Syphilis

Medizin | Syphilis | Diagnostik im Dialog • Ausgabe 44 • 08/2014
Syphilis
gettyimages/Visuals Unlimited, Inc./Science VU
PD Dr. med. Martin Enders, Labor Prof. G. Enders & Kollegen, Stuttgart
Seit 2010 steigt die Zahl der in Deutschland
gemeldeten Fälle der venerischen Syphilis
(Lues) kontinuierlich an. 2012 wurden dem
Robert Koch-Institut 4410 Fälle gemeldet,
das waren 19 % mehr als im Jahr davor. Im
Jahr 2013 lag die Zahl wiederum höher – bei
5018. Die zyklisch verlaufende, nahezu ausschließlich sexuell übertragene bakterielle
Infektionskrankheit ist weltweit verbreitet.
Sie kann unbehandelt zu schwerwiegenden
gesundheitlichen Schäden führen – bis hin
zur so genannten Neurosyphilis, die mit der
Zerstörung des zentralen Nervensystems
einhergeht. Syphilis lässt sich durch eine
adäquate Antibiotikatherapie gut behandeln
und ausheilen. Voraussetzung dafür ist eine
umfassende Stufendiagnostik mit dem Antikörpernachweis als Basis.
Erreger der Syphilis ist Treponema pallidum ssp. pallidum (T. pallidum), ein spiralig gewundenes, 6–15 μm langes Bakterium aus der Familie der Spirochaetaceae,
Gattung Treponema. Das einzige Reservoir
von T. pallidum ist der Mensch. Die Überlebenszeit der Bakterien außerhalb des
menschlichen Körpers ist kurz. Eine schnelle
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Inaktivierung erfolgt durch Austrocknung,
Detergenzien und Hitzeeinwirkung.
Epidemiologie
In Deutschland lag die Anzahl der gemeldeten Syphilis-Fälle von 2004 bis 2008 relativ
konstant bei 3000 bis 3300 Fällen pro Jahr.
Sie sank 2009 auf 2744 Fälle, steigt aber seitdem kontinuierlich an – im Jahr 2012 um
19 % gegenüber dem Vorjahr und im Jahr
2013 um weitere 14 %. 2012 betrug die Inzidenz 5,4 Fälle pro 100 000 Einwohner, bei
großen Unterschieden sowohl zwischen den
einzelnen Bundesländern als auch zwischen
den Geschlechtern. Bei Männern traten 10,2
Fälle pro 100 000 Einwohner auf, bei Frauen
waren es lediglich 0,7 Fälle. Für etwa drei
Viertel der Meldungen aus dem Jahr 2012
liegen Angaben zum Infektionsweg vor.
Danach sind zu 82 % sexuelle Kontakte zwischen Männern die Infektionsursache.
Die konnatale (angeborene) Syphilis kommt
in Deutschland mit ein bis fünf Fällen pro
Jahr nur selten vor. Dies ist unter anderem
auf ein effektives Screening im Rahmen
der Mutterschaftsvorsorge zurückzuführen.
Das Bakterium
Treponema pallidum
dringt über Mikroläsionen der Haut bzw.
Schleimhaut in den
menschlichen Organismus ein
Weltweit jedoch treten nach Schätzungen
der WHO jährlich circa 200 000 Fälle von
intrauterinem Fruchttod bzw. Totgeburt,
65 000 Frühgeburten, 90 000 Todesfälle in
der Neonatalperiode und 150 000 konnatal
infizierte Lebendgeborene als Folge einer
Syphilis bei Schwangeren auf.
Nach §7 Absatz 3 des Infektionsschutzgesetzes ist der direkte oder indirekte Nachweis von T. pallidum nicht-namentlich dem
Robert Koch-Institut zu melden.
Übertragung
T. pallidum wird nahezu ausschließlich
durch sexuelle Kontakte übertragen. Das
Bakterium dringt über Mikroläsionen der
Schleimhaut bzw. Haut in den menschlichen Organismus ein und erreicht innerhalb
weniger Stunden Lymphgefäße und Blut.
Die Inkubationszeit beträgt durchschnittlich 14 bis 21 Tage, kann jedoch zwischen
drei und 90 Tagen variieren.
