Öffentlicher Bewertungsbericht Wissenschaftliche Diskussion
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Öffentlicher Bewertungsbericht Wissenschaftliche Diskussion Korodin Herz-Kreislauf-Tropfen D-Campher, Weißdornfrüchteextrakt AT/H/0391/001/MR Datum: 24.01.2011 Dieses Modul gibt die wissenschaftliche Diskussion zur Genehmigung der Zulassung von Korodin Herz-Kreislauf-Tropfen wieder. Das Verfahren endete am 01. Dezember 2010. Für Informationen bezüglich Änderungen nach diesem Datum siehe Abschnitt ‘Update’. B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 1/7 I. EINLEITUNG Das gegenständliche Verfahren ist ein gegenseitiges Anerkennungsverfahren (AT/H/0391/001/MR) mit Österreich als Referenzland (RMS) und Deutschland als einzigem betroffenem Land (CMS). Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen sind eine Lösung aus einer Kombination von D-Campher und einem Flüssigextrakt aus frischen Weißdornfrüchten (Crataegus) zur oralen Anwendung. Das beanspruchte Anwendungsgebiet lautet: „Hypotone und orthostatische Kreislaufregulationsstörungen“ Die wirksamen Bestandteile der ggst. Kombination Crataegi Fruct. und D-Campher sind seit 1962 in der vorliegenden Kombinations-Rezeptur in Österreich enthalten. KORODIN® Herz-Kreislauf – Tropfen wurden erstmals im Jahre 1927 auf dem deutschen Markt eingeführt und waren in Deutschland für nachfolgende Indikationen fiktiv zugelassen: Hypotone und orthostatische Kreislaufregulationsstörungen. Vegetativ-funktionelle Herz- u. Kreislaufstörungen Zur unterstützenden Behandlung bei nachlassender Leistungsfähigkeit des Herzens entsprechend Stadium II nach NYHA. Für die arzneilich wirksamen Bestandteile der ggst. Kombination liegen Texte der deutschen Kommission E vor: Monographie Crataegi fructus (1994), Monographie Crataegi folium cum flore (1994), Monographie Campher (neueste Fassung 1990) und Monographie “Campher-Bäder” (1990). Vorgelegt wurden publizierte Daten. II. QUALITÄTS-ASPEKTE II.1 Einleitung Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen sind Tropfen zum Einnehmen in einem Braunglasfläschchen mit Tropfeinsatz aus Polyethylen und einer Schraubkappe aus Polypropylen. II.2 Wirkstoffe Die Wirkstoffe von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen sind D-Campher und flüssiger Extrakt aus frischen Weißdornfrüchten (Crataegi fructus recens). Die Spezifikationen der Wirkstoffe entsprechen den aktuellen wissenschaftlichen Anforderungen. Die hinreichende Qualität der Wirkstoffe wurde durch Bereitstellung der entsprechenden Kontrolldaten bewiesen. Die Stabilität der Wirkstoffe wurde unter ICH-Bedingungen getestet; die Ergebnisse der Stabilitäts-Studien stützen die festgelegte Wiederholungsprüfungs-Periode (retest-period). II.3 Arzneimittel Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen enthalten folgende Hilfsstoffe: Levomenthol (Aromastoff) B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 2/7 Ethanol 60 Vol.-% Der für die Chargenfreigabe verantwortliche Hersteller ist Robugen GmbH, Pharmazeutische Fabrik, Alleenstraße 22-26, 73730 Esslingen, Deutschland. Die Entwicklung des Produktes wurde ausreichend durchgeführt und wird als angemessen erachtet. Der Verwendungszweck aller Hilfsstoffe wurde erläutert. Die Abgabespezifikationen beinhalten die Überprüfung aller der für diese Darreichungsform relevanten Parameter. Entsprechende Daten zur Kontrolle des Endproduktes belegen die Übereinstimmung mit den Abgabespezifikationen. Die Verpackung des Arzneimittels entspricht den aktuellen gesetzlichen Bestimmungen. ICH-Stabilitätsstudien wurden durchgeführt und die vorgelegten Daten stützen die angegebene Dauer der Haltbarkeit in der Fachinformation von 36 Monaten bei Lagerung in ungeöffneter Originalverpackung. Die pharmazeutische Qualität von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen wurde hinlänglich bewiesen. II.4 Diskussion der chemischen, pharmazeutische n und biologischen Aspekte Informationen zu Entwicklung, Herstellung und Kontrolle der Wirkstoffe und des Arzneimittels wurden zufriedenstellend bereitgestellt. Die Ergebnisse der durchgeführten Tests weisen eine ausreichende Kontinuität und