Trametinib

Pharmazeutische Chemie - Trametinib
Trametinib (Mekinist®)
Nach Vemurafenib (Zelboraf®) in 2012 und Dabrafenib (Tafinlar®) in 2013 ist nun mit
Trametinib (Mekinist®) (Strukturformel s. Abbildung 1) ein weiterer oral applizierbarer
Kinase-Inhibitor zur Therapie des malignen Melanoms zugelassen worden (s. bei
Neue Arzneistoffe 2012: Vemurafenib und Neue Arzneistoffe 2013: Dabrafenib).
Trametinib ist beim nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanom entweder als
Monotherapie oder in Kombination mit Dabrafenib, wenn eine BRAF-V600-Mutation
vorliegt. Sofern die Erkrankung unter vorherigen Therapie mit einem BRAF-Inhibitor
fortschritt, zeigte eine Trametinib-Monotherapie keine klinische Aktivität. Vor
Therapiebeginn mit Trametinib muss eine BRAF-V600-Mutation nachgewiesen sein.
Abbildung 1
Die Mekinist®-Filmtabletten werden einmal täglich in einer Dosierung von 2mg (1
Filmtablette) immer zur selben Zeit unzerkaut, unzerteilt eingenommen. Da die
Bioverfügbarkeit des Tramitinibs erheblich sinkt, wenn es mit einer fettreichen,
hochkalorischen Mahlzeit eingenommen wird (cmax -70%; AUC -10%) , sollte der
Arzneistoff nicht zusammen mit Nahrung, sondern mindestens eine Stunde vorher
oder frühestens zwei Stunden nachher eingenommen werden. Wird Trametinib
zusammen mit Dabrafenib gegeben (Dabrafenib: 2 x täglich 150mg), sollte die
einmal tägliche Trametinib-Gabe entweder zusammen mit der morgendlichen oder
abendlichen Dabrafenib-Gabe erfolgen (Fachinformation Mekinist® 2015).
Innerhalb des MAPK-Signalweges (MAPK = Mitogen-aktivierte Proteinkinasen) sind
eine Reihe von Proteinkinasen hintereinandergeschaltet, um extrazelluläre Signale
und Stimuli durch z.B. Wachstumsfaktoren oder Zytokine intrazellulär weiterzuleiten,
was zu bestimmten zellulären Antworten führt (s. Abbildung 2). Der MAPK-Signalweg
reguliert verschiedene wichtige zelluläre Funktionen, zu denen Proliferation,
Überleben, Differenzierung, Angiogenese und Migration gehören. Er umfasst die vier
Proteinkinasen RAS, BRAF, MEK und ERK. Genetische Abnormalitäten im MAPKWeg treten bei mehr als 80% der Melanome auf. Mutationen wie z.B. die B-RafV600-Mutationen führen zu einer dauerhaften Aktivierung dieses Signalweges und
zur Förderung der Entstehung von Tumoren (Akinleye et al. 2013, Lugowska et al.
2015, Niezgoda et al. 2015). Die häufigsten Mutationen betreffen das BRAF-Gen, die
häufigste Mutation dabei wiederum ist die B-Raf-V600E-Mutation, bei der im B-RafProtein ein einziger Austausch von Valin gegen Glutamat zu einer konstitutiven
Aktivierung des MAPK-Signalweges führt (Lemech und Arkenau 2012). Die oben
erwähnten Wirkstoffe Vemurafenib und Dabrafenib sind selektive ATP-kompetitive
Inhibitoren dieser mutierten B-Raf-V600E-Kinase (s. Tabelle 1). Der jetzt neu
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hinzugekommene Wirkstoff Trametinib erzielt seine Wirkung ebenfalls über eine
Hemmung des MAPK-Signalweges, allerdings nicht über eine Hemmung des B-RafProteins, sondern Trametinib hemmt bestimmte MEK-Proteine. Insgesamt sieben
verschiedene humane MEK-Proteine sind identifiziert. Dabei ist Trametinib ein
selektiver, reversibler, ATP-nichtkompetitiver allosterischer Inhibitor mit nanomolarer
Aktivität der Proteine MEK1 und MEK2, die eng miteinander verwandt sind (Gilmartin
et al. 2011, Yamaguchi et al. 2011, Akinleye et al. 2013) (s. Tabelle 1 und Abbildung
2).
Arzneistoff
Wirkmechanismus
Applikation
Interaktion mit
Nahrung
Vemurafenib
(Zelboraf®)
Selektiver, ATPkompetitiver B-RafV600E-Inhibitor
Peroral alle 12
Stunden
keine
Dabrafenib
(Tafinlar®)
Selektiver, ATPkompetitiver B-RafV600E-Inhibitor
Peroral alle 12
Stunden
BV, Einnahme
nüchtern
Trametinib
(Mekinist®)
Selektiver, reversibler
allosterischer MEK1und MEK2-Inhibitor
Peroral alle 24
Stunden
BV, Einnahme
nüchtern
Tabelle 1:
Abbildung 2:
Inhibitoren des MAPK-Signalweges
Angriffspunkte von Vemurafenib, Dabrafenib und Trametinib innerhalb des
MAPK-Weges
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Auch wenn für die MEK-Proteine weniger aktivierende Mutationen als für die RafProteine beschrieben sind, so macht die MEK-Hemmung innerhalb des MAPKWeges dennoch Sinn. Trametinib zeigt deutliche Antitumorwirkungen bei
Melanomen, die B-Raf-V600-Mutationen aufweisen. Insbesondere für die
kombinierte Anwendung von Dabrafenib und Trametinib und die damit verbundene
doppelte Hemmung des MAPK-Weges ist ein deutlicher klinischer Nutzen
nachgewiesen (Flaherty et al. 2012, Luke und Ott 2014, Awad und Sullivan 2015).
Trametinib bindet nicht in der ATP-Tasche von MEK1/2, zeigt damit auch keine
strukturellen Ähnlichkeiten zum physiologischen Substrat bzw. zu anderen ATPkompetitiven Kinase-Inhibitoren wie Dabrafenib und Vemurafenib. Trametinib ist
achiral, besitzt keine chiralen C-Atome. Auffällig ist, dass es ein Iod-Atom besitzt, wie
es eigentlich nur in älteren Arzneistoffen noch zu finden war. Zentraler Baustein im
Trametinib ist ein Trioxotetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin-Heterozyklus.
Zahlreiche andere MEK-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Prüfungen, die
Mehrzahl dieser Substanzen sind ATP-nichtkompetitve Inhibitoren, einige wenige
dieser Verbindungen sind ATP-kompetitive Inhibitoren.
Literatur:
Akinleye, A. et al. J Hematol Oncol 2013, 6, 27
Awad, M.M. und Sullivan, R.J. Expert Rev Clin Pharmacol 2015, 8, 25
Fachinformation Mekinist® 2015, Novartis Europharm Limited
Flaherty, K.T. et al. N Engl J Med 2012, 367, 107
Gilmartin, A.G. et al. Clin Cancer Res 2011, 17, 989
Lemech, C. und Arkenau, H.T. Clin Med Insights Oncol 2012, 6, 53
Lugowska, I. et al. Onco Targets Ther 2015, 8, 2251
Luke, J.J. und Ott, P.A. Drug Healthc Patient Saf 2014, 6, 77
Niezgoda, A. et al. Biomed Res Int 2015, 2015:851387
Yamaguchi, T. et al. Int J Oncol 2011, 39, 23
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