Management of secondary immunodeficiency (SID) under clinical

Onkologische Tagesklinik
am Diakoniekrankenhaus OTD
Immunglobulin-Substitution bei
lymphatischen Erkrankungen
Manfred Hensel
Sektion Onkologie am Diakoniekrankenhaus Mannheim
www.mannheimer-onkologie-praxis.de
Jahrestagung der DGHO
2016, Leipzig
16.10.16
Offenlegung Interessenkonflikte
1. Anstellungsverhältnis oder Führungsposition
keine
2. Beratungs- bzw. Gutachtertätigkeit
Advisoryboard Baxalta, Grifols
3. Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien oder Fonds
Keine
4. Patent, Urheberrecht, Verkaufslizenz
keine
5. Honorare
Referentenhonorar Baxalta
6. Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen
Keine
7. Andere finanzielle Beziehungen
Reisekostenerstattung Baxalta
8. Immaterielle Interessenkonflikte
keine
Agenda
- Warum Ig bei lymphoproliferativen Erkrankungen?
- Was bringen Ig (Studien früher/heute)?
- Welche Nebenwirkungen haben Ig?
- Wie gibt man Ig (iv/sc)?
- Dosierung
- Präparate auf dem Markt
- Offene Fragen
Immunglobulin-Indikationen in der Praxis
- Früher bei HIV-Patienten, ITP, Immundefekte, Patienten
nach Transplantation, Autoimmunerkrankungen etc.
- Heute nur noch selten bei refraktärer ITP
- >95% bei Patienten mit primären (CVID) und sekundären
Immundefekten (CLL, Myelom, NHL, …)
SIGNS gesamt (n=675)
100%
90%
172
80%
NAID
Patienten
70%
60%
50%
305
SID
40%
PID ≥18
Jahre
30%
20%
133
10%
0%
65
PID <18
Jahre
PID, Primärer Immundefekt
NAID, Neurologische Autoimmunerkrankung
Patienten mit SID in SIGNS (n=305)
SIGNS gesamt (n=675)
100%
90%
172
80%
NAID
Patienten
70%
60%
50%
305
SID
40%
PID ≥18
Jahre
30%
20%
133
10%
0%
65
PID <18
Jahre
PID, Primärer Immundefekt
NAID, Neurologische Autoimmunerkrankung
HIV
2%
andere
16%
Indolentes
Lymphom
26%
Multiples
Myelom
14%
CLL
42%
Indolente Lymphome, CLL, Myelom
- Bisher keine Heilung möglich
- indolenter, langsam progredienter Verlauf über Jahre
- Meist im Laufe der Jahre Chemo-Immuntherapie nötig
- Häufigste Todesursache: Infekte
Immundefekt und Infektionen
• Antikörpermangel in bis zu 85% der CLL-Patienten
• Korreliert mit Krankheitsdauer und –stadium
• Irreversibel selbst bei Erreichen einer CR
• Resultiert aus verminderte B-Zell-Funktion und
Regulationsdefekt der T-Zellen
• weitere Störungen des Immunsystems (T-Zell-Dysfunktion, NK-ZellDysfunktion, Komplementdefekt, Mukosaler Immundefekt, Neutropenie etc.)
Immundefekt und Infektionen
• 5-J.-Risiko schwerer Infektionen
26 % alle CLL-Patienten
57 % bei niedrigem IgG
68 % bei niedrigem IgG-Spiegel + Binet C
Molica, Leuk Lymphoma 1994
• Besonders hohes Infektionsrisiko:
Behandlungsbedürftige CLL
+
IgG < 7,4 g/l + IgA<79mg/dl u./o. IgM<21mg/dl
(Visentin, Hämatologica 2015)
Was kann man tun?
- Impfungen?
Pneumokokken, Hämophilus, Grippe
- Antibiotikaprophylaxe?
senkt effektiv Fieber, Infektionen, Hospitalisierung
während oder nach Chemotherapie (Cullen, NEJM 2005)
Dauereinsatz problematisch (Resistenzen etc.)
- Immunglobulinsubstitution?
