Wechselwirkungen Party

Wechselwirkungen
Party- und Sexdrogen
Tibor Harrach
SONICS - Treffen
Potsdam, 12.09.2015
psychoaktive Wirkstoffe als Bestandteile von
Rauschmitteln und Arzneimitteln
Wirkstoff/Droge
Ethanol
Tabak
Nikotin
Koffein
Diamorphin
Opium
D-Amphetamin
Methamphetamin
Kokain
Cannabis
GHB
Isopentylnitrit
Ketamin
LSD
Genussmittel
Wein, Bier usw.
Zigarette, Pfeife usw.
E-Zigaretten
Tee, Kaffee, Mate
Heroin
Opium-Pfeife
Speed
Crystal-Meth
Koks
Haschisch, Marihuana
Liquid „G“
Poppers
special K
Trip
(Fertig)Arzneimittel
Antidot bei Methanol-Vergiftung
Asthma-Zigarette
Nicorette ®
Percoffedrinol ®
Diamorphin zur Orginalstoffsubstitution
Opium Tinktur bei krampf. Durchfall
Attentin ®, Amphetamin-Saft NRF
Desoxyn ® (US), Pervitin ® (außer Handel)
Lokalanästethikum bei Augen Op
Sativex ®
Xyrem ®, Somsanit ®
Antidot bei Cyanid-Vergiftung
Ketanest ®
Delysid ®(außer Handel)
Der SPIEGEL
30/1997
Der Fall Philip Kay
Philip Kay (32) brach im Oktober 1996
in einem Londoner Nachtclub tot zusammen.
Er wurde mit dem damals neu auf dem Markt
befindlichen Norvir® (Ritonavir) behandelt.
Er hatte 2 Ecstasy-Tabletten genommen.
MDMA-Blutspiegel entsprach 22 Ecstasy-Tabletten.
Serotonin-Syndrom
1. Cognitive effects:
mental confusion, hypomania,
hallucinations, agitation,
headache, coma
2. Autonomic effects:
shivering, sweating, fever,
hypertension, tachycardia,
nausea, diarrhea
3. Somatic effects:
myoclonus / clonus,
hyperreflexia, tremor
Vermutung:
Gefährliche Wechselwirkung
(Interaktion)
zwischen Ecstasy und Ritonavir (Norvir).
Reaktion der Deutschen Aidshilfe
und Eve & Rave
„Wer unter chronischen oder akuten
Krankheiten leidet und/oder mit
Medikamenten behandelt wird, sollte
auf keinen Fall Drogen gebrauchen.“
Reaktionen in der Szene
große Verunsicherung:
Angst vor lebensbedrohlichen Wechselwirkungen
ART behandelte Party-People,
die ihr Partyleben einschl. Drogengebrauch
nicht aufgeben wollten, verzichteten
am Wochenende auf die Einnahme ihrer
antiretroviralen Medikamente.
-> Resistenzbildung
Resistenzbildung
-> eine reale Gefahr !
Wie kann es überhaupt sein, dass Drogen
und ART-Wirkstoffe Wechselwirkungen
eingehen?
-> Drogen wirkt im Zentralen Nervensystem,
-> ART-Wirkstoffe unterdrücken die Vermehrung von HIV in
vor allem Zellen des Immunsystems.
Wo begegnen sich die verschiedenen
Substanzen im Körper ?
Serotonerge Synapse
KorezeptorInhibitoren
(Maraviroc)
Hemmstoffe der
Integrase
(Raltegravir)
Integrase-Inhibitoren (1)
Enfuvirtid
a. Zidovudin, Lamivudin, Emtricitabin etc.
b. Tenofovir
c. Efavirenz
Eintrittsinhibitoren
Korezeptor-Inhibitoren (1)
Fusions-Inhibitor (1)
a. Nukleoside (7) NRTI
b. Nukleotide (1) NRTI
c. nicht-nukleosidische Inhib. (4)
(NNRTI)
a) Protease-Inhibitoren, peptidische (9)
b) Protease-Inhibitoren, nicht-peptidische (1)
a. Indinavir, Lopinavir, Atazanavir u.a.
b. Tpranavir
Was ist eine Wechselwirkung (Interaktion)?
