Ocriplasmin (Jetrea®)

Pharmazeutische Chemie - Ocriplasmin
Ocriplasmin (Jetrea
)
Mit dem Fertigarzneimittel Jetrea steht nun erstmals eine medikamentöse Option
zur Therapie der sogenannten vitreomakulären Traktion (VMT) zur Verfügung und
wird wahrscheinlich in vielen Fällen die bislang einzige Therapiemöglichkeit, die
chirurgische Vitrektomie, ersetzen.
Die VMT ist eine Erkrankung, die im Alter auftritt. Der Glaskörper des Auges
schrumpft natürlicherweise mit zunehmendem Alter, er löst sich dabei von der Retina
ab. Die VMT entsteht, wenn sich der Glaskörper nicht vollständig löst, sondern durch
Proteinstränge mit der Retina verbunden bleibt. Hauptsächlich betroffen von dieser
Adhäsion des Glaskörpers ist die Makula, was durch Zugkräfte der Proteinstränge zu
einem verzerrten Sehen führen kann. Die Kräfte können mitunter so stark sein, dass
es zu einer Lochbildung innerhalb der Makula verbunden mit der Einbüßung an
Sehschärfe bis hin zur Erblindung kommen kann.
Bei der VMT kann es durchaus zu einer Spontanheilung kommen (ca. 10 %), nämlich
in dem Fall, dass sich der Glaskörper doch noch vollständig vom Augenhintergrund
abhebt. Demzufolge stehen Patienten mit VMT anfangs unter „aktiver Beobachtung“,
erst in späteren Stadien wird die bislang einzige Therapieoption des invasiven,
chirurgischen Eingriffs (s.o.) in Erwägung gezogen.
Jetrea als intravitreale Inkektion enthält den rekombinant hergestellten Arzneistoff
Ocriplasmin und ist zugelassen zur Therapie der VMT bis hin zu einem Makulaloch
von bis zu 400 µm. Die Therapie besteht nur aus einer einmaligen Injektion, danach
ist Schluss (Fachinformation Jetrea 2013).
Der Glaskörper (Corpus vitreum) des Auges liegt zwischen Linse und Retina. Er
besteht zu 99 % aus Wasser und bildet ein Hydrogel, die Proteinkonzentration liegt
bei 40 mg/dl, was weniger als ein Prozent ausmacht. An strukturbildenen, festen
Proteinen finden sich insbesondere Kollagenfasern, die ein dichtes Netzwerk
ausbilden und über Glykosaminoglykane - vorzugsweise Hyaluronsäure und zu
einem geringeren Anteil Chondroitinsulfat - miteinander verbunden sind. Zur Retina
hin verdichten sich die Fasern und bilden so eine Grenzmembran. Die Retina und
der Glaskörper sind über Haftproteine der extrazellulären Matrix miteinander
verbunden (vitreoretinale Adhärenz), wobei sich gerade im Bereich der Makula
stärkere Proteinverknüpfungen finden (Ulrich 2004, Schneider und Johnson 2011).
Die Entwicklung eines vitreolytisch wirkenden Arzneistoffs wird ausgehend von
verschiedenen Wirkmechanismen verfolgt. Einerseits kann die Wirkung eines
Vitreolytikums dadurch zustande kommen, dass es eine vitreale Verflüssigung, d.h.
eine Verflüssigung der Hydrogel-Struktur des Glaskörpers, induziert, man spricht in
diesem Fall von einem „Liquefactant“, andererseits kann es eine Schwächung bzw.
im Idealfall eine komplette Aufhebung der Adhäsion des Glaskörpers an der Retina
hervorrufen. Ein solches Vitreolytikum wird als „Interfactant“ bezeichnet. Bei den in
der klinischen Erprobung befindlichen Substanzen wie auch beim Ocriplasmin liegt
oftmals eine Kombination aus „Liquefactant“ und „Interfactant“ vor (Sebag 1998,
Sebag 2009).
Diese molekularen Veränderungen des Glaskörpers bzw. der vitreoretinalen
Grenzschicht können entweder nichtenzymatisch oder – was wesentlich häufiger ist
– enzymatisch erfolgen.
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Ein typisches Enzym, das als vitreolytisch wirkendes Agens getestet wird, ist
beispielsweise die Hyaluronidase. Aufgrund des erhöhten Vorkommens und
insbesondere aufgrund der großen Bedeutung von Hyaluronsäure für die
Aufrechterhaltung der Gelstruktur im Glaskörper, scheint Hyaluronidase Potential als
„Liquefactant“ zu besitzen (Schneider und Johnson 2011). Ein anderes
„Liquefactant“, die bakterielle Kollagenase aus Clostridium histolyticum, ist eines der
wenigen Enzyme, welches in der Lage ist, das spezielle Kollagennetzwerk und die
–fibrillen im Glaskörper zu spalten. Die resultierenden Fragmente sind löslich und
können durch nichtspezifische Proteasen weiter abgebaut werden (O’Neill und Shea
1973, Bishop 2009). Weitere vitreolytisch wirksame Verbindungen – vorwiegend
Enzyme – sind getestet worden oder befinden sich noch in der Testung (Schneider
und Johnson 2011).