T. pallidum kann diaplazentar zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft – gehäuft jedoch
nach der 16. bis 18. Schwangerschaftswoche
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Die Syphilis-Zahlen in
Deutschland steigen –
Information und Aufklärung sind wichtig, um
ein Problembewusstsein
zu schaffen
– und in jedem Stadium der unbehandelten
Syphilis auf den Fetus übertragen werden.
Auch bei der Passage der Geburtswege ist eine
Infektion des Kindes möglich. Eine Ansteckung durch Stillen ist dagegen nur bei syphilitischen Läsionen im Brustbereich denkbar.
Symptomatik
Die postnatale Infektion wird in eine „Frühsyphilis“ (Erkrankungsdauer < 1 Jahr) und
eine darauf folgende „Spätsyphilis“ unterteilt. Tab. 1 beschreibt die klinischen Manifestationen und Inkubationszeiten der ver-
schiedenen Stadien. Eine „Spontanheilung“
wurde bei 30 % der Patienten beobachtet.
Bei ausbleibender oder unzureichender
Therapie birgt eine Syphilis-Infektion in
der Schwangerschaft die Gefahr für intra-
Krankheitsbild der Syphilis
Krankheitsstadium
Klinische Manifestationen
Inkubationszeit
Primärstadium
Harter Schanker, regionale Lymphadenopathie
3 Wochen (3–90 Tage)
Sekundärstadium
Exanthem, Fieber, Pharyngitis, Abgeschlagenheit, generalisierte Lymphadenopathie, Schleimhautläsionen, Haarausfall, Meningitis
2–12 Wochen
(2 Wochen–6 Monate)
Latenzstadium:
- Frühe Latenz
- Späte Latenz
Keine Symptome
im Stadium der frühen Latenz kann es aber zu einer Rekurrenz der Symptome der sekundären
Syphilis und vor allem auch zu einer Übertragung der Infektion auf den Fetus kommen.
Frühe Latenz: < 1 Jahr
Späte Latenz: > 1 Jahr
Tertiärstadium
Gummata (monozytäre Infiltrate mit Gewebsdestruktion in allen Organen möglich, am häufigsten aber in Leber, Haut und Knochen)
1–46 Jahre
(im Mittel nach 15 Jahren)
Kardiovaskulär: Aortenaneurysma, Aorteninsuffizienz, Stenose der Koronarostien
10–30 Jahre
Asymptomatisch / akute syphilitische Meningitis
< 2 Jahre
Meningovaskuläre Meningitis
5–7 Jahre
Progressive Paralyse
10–20 Jahre
Tabes dorsalis
15–20 Jahre
Frühe konnatale Syphilis:
Koryza syphilitica, Pseudoparalyse, Pemphigus syphiliticus
Auftreten der Symptome vor Beendigung des 2. Lebensjahres
Späte konnatale Syphilis:
Sattelnase, Hutchinsonzähne, Säbelscheidentibia, mentale Retardierung
Auftreten der Symptome nach
Beendigung des 2. Lebensjahres
Neurosyphilis
Konnatale Syphilis
Tab. 1: Klinische Manifestationen der Syphilis (mod. nach
2,7
)
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uterinen Fruchttod, Totgeburt, Frühgeburt, neonatale Mortalität oder Infektion des Kindes. Zu den Symptomen post
natum gehören unter anderem Hydrops
(Wassereinlagerungen), Hepatosplenomegalie (Leber- und Milzvergrößerung) und
Hauteffloreszenzen. Die meisten Kinder,
die bei Geburt noch klinisch unauffällig
sind, entwickeln in den ersten zwei Lebens-
jahren typische Symptome des Frühstadiums (Lues connata praecox), wie Koryza
syphilitica (blutig-eitriger Schnupfen),
Pseudoparalyse und Pemphigus syphiliticus (erregerhaltige Hautveränderungen).
Zu den Leitsymptomen des Spätstadiums
(Lues connata tarda) gehören Sattelnase,
Hutchinson-Zähne, Säbelscheidentibia
sowie mentale Retardierung.
Diagnostik
Neben T. pallidum existieren weitere, nicht
sexuell übertragbare humanpathogene Treponemen. Sie alle sind morphologisch und serologisch nicht voneinander zu unterscheiden.