Zwei oder mehrere Substanzen beeinflussen sich
gegenseitig im Körper.
-> Verstärkung der Wirkung mind. einer Substanz
-> Abschwächung der Wirkung mind. einer Substanz
-> eine völlig neue (Neben)Wirkung tritt auf
Grundbegriffe für die Systematisierung
• Pharmakodynamik (Toxikodynamik)
Wirkung der Substanz auf den Organismus
• Pharmkokinetik (Toxikokinetik)
Schicksal der Substanz im Organismus
(zeitabhängige Betrachtung)
• Pharmakogenetik (Toxikogenomik)
Betrachtung erbliche Faktoren, die die Wirkung
einer Substanz individuell beeinflussen
Pharmakokinetische Aspekte
beim Gebrauch von Partydrogen unter
antiretroviraler Therapie
Zube re itung
Herste llung
Pha rma ze utische Phase :
bei der zeitnahen Einnahme
Fre isetzung:
z.B. Zerfall der Tablette,
Auflösung der Wirkstoffe
z.B. Aids-Medikament +
Nahrungsmittel
Resorption
Pha rma kokine tische Phase :
Spe icherung
z.B. im Fettgewebe
Biotransforma tion
(Verstoffwechslung)
bei ihrem Weg durch
den Körper
Verteilung
Ausscheidung
z.B. Ecstasy + Norvir
Wirkort:
z.B. Rezeptoren
Pha rma kodynam ische Pha se:
Wirkung
e rw ünschte
Wirkung
am Wirkort / Organsystem
une rwünschte
(Ne ben)Wirkung
z.B. Poppers + Viagra
z.B. Epivir + Retrovir (= Combivir)
ora le Aufnahme
Magen-Darm-T rakt
rektale Ausscheidung
Substanz oder M etabolit
im Stuhl
Resorption
Darm-Epithel
Pfortader
Rš
ck transport
Enterohepatischer
P-Glyk oprotein
Kreislauf:
A uscheidung š
b er
die Galle in den Darm;
ggf. Rš
ck resorption
in tiefererliegenden
Leber
Darmabschnitten
Leber-Stoffwechsel
Metabolisierung
Lebervene
Blutkreislauf
Gewebe
Gehirn
Blut-Hirn-Schranke
Plasmaprotein
Wirkstoff
frei
..
Wirkstoff
gebunden
ungeladene Substanzen
kš
n nen in der Niere
zurš
ck resorbiert werden
Niere
rena le Ausscheidung
Substanz oder M etabolit im Harn
O
O
Methylendioxyamphetamine:
Leber-Stoffwechsel von
MDMA (Ecstasy)
R = C 2H5 : MDE
R = CH3 : MDMA
CH2
R =H
H
H C
: MDA
N
R
CH3
O-Desalkylierung
CYP1A2 > CYP3A4 > CYP2D6
Phase-II
OH
N-Desalkylierung
Phase-II
OH
OH
O
OH
O
Desalkylierung
Phase-II
C
HO
CH2
CH2
O
H C
N
H
H
H C
R
CH3 3,4-Dihydroxyamphetamine
BenzoesŠ
ure-Š
Derivat
N
H
CH3
MDA
Phase-II
Phase-II
OH
O
OH
OCH 3
O
OCH 3
O
O
Desalkylierung
Phase-II
C
HO
O
Phase-II
CH2
N
C
R
CH3
C
HO
H
H C
BenzoesŠ
ure-Š
Derivat
CH2
4-Hydroxy-3-methoxyamphetamine
O
O
PiperonylCH3 aceton
BenzoesŠ
ure-Š
Derivat
Raumstruktur eines CYP-Enzyms mit Substrat
Zentrales
Eisen-Atom (Fe)
Substrat
Reaktionszyklus des Cytochrom P450 (CYP) nach Groves
Stoff-Wechsel
Wirk-Stoff
Leberenzym
CYP
ist wirksam
Stoffwechsel-Produkt
-OH
-> (oft) unwirksam
-> wasserlöslich
-> über die Niere
ausscheidbar
Welche Arten von Wechselwirkungen sind auf der
Ebene der CYP-Enzyme möglich?