Datenlage Ig bei SID
- Effektivität bei primären Immundefekten (PID) sehr gut
belegt
- Bei PID gute Korrelation zwischen Effektivität und
Dosis
- S3-Leitlinie „Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen“, AWMF-Register-Nr. 027/052, 1.9.2012
- Bei SID Datenlage sehr dünn, alte Studien, geringe
Fallzahl
- Empfehlungen bei SID weit gehend von PID abgeleitet
Wichtigste prospektive Studie CLL
Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert
81 CLL-Patienten
Therapie:
400 mg/KG IgG alle 3 Wochen über 1 Jahr vs. Placebo
Ergebnis:
23 versus 42 bakterielle Infekte (p= 0,01)
Beste Wirkung bei Patienten in Binet C und bei Patienten
unter Ig-Dauertherapie
Cooperative Group for the Study of
Immunoglobulin in CLL. N Engl J Med 1988
Wichtigste Studie Myelom
Placebo-kontrolliert, doppelblind, randomisiert
82 Myelom-Patienten
400mg/kg (alle 4 Wo.) vs.
Placebo
Ergebnis:

signifikante Reduktion schwerer Infekte in IVIG-Arm (p=.01)

keine lebensbedrohl. Infekte in IVIG-Arm vs. 10 in Placeboarm (p=.002)
Chapel et al., Lancet 1994
Studien zur Effektivität der
IgG-Substitution bei CLL
Infekte pro Patientenjahr
Autoren
N**
Design
Dosis
Infektionsart
p-Wert
IgG-Gruppe
[Cooperative ... 1988]*
81
[Griffiths H 1989]
12
[Jurlander J 1994]
15
[Boughton BJ 1995]
42
[Molica S 1994]
42
randomisiert
| Kontrollgruppe
400 mg/kg KG
alle 3 Wochen
alle
1,61
2,03
schwere Infektion
0,32
0,38
400 mg/kg KG
alle 3 Wochen
alle
3,44
6,69
schwere Infektion
0,34
1,97
historische
Kontrolle
10 g
alle 3 Wochen
alle
2,20
4,50
schwere Infektion
0,36
1,14
randomisiert
18 g
alle 3 Wochen
alle
0,29
0,61
schwere Infektion
0,20
0,55
alle
0,45
0,93
randomisiert
Cross over
300 mg/kg KG
alle 4 Wochen
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
<0,05
* [Cooperative Group for the Study of Immunoglobulin in Chronic Lymphocytic Leukemia 1988]
** Patientenanzahl
Hensel M., Substitution von Immunglobulinen, in „Supportivtherapie bei malignen Erkrankungen“,
2. überarbeitete Auflage, Deutscher Ärzteverlag 2012
Meta-Analyse Cochrane-Collaboration
Raanani P, Gafter-Gvili A, Paul M, Ben-Bassat I, Leibovici L, Shpilberg O. Leuk Lymphoma. 2009 May;50(5):764-72. Immunoglobulin prophylaxis in
chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma: systematic review and meta-analysis.
Raanani P et al. Leuk Lymphoma 2009
Infektionen
100%
keine Infektion
Allgemeine Infektionen
Schwere bakterielle Infekte
Andere schwere Infektionen
90%
80%
70%
60%
50%
40%
72
20%
10%
0%
73
16
159
182
128
30%
100
130
79
80
6 9
6 5
3 7
3 4
bei
Einschluss
IgG neu
initiiert
(n=94)
bei
Einschluss
IgG
fortgeführt
(n=207)
Follow up
6 Monate
(n=288)
Follow up
1Jahr
(n=245)
28
106
76
3 10
Follow up
1.5 Jahre
(n=220)
18
3 3
1
Follow up
2 Jahre
(n=188)
Follow up
2.5 Jahre
(n=47)
Infektionen
100%
keine Infektion
Allgemeine Infektionen
Schwere bakterielle Infekte
Andere schwere Infektionen
90%
80%
70%
60%
50%
40%
72
20%
10%
0%
73
16
159
182
128
30%
100
130
79
80
6 9