Der direkte Nachweis von T. pallidum gelingt
über Dunkelfeldmikroskopie (DFM) aus
dem Reizsekret des Primäraffektes oder aus
Syphilis-Diagnostik
Syphilis-Screeningtest (erfasst treponemenspezifische IgG- und IgM-Antikörper)
Nachweis einer erregerspezifischen Seroreaktion, z. B. mittels Treponema pallidum-Hämagglutinationstest [TPHA], Treponema pallidum-PartikelagglutinatiO
onstest [TPPA], polyvalente Immunoassays oder
Schnellteste, falls vergleichbare Sensitivität/Spezifität zu herkömmlichen Suchtests gegeben ist.
O
reaktiv
nicht
reaktiv
Bestätigung mit einem zweiten, für Treponema-spezifischen Test z.B.
Fluoreszenz-Treponema pallidum-Antikörper-Absorptions-Test [FTA-ABSTest], T. pallidum-Immunoblot (TP-IB).
Beurteilung: Kein Hinweis auf Syphilis (bei V.a. Primäraffekt IgM-Test)
Kontrolle nach 2–3 Wochen empfohlen. Bei Kontakt abschließende Kontrolle nach 3 Monaten.
reaktiv
nicht
reaktiv
Beurteilung: Frühere Infektion mit T. pallidum. Sofern kein Hinweis auf
endemische Treponematose besteht, spricht der Befund für das Vorliegen einer eventuell behandlungsbedürftigen Syphilis.
Beurteilung: Falsch positiver Screening-Test, ggf. zweiter Bestätigungstest zur Absicherung des Befundes, ggf. Kontrolle nach 2–3 Wochen.
Quantitativer Nachweis von:
Lipoidantikörpern (z. B. Venereal Disease Research Laboratory
O
[VDRL] Test; Rapid Plasma Reagin [RPR] Test)
T. pallidum-spezifischen IgM-Antikörpern (z. B. FTA-ABS-19S-IgMO
Test oder TP-IgM-IB).
nicht
reaktiv
reaktiv
Beurteilung: Bei unbehandelten Patienten sprechen ein positiver IgMBefund oder ein reaktiver VDRL-Test für eine behandlungsbedürftige
Syphilis. Niedrige VDRL-Titer finden sich auch als Restbefund nach
ausreichend behandelter Syphilis. Im Primärstadium ist der VDRL-Test
häufig noch negativ.
Beurteilung: Wahrscheinlich frühere, nicht behandlungsbedürftige Infektion. ABER: Trotz fehlender Cardiolipin- bzw. IgM-Antikörper kann unter
besonderen Umständen eine Indikation zur Therapie vorliegen (Klinik?,
Anamnese?, TPPA / TPHA Antikörpertiter?).
Abb. 1: Algorithmus für die serologische Stufendiagnostik bei Syphilis (mod. nach2)
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Der Therapie muss
eine umfassende
Stufendiagnostik
vorausgehen
nässenden Effloreszenzen des Sekundärstadiums. Zu beachten ist, dass die Analyse
unmittelbar nach der Entnahme erfolgt und
eine große Erfahrung des Untersuchers voraussetzt. Heute sind für den Erregernachweis
auch Nukleinsäure-Amplifikationstechniken
(NAT) kommerziell erhältlich. Deren Sensitivität für T. pallidum-DNA in Primärläsionen beträgt 78–95 %. Prinzipiell eignen sich
auch andere Probenmaterialien wie Liquor,
Fruchtwasser, EDTA-Blut oder Augenkammerwasser. Der diagnostische Stellenwert der
NAT – zusätzlich zur Serologie – ist allerdings
noch nicht abschließend bewertbar.
Die Methode der Wahl zur Diagnose der Syphilis ist der Antikörpernachweis, der im Rahmen
einer Stufendiagnostik erfolgt (Abb. 1). Sowohl
bei klinischem Verdacht als auch zum Screening wird zunächst ein erregerspezifischer
Suchtest durchgeführt, für den sich verschiedene Verfahren eignen (Abb. 1). Vorteil der
verfügbaren Immunoassays (Enzym- [EIA-],
Chemilumineszenz- [CLIA-], Elektrochemilumineszenz-[ECLIA-] und ChemilumineszenzMikropartikel-[CMIA-] Immunoassays) ist
ihre automatisierte Durchführung unter standardisierten Bedingungen. Syphilisschnellteste
(Point-of-care-Tests) mit einer den herkömmlichen Suchtesten vergleichbaren Sensitivität
und Spezifität sind ebenfalls geeignet.