Kompetition: Zwei unterschiedliche Wirkstoffe können um eine
Sorte von CYP-Enzymen konkorrieren:
-> der Blutspiegel des weniger erfolgreichen Wirkstoffs steigt
(moderat) an.
Enzym-Induktion: Ein Wirkstoff regt die Neubildung einer oder
mehrerer Sorten von CYP-Enzymen in der Leber an:
-> alle Wirkstoffe die über dieses Enzym abgebaut werden,
werden schneller abgebaut.
Enzym-Inhibition: Ein Wirkstoff blockiert eine Sorte von CYPEnzymen:
-> Der Blutspiegel der Wirkstoffe, die ausschließlich über dieses
CYP-Enzym abgebaut werden, steigt dramatisch an.
a.)
MDMA
MDMA
MDMA
Leber-Stoffwechsel von
Ecstasy (MDMA)
a.) drei CYP-Enzyme verstoffwechseln
MDMA
CYP3A4
CYP2D6
CYP1A2
-> schneller Abbau
-> niedriger Blutspiegel
MDMA-Metaboliten
b.)
MDMA
Protease-Inhibitor
MDMA
MDMA
b.) MDMA + Norvir (Ritonavir)
(z.B. Ritonavir)
-> CYP3A4 und CYP2B6 werden durch
Ritonavir blockiert.
-> MDMA wird dann nur noch von
CYP1A2 abgebaut.
CYP3A4
CYP2D6
CYP1A2
Protease-Inhibitor
-> MDMA-Abbau verzögert
-> MDMA-Blutspiegel steigt moderat an.
Protease-Inhibitor-Metaboliten
MDMA-Metaboliten
Warum dann der Todesfall Philip Kay ?
Philip Kay nahm 2 Ecstasy-Tabletten + Norvir.
-> Blutspiegel wie nach 22 Ecstasy-Tabletten.
Ursache:
-> neben der teilweisen CYP-Enzym-Blockade
-> lag auch noch ein (alkoholbedingter) Leberschaden vor
Lopinavir in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (Kaletra®)
CYP3A4-Hemmung durch Ritonavir wird therapeutisch eingesetzt
Lopinavir und Ritonavir im
aktiven Zentrum der HIV-Protease
10
Konzentration (µg/mL)
Lopinavir:
 hohe antivirale Aktivität,
 ungünstige Pharmokokinetik
Lopinavir + Ritonavir
1
0.1
0.01
Lopinavir (400 mg)
0.001
0
4
8
12
16
20
24
Zeit (h)
Lopinavir / r
"Booster"-Effekt durch Ritonavir
erhöht die Plasmakonzentration
von Lopinavir ca. 100-fach
Abb. aus: Sham et al., AAC 1998; 42: 3218
Vierfach-Kombination mit Stribild®
Die FDA hat eine Kombination aus
150 mg Elvitegravir,
150 mg Cobicistat,
200 mg Emtricitabin ,
300 mg Tenofovir
zur Behandlung Therapie-naiver Patienten mit HIV zugelassen.
Stribild® muss einmal täglich eingenommen werden.
Der neue Wirkstoff Elvitegravir ist ein HIV-Integrase-Strangtransfer-Inhibitor
Cobicistat wird zur Boosterung eingesetzt: Es hat selbst keine Wirkung gegen HIViren, sondern hemmt die CYP-Enzyme, die das Elvitegravir abbauen, und verlängert
so dessen Wirkung. Außerdem blockiert es bestimmte Transportproteine und erhöht
dadurch die Bioverfügbarkeit von bestimmten Wirkstoffen.
Lassen sich Wechselwirkungen zwischen
Partydrogen und Aids-Medikamenten
vorhersagen ?
... und welche Kombinationen sind
besonders problematisch ?