Einheitlichkeit der maßgeblichen Produktqualitäts-Charakteristika auf. III. NICHTKLINISCHE ASPEKTE III.1 Einleitung Die vorgelegte nichtklinische Dokumentation basiert auf publizierten Daten zu den Einzelbestandteilen der ggst. Kombination. Eigene Untersuchungen des pharmazeutischen Unternehmers wurden ebenfalls berücksichtigt; insbesondere Untersuchungen zur Kanzerogenität. Daten über nichtklinische Untersuchungen mit der Kombination liegen nicht vor. III.2 Pharmakologie Die Effekte von Crataegus mit Campher in Kombination lassen sich aus Untersuchungen zu den Einzelsubstanzen folgendermaßen zusammenfassen: Crataegus bewirkt eine Steigerung des koronaren Durchflusses eine Zunahme der Kontraktionskraft des Herzmuskels (positive Inotropie) eine Steigerung der Herzfrequenz in vitro und eine Senkung der Herzfrequenz in vivo eine Blutdrucksenkung an normotensiven Tieren eine Verbesserung der Blutversorgung einzelner Organe antiarrhythmische Effekte Campher bewirkt eine leichte Zunahme der Kontraktionskraft des Herzens B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 3/7 eine Erhöhung des Blutvolumens im großen Kreislauf durch Tonisierung der Lungengefäße eine Erweiterung der intrakranialen Gefäße eine Verstärkung sympathischer Effekte parasympatholytische Effekte antiarrhythmische Effekte Im Hinblick auf das beanspruchte Anwendungsgebiet (hypotone und orthostatische Kreislaufregulationsstörungen) ergänzen sich die positiv inotropen sowie die antiarrhythmischen Effekte der beiden Substanzen sowie ihre Eigenschaft, die Durchblutung verschiedener Organe zu verbessern. Die gefäßtonisierenden sowie die sympathomimetischen Wirkungen von Campher antagonisieren die blutdrucksenkenden Wirkungen von Crataegus. Die Zweckmäßigkeit der Kombination aus Crataegus und Campher ergibt sich primär aus der klinischen Erfahrung und der jahrzehntelangen gemeinsamen Anwendung. Die pharmakodynamischen Untersuchungen mit den Einzelsubstanzen sind für die Begründung der Zweckmäßigkeit der Kombination nur mit Einschränkungen heranzuziehen, da mit der beantragten Kombination keine pharmakodynamischen Untersuchungen durchgeführt worden sind. Andererseits besteht keine Notwendigkeit zur Nachforderung experimenteller pharmakodynamischer Daten zur Kombination, da aus derartigen Tierversuchen kein nennenswerter Erkenntnisgewinn zur Wirksamkeit und Sicherheit der gegenständlichen Kombination zu erwarten wäre. III.3 Pharmakokinetik Crataegus: Ein erheblicher Teil der Procyanidine (über 50 %) wird resorbiert, eine Verteilung liegt zugunsten des Gewebes vor, die Haftung am Gewebe ist von verhältnismäßig langer Dauer. Campher: Campher wird schnell zu Campherol oxidiert (2-HydroxyCampher und 3-HydroxyCampher) und mit Glucuronsäure konjugiert. Campher und seine Glucuronsäure- Metaboliten werden als inaktive Verbindungen hauptsächlich über die Niere im Harn ausgeschieden. Spuren werden über die Lunge eliminiert. Arzneimittelwechselwirkungen sind weder für Crataegus noch für Campher bekannt. Pharmakokinetische Untersuchungen zur Kombination sind nicht durchgeführt worden. III.4 Toxikologie Toxizität nach Einmalgabe Die LD50 von Crataegusextrakten liegt 500 - 1000mal höher als die beim Menschen angewandte therapeutische Dosis. Die beobachtete geringste LD 50 von Campher betrug 300 mg/kg KG an der Maus nach intraperitonealer Verabreichung. Daten zum „No effect – Level“ liegen nicht vor. Untersuchungen mit der Kombination liegen nicht vor. Toxizität bei wiederholter Verabreichung Die toxikologischen Daten zu Crataegus sind in Monographien dargestellt (Kommission E, Kooperation Phytopharmaka). Für Campher liegen keine Untersuchungen nach wiederholter oraler Verabreichung vor. B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 4/7 Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung mit der Kombination liegen nicht vor. Genotoxizität Ethanol-wässrige Crataegusextrakte aus Blättern und Blüten sowie aus Früchten wurden in jeweils 3 Mutagenitätstests (Ames Test, Mikronukleustest und Chromosomenaberrationstest) untersucht. Es wurden keine Hinweise auf ein mutagenes Potential gefunden. Mit Campher wurden zwei in vitro Tests auf