Die Protease Plasmin, die Fibrin zu Fibrinspaltprodukten umwandelt, ist
wahrscheinlich das am intensivsten studierte Vitreolytikum. Allerdings ist Plasmin
sehr instabil (Inaktivierung entweder durch Autolyse oder durch Bindung an α2Antiplasmin), weshalb klinische Testapplikationen in der Regel vom Proenzym
Plasminogen ausgehen, welches dann unmittelbar vor Gebrauch durch
Plasminogenaktivatoren in das aktive Plasmin umgewandelt wird (Schneider und
Johnson 2011). Wegen der Instabilität des Plasmins und der Schwierigkeiten,
rekombinantes Plasminogen zu produzieren (Whitefleet-Smith et al. 1989), haben
sich die Forschungen auf kürzerkettige Plasmin-Derivate konzentriert, die nach wie
vor fibrinolytische Aktivität besitzen aber wesentlich stabiler sind.
Ocriplasmin – auch bekannt unter dem Namen Microplasmin – ist ein solches
wesentlich stabileres, verkürztes Plasmin-Derivat (Ocriplasmin ~22 kDa vs. Plasmin
~88 kDa (Schneider und Johnson 2011). Es wird mittels rekombinanter Techniken
hergestellt in einem Pichia pastoris-Expressionssystem (Nagai et al. 2003).
Ursprünglich wurde die Bildung von Ocriplasmin aus Plasmin durch autolytischen
Abbau bei sehr hohen pH-Werten beobachtet (Wu et al. 1987). Ocriplasmin besteht
aus insgesamt 249 Aminosäuren aufgeteilt auf zwei Polypeptid-Ketten mit 19 und
230 Aminosäuren. Die beiden Ketten sind durch zwei Dislufidbrücken zwischen Cys6
und Cys124 sowie Cys16 und Cys24 miteinander verbunden, das 230-Aminosäuren
umfassende Polypeptid wird weiterhin durch vier intramolekulare Disulfibrücken
stabilisiert (Aerts et al. 2012).
Humanes Plasmin besteht aus zwei Polypetidketten, wobei die A-Kette fünf
sogenannte Kringel-Domänen (homologe Dreifachschleifen) und die B-Kette das
aktive Zentrum mit der katalytischen Triade enthält. Ocriplasmin hat die A-Kette
deutlich verkürzt (nur 19 Aminosäuren), die Kringel-Domänen des humanen
Plasmins fehlen (Ocriplasmin: „des-Kringel 1-5 Plasmin“), das aktive Zentrum der
Serin-Protease Plasmin ist aber vorhanden. Microplasmin ist in der Lage, eine Reihe
von Proteinen zu spalten, z.B. Fibrinaggregate, Laminin und Fibronectin, wobei
insbesondere Laminin und Fibronectin an der vitreoretinalen Grenzschicht lokalisiert
sind, wo sie eine wichtige Rolle innerhalb der Pathogenese der VMT einnehmen
(Chen et al. 2009, Hermel et al. 2010). Dementsprechend kann Ocriplasmin auch
eher als „Interfactant“ bezeichnet werden, auch wenn es durch Fibrinspaltungen zu
einer Verflüssigung der vitrealen Gel-Struktur führt (Wirkung als “Liquefactant“).
Literatur:
Aerts, F. et al. Biophys Chem 2012, 165-166, 30
Bishop, P.N. Dev Ophthalmol 2009, 44, 7
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Chen, W. et al. Curr Eye Res 2009, 34, 1057
Fachinformation Jetrea 2013 ThromboGenicsNV
Hermel, M. et al. Curr Eye Res 2010, 35, 419
Nagai, N. et al. J Thromb Haemost 2003, 1, 307
O’Neill, R. und Shea, M. Can J Ophthalmol 1973, 8, 366
Ulrich, J.N. Dissertation 2004 „Veränderungen der Komponenten des fibrinolytischen
Systems im Glaskörper bei vitreoretinalen Erkrankungen“ LMU München
Schneider, E.W. und Johnson, M.W. Clin Ophthalmol 2011, 5, 1151
Sebag, J. Retina 1998, 18, 1
Sebag, J. Retina 2009, 29, 871
Whitefleet-Smith, J. et al. Arch Biochem Biophys 1989, 271, 390
Wu, H.L. et al. Proc Natl Acad Sci USA 198784, 8292
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