CYP1A1
Induktoren: Alkohol (Ethanol); Zigaretten-Rauch.
Substrate: Alkohol (Ethanol).
Drogen-Wirkstoffe: Abbau über CYP-Enzyme
CYP1A2
Induktoren: Zigaretten-Rauch.
Substrate: Koffein, die Ecstasy-Wirkstoffe MDE, MDMA, MBDB (schnell).
CYP2A6
Substrate: Nikotin.
CYP2B1
Induktoren: Alkohol (Ethanol); Nikotin; Kokain.
Substrat : Nikotin.
CYP2B6
Substrate: Der Ecstasy-Wirkstoff MDMA; Ketamin.
CYP2C9
Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD).
Substrate: Das Cannabinoid Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin.
CYP2D1
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.
CYP2D6
Inhibitioren: Die Ecstasy-Wirkstoffe MDA u. MDMA; die Stimulanzien Amphetamin, Methamphetamin.
Substrate: Die Opioide Codein, Dextromethorphan, Dihydrocodein (DHC), Oxycodon u. Tramadol; die EcstasyWirkstoffe MDA, MDE,
MDMA (langsam), die Stimulanzien Amphetamin u. Methamphetamin; die Designer-Drogen PMA u. PMMA.
CYP2E1
Induktoren: Alkohol (Ethanol) bei chronischem Konsum; Nikotin.
Substrate: Alkohol (Ethanol).
CYP3A2
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MBDB u. BDB.
CYP3A4
Induktoren: Kokain, Barbiturate.
Inhibitioren: Das Cannabinoid Cannabidiol (CBD) hemmt zunächst CYP3, nach andauernder Zufuhr kommt es aber zu einer Induktion.
Substrate: Ecstasy-Wirkstoffe MDA, MDE, MDMA, MDBD u. BDB (schnell); das Stimulans Kokain (<10%); Das Cannabinoid,
Tetrahydrocannabinol (THC); Ketamin; das Opioid Methadon; Antibabypillen-Wirkstoff Ethinylestradiol, Testosteron.
Wirkstoff-Gruppe
Wirkstoffe
Wechselwirkungs-Risiko
NRTIs
Abacavir , Cidofovir ,
Didanosin , Emtricitabin ,
Lamivudin , Stavudin,
Tenofovir, Zidovudin
NRTIs werden nicht über CYP-Enzyme abgebaut
und beeinflussen diese auch nicht.
Bestimmte durch NRTIs verursachte Stoffwechselund Leberfunktions-Störungen können durch
Alkohol verstärkt werden.
Integrasehemmer
Raltegravir
Raltegravir wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut
und beeinflusst diese auch nicht.
Raltegravir kann starke Nebenwirkungen auf die
Psyche haben, die durch Partydrogen verstärkt
werden können.
Entery-Inhibitoren
Enfuvirtid
Enfuvirtid wird nicht über CYP-Enzyme abgebaut
und beeinflusst diese auch nicht.
Maraviroc
Maraviroc wird über CYP-Enzyme abgebaut und
hemmt diese kaum.
NNRTIs
Efavirenz , Etravirin,
Nevirapin, Rilpivirin
Alle NNRTIs werden über CYP-Enzyme abgebaut
und induzieren (vermehren) dabei meistens CYPEnzyme, können aber auch gelegentlich LeberEnzyme hemmen. NNRTIs können
Nebenwirkungen auf die Psyche haben, die durch
Partydrogen verstärkt werden können.
Proteasehemmer
(PIs)
Atazanavir, Darunavir,
Fosamprenavir, Indinavir,
Lopinavir, Nelfinavir, Norvir,
Saquinavir, Tipranavir
PIs werden über CYP-Enzyme abgebaut und
hemmen diese dabei. Dadurch können sich die
Wirkungen und Nebenwirkungen von Partydrogen
verstärken und verlängern.
wie funktioniert Enzym-Induktion ?