6 5
3 7
3 4
bei
Einschluss
IgG neu
initiiert
(n=94)
bei
Einschluss
IgG
fortgeführt
(n=207)
Follow up
6 Monate
(n=288)
Follow up
1Jahr
(n=245)
28
106
76
3 10
Follow up
1.5 Jahre
(n=220)
18
3 3
1
Follow up
2 Jahre
(n=188)
Follow up
2.5 Jahre
(n=47)
Infektionen
100%
keine Infektion
Allgemeine Infektionen
Schwere bakterielle Infekte
Andere schwere Infektionen
90%
80%
70%
60%
50%
40%
72
20%
10%
0%
73
16
159
182
128
30%
100
130
79
80
6 9
6 5
3 7
3 4
bei
Einschluss
IgG neu
initiiert
(n=94)
bei
Einschluss
IgG
fortgeführt
(n=207)
Follow up
6 Monate
(n=288)
Follow up
1Jahr
(n=245)
28
106
76
3 10
Follow up
1.5 Jahre
(n=220)
18
3 3
1
Follow up
2 Jahre
(n=188)
Follow up
2.5 Jahre
(n=47)
Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation
Anzahl (antibiotikapflichtiger)
Infekte - Mittelwerte
1,4
t0 (n=74)
0,7
t1 (n=61)
t2 (n=50)
0,5
t3 (n=38)
0,5
t4 (n=28)
0,5
t6 (n=22)
0,3
0,0
0,9
0,8
0,8
Anzahl Infekte
0,7
0,4
t5 (n=22)
1,9
Anzahl antibiotikapflichtiger Infekte
0,5
0,4
0,5
1,0
1,5
2,0
Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie
2,5
3,0
Seite 20
Feiten, S, Weide, R., pers. Kommunikation
Ergebnisse EQ-5D: Heutiger
Gesundheitszustand – Mittelwerte
schlechteste Gesundheit
beste Gesundheit
t0 (n=74)
56
t1 (n=61)
63
t2 (n=50)
63
t3 (n=38)
62
t4 (n=28)
65
t5 (n=22)
68
t6 (n=22)
63
0
10
20
30
40
50
60
70
Lebensqualität von Patienten unter einer Immunglobulinsubstitutionstherapie
80
90
100
Seite 21
Sicherheit
- i.d. Regel gute Verträglichkeit
- Gelegentlich Sofortreaktionen während der Infusion
und Spätreaktionen nach Stunden bis Tagen (Fieber,
Gliederschmerzen etc.)
- Sehr selten anaphylaktoide Reaktion ausgelöst durch
patienteneigene Anti-IgA-AK, z.B. bei selektivem IgAMangel, IgA-Mangel plus IgG-Subklassenmangel oder
CVID (iv > sc)
- Übertragung von Pathogenen seit über 15 Jahren nicht
mehr nachgewiesen (AWMF-Leitlinie PID 2012)
Art der Anwendung
1952
Erste Anwendung von
Ig‘s durch Bruton
1980er Jahre
IV-Verabreichung
Entwickelte sich zur häufigsten Art
der Anwendung, nachdem dank
verbesserter Ig-Aufreinigungsverfahren die UEs reduziert werden
konnten3
8-jähriger Junge; subkutan
zur leichteren Anwendung
von Ig1
1950
1960
2013
Hyaluronidase-unterstützte
Infusion von SCIg
1970
1980
1990
Verwendung von rHuPH20 für
eine bessere Verteilung und
Resorption von Ig4
2000
1950er bis 1970er
IM-Verabreichung
1990er
SC-Verabreichung
Schmerzhaft und bei vielen
Patienten mit systemischen Nebenwirkungen verbunden2
Wurde durch die Entwicklung höher konzentrierter IgProdukte wiederentdeckt2
2010
1. Bruton OC. Pediatrics. 1952;9:722-729. | 2. Jolles S. Immunotargets Ther. 2013:2;125-133. | 3 IDF guide for nurses: Immunoglobulin therapy for primary immunodeficiency diseases. Abrufbar unter:
http://primaryimmune.org/wp-content/uploads/2012/07/2012-IDF-Guide-for-Nurses-FINAL.pdf. Aufgerufen am 22. September 2014. | 4. Wasserman RL, et al. J Allergy Clin Immunol. 2012;130(4):951957.
Intravenös oder subcutan ?