Zur Abklärung eines reaktiven Suchtests
dient ein treponemenspezifischer Bestätigungstest (Abb. 1). Dabei sollte ein zum
Suchtest alternatives Antigenkonzept zur
Anwendung kommen. Ist auch der Bestäti-
gungstest positiv, folgt zur Abklärung einer
Behandlungsbedürftigkeit die Bestimmung
der Aktivitätsparameter. Es handelt sich um
den quantitativen Nachweis von nicht-treponemenspezifischen Lipoid- und treponemenspezifischen IgM-Antikörpern (Abb. 1).
Der Nachweis von Lipoidantikörper beweist
nicht die Syphilis – Lipoidantikörperbefunde
kommen auch bei anderen Infektionen,
Autoimmunerkrankungen, Malignomen
und in der Schwangerschaft vor – sondern
liefert Hinweise auf einen gewebedestruierenden Prozess. Maximale Titer treten im
Sekundärstadium auf.
Für die Bestimmung treponemenspezifischer
IgM-Antikörper mittels Immunfluoreszenz
sind die Voradsorption mit T. phagedenis
sowie die chromatografische Trennung der
IgM-Fraktion oder die Vorinkubation der
Probe mit anti-IgG (RF-Absorbens) erforderlich (z. B. FTA-ABS-19S-IgM Test). Auch
Immunoblots (TP-IgM-IB) und klassenspezifische Immunoassays (häufig auf µ-captureBasis) eignen sich für den spezifischen Nachweis – hier allerdings nur qualitativ bzw. als
„Cut-off “-Index.
Bei Verdacht auf primäre Syphilis sollte
zusätzlich zum polyvalenten Suchtest ein
IgM-Test durchgeführt werden. Persistiert
der Verdacht, empfiehlt sich eine serologische Kontrolle nach zwei bis drei Wochen.
Besteht Verdacht auf Neurosyphilis, erfolgt
bei positiver Syphilis-Serologie die Bestim-
mung von Leukozytenzahl, Gesamteiweiß,
Gesamtalbumin, Gesamt-IgG, TPPA-Titer,
VDRL (ggf. FTA-Abs-IgG und Erregernachweis mittels NAT) im Liquor. Ein parallel
entnommenes Serum sollte auf Gesamtalbumin, Gesamt-IgG und TTPA für die
Berechnung des ITpA-Index (Liquor-Serum
Antikörperquotient zum Nachweis intrathekal produzierter Treponema pallidum-Antikörper) getestet werden.
Therapiemonitoring
Bei Syphilispatienten unter Antibiotikatherapie sollten serologische Kontrollen
im ersten Jahr in circa dreimonatigen Intervallen stattfinden. Der quantitative Verlauf
der Aktivitätsparameter liefert Auskunft
zum Therapieansprechen: Rückläufige
Lipoid- bzw. IgM-Antikörpertiter sind Surrogatmarker für einen Behandlungserfolg.
Insbesondere bei Reinfektionen oder bei
Infektionen, die zu Therapiebeginn bereits
lange bestehen, kann der Rückgang der
Aktivitätsparameter allerdings zögerlich
verlaufen.
Syphilisdiagnostik bei Neugeborenen
In der Neugeborenenperiode basiert die
Syphilisdiagnostik auf serologischen Testen. Für eine konnatale Infektion sprechen:
OSpezifische IgM-Antikörper beim Neugeborenen
Oein beim Kind im Vergleich zum mütterlichen Blut vierfach erhöhter VDRL/
RPR-Titer
OAntikörperpersistenz in den ersten 12
Lebensmonaten.
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Standard-Therapie bei Syphilis
ist die stadiengerechte Behandlung
mit i. m. oder i. v. Penicillin
Der positive Erregernachweis aus Sekreten, nässenden Effloreszenzen, EDTA-Blut,
Liquor oder Plazentagewebe spricht ebenfalls für ein konnatale Syphilis, er gelingt
aber nur selten.
Weitere Untersuchungen im Rahmen der
Abklärung bei Verdacht auf konnatale
Syphilis sind:
OUltraschalluntersuchungen des Abdomens zum Nachweis/Ausschluss von
Aszites und Hepatosplenomegalie
ORöntgenuntersuchungen zum Nachweis/
Ausschluss von Knochenveränderungen
Oklinisch-chemische Tests (z. B. CRP, großes Blutbild, Leber- und Nierenwerte)
OLiquoruntersuchung bei Verdacht auf
ZNS-Beteiligung.