Wirkungen von Johanniskrautpräparaten auf die Kinetik von Voriconazol
Unterschiedliche Wirkungen
bei einmaliger Einnahme und bei längerer Einnahme
(Rengelshausen et al., Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 25 - 33)
● Johanniskrautextrakte (Hypericum perforatum)
frei verkäufliche Präparate zur Behandlung von Depressionen;
7,3 % der Patienten in einer deutschen Universitätsklinik nahmen solche
Arzneimittel ohne Kenntnis der Ärzte (Martin-Facklam et al., 2004).
Hypericum
perforatum
● Hyperforin induziert die Bildung von CYP3A4,
Hyperforin hemmt CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 (in vitro)
● kontrollierte, offene
Studie bei 16
gesunden Männern
● Kinetik von
Voriconazol wurde
dreimal bestimmt
A
B
C
Tag 1 JK
Kontrolle
Vori.
400
mg
Tag 15 JK
Vori.
400
mg
Vori.
400
mg
3 x 300 mg Johanniskraut für 15 Tage*
1
2
3
4
Zeit (Tage)
17
18
*Jarsin 300 mg (Lichtwer Pharma, Berlin)
Zeit
B (Tag 1) 15,5
3
Plasmaspiegel von Voriconazol (μg/mL)
AUC (mg/l x h)
2,5
+ 22%
A (vorher)
12,7
C (Tag 15)
7,2
2
1,5
1
- 43%
0,5
0
0
6
12
18
24
Zeit (h)
Johanniskraut verringert auch die Blutspiegel von Protease-Inhibitoren und NNRTI
z.B. Indinavir (AUC-Senkung um 57 %)
CYP-Induktion in Leberzellen
Enzym-Indukoren (hier Dioxin) bindet an einen Kern-Rezreptor
(hier aromatischer Kohlenwasserstoff-Rezeptor) und bewirken dessen Aktivierung.
Der aktivierte Rezeptor bindet an XRE (Xenobiotic Response Element) der DNA in
der Promotor-Region bestimmter CYP´s.
Dies führt zur gesteigerten Biosynthese der CYP´s
Informationen zu Wechselwirkungen im Internet
Deutsche Aidshilfe
http://hiv-wechselwirkungen.de/
http://hiv-drogen.de/
Indiana University School of medicine Drug Interactions
http://medicine.iupui.edu/flockhart/
University of Liverpool
http://www.hiv-druginteractions.org/
Eve & Rave Berlin
Tibor Harrach: Wechselwirkungen zwischen Partydrogen und antiretroviraler Therapie
2002, 124 seitiges Manuskript
http://www.eve-rave.net/abfahrer/download/eve-rave/bericht129.pdf
Pharmakodynamische Aspekte
beim beim Gebrauch von Partydrogen unter
antiretroviraler Therapie
Sustiva (Efavirenz) und Partydrogen
Efavirenz ist
ein nicht-nukleosidischer
Inhibitor der reversen
Transkriptase (NNRTI)
Wichtigste unerwünschte Wirkungen:
1) zentralnervöse Symptome –
wie zum Beispiel Schwindel,
Benommenheit oder Schlaflosigkeit
2) Hautausschläge
Wechselwirkungen
Efavirenz (in Sustiva und Atripla) und psychoaktive
Substanzen können sich gegenseitig verstärken und
psychische Krisen bis hin zu Psychosen und
Suizidversuchen auslösen.
Pharmakodynamische Interaktion
zwischen Poppers und Viagra
Durch die Nervenreize aus dem Gehirn
wird in den Schwellkörpern des Penis
der Botenstoff Stickstoffmonoxid (NO)
freigesetzt.
NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase,
welches GTP zu cGMP (sekundärer
Botenstoff) umsetzt.
Das cGMP bewirkt eine Entspannung
der Gefäßmuskulatur, so dass Blut in das
Glied strömen kann.
Um die Erektion zeitlich zu begrenzen,
baut das Enzym Phosphodiesterase das
cGMP schnell zu GMP ab.
Sildenafil (Viagra®) blockiert die
Phosphodiesterase wodurch die Gefäße
entspannt und das Glied steif bleiben.