Genmutation in Bakterien (Ames – Tests) und ein in vitro Test auf Chromosomenschäden (Zelltransformationstest an humanen Lungenfibroblasten) durchgeführt. Sie zeigten keine mutagenen Eigenschaften. Es wurde kein in vivo – Test zur Genotoxizität von Campher durchgeführt. Untersuchungen zur Genotoxizität mit der Kombination liegen nicht vor. Kanzerogenität Studien zur Kanzerogenität von Crataegusextrakten und Wirkstoffen liegen nicht vor. Zur Kanzerogenität von Campher liegt eine den gegenwärtigen Anforderungen nicht mehr entsprechende Studie an 30 Ratten (15 Tiere/Geschlecht) vor; in dieser Studie wurde keine kanzerogene Wirkung festgestellt. Untersuchungen zur Kanzerogenität mit der Kombination liegen nicht vor. Reproduktive und embryonale Entwicklungstoxizität Orale Dosen eines hydroethanolischen Extraktes aus Crataegus Blättern mit Blüten, standardisiert auf 18,75 % oligomere Procyanidine, von bis zu 1,6 g/kg zeigten bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Effekte. Bei Ratten ergab die Gabe des Extraktes keine peri- oder postnatale Toxizität sowie keine Effekte auf die F1-Generation und deren Fertilität. Campher ist plazentaschrankengängig. Es liegen je 2 Studien zur Embryotoxizität von D-Campher an Ratten und Kaninchen gemäß den gegenwärtigen Anforderungen vor. Ein substanzbedingter Einfluss auf die fötale Entwicklung bzw. auf Missbildungen, Variationen oder Retardierungen wurde in keiner der Studien und bei keiner der geprüften Dosierungen im Vergleich zur Kontrolle beobachtet. Studien zur Reproduktionstoxikologie mit der Kombination liegen nicht vor. Zur Antigenität, Immuntoxizität, Abhängigkeit sowie zu Metaboliten oder Verunreinigungen liegen keine Daten vor. III.5 Ökotoxizität / Bewertung des Umweltrisikos Zur Ökotoxizität wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Da die Arzneispezialität ausschließlich pflanzliche Wirkstoffe enthält, die seit vielen Jahrzehnten therapeutisch verwendet werden, kann das Umweltrisiko von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen als vernachlässigbar gering eingeschätzt werden. III.6 Diskussion der nicht-klinischen Aspekte Die Tatsache, dass sich in einer fixen Kombination bestimmte Wirkungen der Einzelbestandteile ergänzen (Synergismus), andere Wirkungen aber entgegengesetzt sind (Antagonismus), ist a priori nicht negativ zu sehen; im Gegenteil, aus dem gleichzeitigen Auftreten synergistischer und antagonistischer Effekte in einer Kombination kann eine günstige und erwünschte klinische Gesamtwirksamkeit resultieren, wofür es im Fall von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen bestimmte Anzeichen gibt. Obwohl die vorliegenden nicht-klinischen Daten zu den Einzelwirkstoffen zumeist aus älteren Publikationen stammen, ergibt sich doch das Bild einer toxikologisch unbedenklichen Zubereitung. B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 5/7 Ein Faktor von ca. 700 zwischen den therapeutischen und den toxischen Dosen lässt bei sachgemäßer Anwendung keine besonderen Risiken für den Patienten erwarten. IV. KLINISCHE ASPEKTE IV.1 Einleitung Das klinische Dossiser zu Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen beruht ausschließlich auf publizierten Daten. IV.2 Pharmakokinetik Zur Pharmakokinetik von Crataegus und Campher (allein und in Kombination) liegen nur sehr wenige bzw. keine Untersuchungen am Menschen vor; ausführliche pharmakokinetische Untersuchungen sind insbesondere bei bekannten pflanzlichen Arzneimitteln aber auch nicht zu erwarten. IV.3 Pharmakodynamik In den vorgelegten pharmakodynamischen Untersuchungen am Menschen konnte ein kurz dauernder Blutdruckanstieg durch Campher (Dosierungen im maximalen Bereich von Korodin sowie darüber) gezeigt werden. Der Blutdruckanstieg und die sonstigen Herzwirkungen einer gegenüber Korodin 20fach angereicherten Zubereitung aus Crataegus können nur bedingt auf die in Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen enthaltenen Crataegus-Dosen übertragen werden. IV.4 Klinische Wirksamkeit Im beantragten Anwendungsgebiet liegen für Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen Daten aus mehreren klinischen Studien vor. In