Therapie
Die Standardtherapie bei Syphilis ist die
parenterale und stadiengerechte Behandlung mit Penicillin – intramuskulär (i. m.)
oder intravenös (i. v.).
OPatienten mit Frühsyphilis erhalten
einmalig Benzathin-Benzylpenicillin
2,4 Mio IE i. m., alternativ auch Ceftriaxon i. v. (2 g/d über 10 Tage) als Kurzinfusion über 30 min bzw. bei Penicillinallergie Doxycyclin 2 x 100 mg/d oral
über 14 Tage (Kontraindikationen bei
Schwangeren und Kindern beachten).
Insbesondere im erregerreichen Frühstadium ist – verursacht durch freigesetzte
bakterielle Toxine – eine sog. JarischHerxheimer-Reaktion zu beobachten.
Diese äußert sich meist in Form vorübergehender Beschwerden wie Fieber,
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Kopfschmerzen und Myalgien sowie der
Exazerbation von Hautausschlägen. Die
Beschwerden klingen in aller Regel nach
wenigen Stunden bzw. Tagen wieder ab.
OB ei Spätsyphilis oder unbekannter
Erkrankungsdauer erfolgt eine dreimalige i. m. Gabe von Benzathin-Benzylpenicillin 2,4 Mio IE (Tag 1, 8 und 15),
alternativ Ceftriaxon i. v. als Kurzinfusion 2 g/Tag über 14 Tage. Bei Penicillinallergie: Doxycyclin 2 x 100 mg/d über
28 Tage.
ODie Therapieempfehlung bei Neurosyphilis lautet Penicillin G in kristalloider Lösung mit einer Tagesdosis von
24–30 Mio IE/d i. v. verteilt auf mehrere
Gaben für 10–14 Tage.
OIn der Schwangerschaft wird ebenfalls
mit Benzathin-Benzylpenicillin stadiengerecht therapiert. Manche Experten
empfehlen unabhängig vom Erkrankungsstadium die dreimalige Gabe i. m.
von Benzathin-Benzylpenicillin. Bei
Penicillinallergie muss eine PenicillinDesensiblisierung durchgeführt werden.
ONeugeborene mit konnataler Syphilis
werden mit Penicillin i. v. über 14 Tage
behandelt.
tiv entgegen. Grundlage der Diagnostik und
Therapiekontrolle ist der Antikörpernachweis, für den innerhalb einer qualifizierten
Stufendiagnostik verschiedene Testverfahren
zum Einsatz kommen.
Fazit
PD Dr. med. Martin Enders
Arzt für Mikrobiologie, Virologie und Infektionsepidemiologie
Arzt für Innere Medizin, Infektiologie
DTM&H (London)
Die Zahl der Syphilis-Fälle steigt wieder
an. Die meisten gemeldeten Fälle betreffen
Erkrankungen bei Männern. Die konsequente
Therapie mit hochdosierten Antibiotika greift
in der Regel rasch. Frühzeitig begonnen bietet
sie den Betroffenen gute Möglichkeiten zur
kompletten Ausheilung und wirkt der Weiterverbreitung der Geschlechtskrankheit effek-
Literatur zum Thema Syphilis:
1Syphilis. In: DGPI Handbuch. Thieme Verlag (2013);
521–526
2Enders M, Enders G: Treponema pallidum ssp. pallidum.
In: Pränatale Infektionen. Hans Marseille Verlag (2011);
65–75
3Hagedorn HJ et al: MiQ-Syphilis. Urban & Fischer (2012)
4Handrick W et al: Pädiat Prax (2011); 76:445–450
5RKI. Epidem Bull. (2013); 44:449–567
6RKI. Abfrage der Meldedaten nach Infektionsschutzgesetz
(IfSG) über das Web. Verfügbar unter: http://www.rki.de/
DE/Content/Infekt/SurvStat/survstat_node.html. Abgerufen am 14.03.2014.
7Singh AE et al. Syphilis: Review with emphasis on clinical, epidemiological, and some biological features. Clin
Microbiol Rev (1999); 12:187–209
8WHO. Baseline report on global sexually transmitted
infection surveillance 2012. Verfügbar unter: http://r4d.
dfid.gov.uk/pdf/outputs/HumanRepro/sti-surveillancebaselinereport_eng.pdf. Abgerufen am 14.03.2014.
Korrespondenzadresse
Labor Prof. G. Enders & Kollegen, MVZ
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