Inhalierbare Nitrite setzen aus ihrer
Molekülstruktur schnell NO frei, die
Situation kann eskalieren.
Gammahydroxybuttersäure (GHB/GBL) und Alkohol
•
Alkohol hat eine synergistische Wirkung mit
GHB, insbesondere das Risiko einer
lebensbedrohlichen Atemdepression wird
durch diese Kombination gesteigert.
•
Es kommt unter Alkoholeinfluss schneller zur
Bewusstlosigkeit.
•
Eine antagonistische Wirkung von
Amphetamin ist beschrieben, scheint aber
keine klinische Bedeutung für die Therapie
von GHB-Vergiftungen zu besitzen.
•
Interaktionen mit HIV-Proteaseinhibitoren
sind beschrieben.
pharmakogenetische Aspekte
beim Drogengebrauch = Toxikogenomik
Genetische Polymorphismen
Sequenzvarianten des Genoms an bestimmten Stellen („Loci“)
Frage der geforderten Häufigkeit:
In der klassischen Genetik spricht man nur von „Polymorphismus“ , wenn die
Häufigkeit des selteneren Allels (Variante) größer als 1% in einer Population ist.
–> sonst „Sequenzvariante“, „Mutation“, ggf. „genetischer Defekt“
Heute werden die Grenze weniger eng gesehen.
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
langsam
herabgesetzt
7%
5-10 %
ultraschnell
normal
80 %
2-3 %
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
Problem:
Mehr als 50 Arzneistoffe werden ausschließlich
oder teilweise über CYP2D6 metabolisiert:
Metabolismus und Toxikogenomik
Bedeutung des CYP2D6 Polymorphismus bei der Schmerztherapie mit Codein
CYP2D6
Diamorphin (Heroin®) → 6-MAM → Morphin → 6-M-Glucoronid (wirksam)
→ 3-M-Glucoronid (unwirksam)
Kinderheilkunde:
Todesfälle durch Codein
•
Die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA warnt vor einer möglichen
Überdosierung von Codein bei Kindern, die den Wirkstoff sehr schnell zu
Morphin abbauen.
•
Die Behörde berichtet über drei Kinder im Alter zwischen zwei und fünf Jahren,
die nach einer Operation normale Dosen Codein zur Schmerzlinderung erhalten
hatten und dann innerhalb von ein bis zwei Tagen an einer Morphin-Überdosis
starben.
•
Alle drei Kinder wiesen eine stark erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6 auf, die
zu einem sehr schnellen Abbau des Prodrugs Codein zu Morphin führt.
•
Sie gehörten damit zur Gruppe der ultraschnellen Metabolisierer, die
durchschnittlich 1 bis 7 Prozent der Bevölkerung ausmacht.
•
Seit Anfang 2015 besteht ein Anwendungsverbot für Kinder.
Metabolismus und Toxikogenomik
CYP2D6 Polymorphismus
Therapieversagen von Codein als Analgetikum
aufgrund eines CYP2D6 Polymorphismus
AmpliChip CYP 450 Test
zur Genotypisierung von
CYP2D6 und CYP2C19
Elektronische Gesundheitskarte
Elektronische Gesundheitskarte
Partyleben und antiretrovirale Therapie
• Therapie niemals ohne Absprache mit dem Arzt unterbrechen.
• Wenn man eine Medikamenten-Dosis vergessen hat, nach bestimmten
Vorschriften nachdosieren oder ggf. auslassen.
• Genügend Medikamente mitnehmen.
• Geeignete Kombitherapie auswählen.
• Mit dem Arzt über Lebensgewohnheiten offen sprechen.
• Nebenwirkung der Medikamente (z.B. Müdigkeit) oder KrankheitsSymptome nicht mit Drogen „behandeln“.
• Absprachen für den Notfall treffen.
• Sexpraktiken vorher absprechen.
• Viel trinken, (alkoholfrei) .
• Genügend Ruhepausen einlegen.
• Vor Erkältungen schützen.
vielen Dank für
Eure Aufmerksamkeit