-
AWMF-Leitlinie PID 2012
Kernaussage 6: „Die subkutane Applikation mit einem 16%igen
oder 20%igen polyvalenten Immunglobulinpräparat wird im
Vergleich mit der intravenösen Applikation in Bezug auf
Effektivität als gleichwertig angesehen.“ Evidenzgrad: Ia;
Empfehlungsgrad: A
-
Vorteile IV:
Patient wird von Praxis gesehen, Kommunikation, für
manche alte Patienten einfacher durchführbar
-
Vorteil SC:
kein i.v.-Zugang nötig, mehr Patientenautonomie,
weniger UW
Präparate auf dem Markt
Hersteller
Produkt
€ pro 10g
(Rote Liste 2016)
Baxalta/Shire
Kiovig i.v.10%
HyQvia s.c. 10%
905
959
Biotest
Intratect i.v. 10%
979
CSL Behring
Privigen i.v. 10%
Hizentra s.c. 20%
997
748
Grifols
Gamunex i.v. 10%
Flebogamma DIF i.v. 10%
986
851
LFB
IQYMUNE i.v. 10%
984
Octapharma
Octagam i.v. 10%
Gammanorm s.c. 16,5%
979
720
AWMF-Leitlinie PID 2012:
„Polyvalente Immunglobulinpräparate sind in Bezug auf die Wirksamkeit als weitgehend gleichwertig
anzusehen.“ Evidenzgrad: III; Empfehlungsgrad: A
Wann behandeln?
Welche Dosierung?
Leitlinien der Bundesärztekammer
- Klinisch relevantes Antikörpermangelsyndrom liegt vor bei
subnormaler Immunglobulin-Serumkonzentrationen
(nach Definition der Mehrzahl der oben genannten Studien <6 g/dl)
und
Auftreten von mind. 3 schweren bakteriellen Infektionen des
Respirations-, Verdauungs- oder Urogenitaltraktes oder 1 Sepsis/J.
- „Bei CLL- und multiplen Myelom-Patienten mit einem
sekundären Antikörpermangelsyndrom und einer klinisch
relevanten Infektanfälligkeit soll eine ivIg-Substitution
durchgeführt werden.“ (höchster Empfehlungsgrad, Level of Evidence 1A)
- IgG-Dosierung von 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche
(=15-30 g bei 75 kg KG)
4. überarbeitete und aktualisierte Auflage 2014
IgG-Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit
pro 1 g/L Anstieg im Talspiegel ->27% Reduktion von Pneumonien
I.V.-Gabe
Meta-Analyse, 17 Studien zu Talspiegel und Pneumoniehäufigkeit
Orange JS. et al. Clin Immunol 2010;137:21–30
Dosierung der 3 häufigsten Immunglobuline
Kiovig
Privigen
Intratect
Behandlungsdauer (Monate)
21,4
11,9
28,3
Dosierung (mg/kg)
207
195
242
Ig Infusionsdauer (h/d)
2,0
1,9
2,0
Intervall (alle … Wochen)
4,7
4,0
3,6
Ø Dosierung (mg/ kg KG / 4 Wochen)
178
212
284
empfohlene IgG-Dosierung 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Woche (Leitlinie BÄK 2012)
i.v. Ig-Dosierung bei SID
mg/kg KG
/4 Wochen
n.a.
2
<50
11
50- <100
33
100- <200
136
200-400
88
>400
23
0%
10%
20%
30%
40%
50%
i.v. Ig-Dosierung bei PID
mg/kg KG
/4 Wochen
n.a.
5
<50
4
50- <100
12
100- <200
25
200-400
28
>400
22
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Dauer der Immunglobulinsubstitution
- Versuch der Beendigung der Immunglobulinsubstitution kann
bei stabilen Bedingungen z.B. nach 1 Jahr erwogen werden
- Substitution nur über den Winter?
- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen (Ibrutinib,
Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab etc.)
unbekannt
Offene Fragen Immunglobuline bei SID
- Effektivität intravenös vs. subkutan, randomisierter Vergleich
- Optimale Dosierung
- Substitution parallel zu Chemotherapie?
- Effektivität unter heutigen Therapiebedingungen
- Verlauf des Immundefektes bei neuen Substanzen
(Ibrutinib, Idelasilib, Venetoclax, Elotuzumab, Daratumumab
etc.) unbekannt
Zusammenfassung
- Reduziert wahrscheinlich Anzahl und Schwere von
Infektionen, bessert Lebensqualität
- Ig-Substitution bei CLL, falls: IgG < 6 g/l und mindestens 3
Infekte/Jahr und/oder Sepsis
- intravenös vs. subkutan wahrscheinlich gleich effektiv
- Optimale Dosierung unklar (Tipp: Beginn 20 g/4 Wo.)
- Dosierung nach Ig-Talspiegel und Klinik erscheint sinnvoll