der Studie Herrman et al., 1996 (GCP konform) über 4 Stunden in kumulativer Dosierung wurden 10 gesunde Probanden untersucht; das Dosierungsschema und die verabreichte Tropfenmenge weichen wesentlich von der für Korodin empfohlenen Dosierung ab. In der gleichen Versuchsanordnung gewonnene Ergebnisse mit D-Campher alleine (Belz et al., 2000) sind im Wesentlichen deckungsgleich. Die akuten kreislauftonisierenden Effekte von KORODIN ® Herz-Kreislauf – Tropfen scheinen also primär durch D-Campher bedingt: Die Effekte treten rasch ein und sind von kurzer Dauer. Für Weißdorn beschreibt Mang et al., 1997 einen länger anhaltenden leicht blutdrucksteigernden Effekt; allerdings wurde Weißdorn in dieser Studie wesentlich höher dosiert als in Korodin Herz- Kreislauf- Tropfen. In der Studie Harder et al, 1990 zu dem Thema “Möglicher Weg zur Einschränkung von Benzodiazepin-Verordnungen” an ambulanten Patienten mit kardiovaskulären Beschwerden sank bei den 69 ausgewerteten Patienten mit orthostatischen Beschwerden der Orthostase-Index um 15 %. Die RR Werte stiegen nach 4 Wochen im Stehen um ca. 8 mm Hg an (p < 0,001). Die vorliegenden klinisch-pharmakologischen und klinischen Studien sind insgesamt nicht sehr umfangreich. Sie zeigen aber in ihrer Gesamtheit eine geringfügige den Kreislauf tonisierende B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 6/7 Wirkung von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen, wobei der rasch einsetzende und kurz dauernde Effekt dem Campher und die Langzeiteffekte eher dem Weißdorn zuzuordnen sind. IV.5 Klinische Sicherheit Die umfangreichen Erfahrungen nach langjähriger Anwendung und klinische Studien zeigen übereinstimmend eine gute Verträglichkeit. IV.6 Diskussion der klinischen Aspekte Die vorliegenden klinisch-pharmakologischen und klinischen Studien zeigen in ihrer Gesamtheit eine geringfügige den Kreislauf tonisierende Wirkung von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen, wobei der rasch einsetzende und kurz dauernde Effekt dem Campher und die Langzeiteffekte eher dem Weißdorn zuzuordnen sind. Ein Blutdruckanstieg um bis zu 8 mm Hg kann sehr wohl klinisch relevant sein. Ein Arzneimittel zur Behandlung hypotoner und orthostatischer Kreislaufstörungen muss nicht unbedingt den Blutdruck um viele mm Hg steigern; es soll vielmehr das Absacken des Blutes in die unteren Körperregionen beim Aufstehen verringern und damit die subjektiven Beschwerden des Patienten lindern oder beseitigen. V. NUTZEN / RISIKO - BEWERTUNG Die vorliegenden nichtklinischen und klinischen Studien zeigen eine leichte den Kreislauf tonisierende Wirkung von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen. Die umfangreichen Erfahrungen nach langjähriger Anwendung und klinische Studien zeigen übereinstimmend eine gute Verträglichkeit. Bei dokumentierter Wirksamkeit, guter Verträglichkeit und großer Erfahrung über Jahrzehnte kann das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen als positiv angesehen werden. VI. GENERELLE SCHLUSSFOLGERUNGEN UND EMPFEHLUNGEN Korodin Herz/Kreislauf – Tropfen sind seit Jahrzehnten in Deutschland und in Österreich in medizinischer Verwendung. Die pharmazeutische Qualität von Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen wurde adäquat nachgewiesen. Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen zeichnen sich durch klinische Wirksamkeit und sehr gute Verträglichkeit aus. Die Zulassung war daher für Korodin Herz-Kreislauf – Tropfen zu erteilen. Lesbarkeitstest Ein Lesbarkeitstest in deutscher Sprache wurde an 20 Probanden durchgeführt. Nachdem die richtigen Antworten in 99,3 Prozent der Fälle gefunden wurden und die Information in 100 % der Fälle verstanden wurde, kann akzeptiert werden, dass nur eine Testrunde durchgeführt worden ist. Die Ergebnisse des Lesbarkeitstests zeigen, dass die Gebrauchsinformation die in der entsprechenden Leitlinie festgelegten Kriterien für Lesbarkeitstests erfüllt. B undesamt f ür Sicherheit im G esundheitswesen Schnirchgasse 9 l A-1030 Wien l www.basg.at l www.ages.at DVR: 2112611 l Konto Nr.: 50670 871 619 l BLZ: 12000 l IBAN: AT97 1200 0506 7087 1619 l BIC/SWIFT: BKAUATWW 7/7
