Zell-Zell Interaktionen während der Trophoblasteninvasion beim Rind

Zell-Zell Interaktionen während der Trophoblasteninvasion beim Rind
Christiane Pfarrer, Zentrum für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Justus-LiebigUniversität Giessen
Die Plazenta des Rindes besteht aus sogenannten Plazentomen, in denen fetale Kotyledonen
mit maternalen Karunkeln interdigitieren. Histologisch handelt es sich um eine
epitheliochoriale Plazenta, die durch die Migration und Fusion von meist zweikernigen
Trophoblastriesenzellen (TGC) mit Karunkelepithelzellen einen invasiven Charakter
bekommt und daher als synepitheliochorial bezeichnet wird. Bislang bekannte Funktionen der
TGC beziehen sich auf die Synthese von hormonellen Produkten, wie dem plazentären
Laktogen, schwangerschaftsspezifischen Glykoproteinen und Steroidhormonen, die über die
Fusion an das maternale Kompartiment übergeben werden.
Klinisch bedeutsam ist die Plazenta des Rindes in ihrer ernährenden Funktion für den Embryo
bzw. Fetus, als Infektionspforte und weil es nach der Geburt zur Nachgeburtsverhaltung
kommen kann. Modifikationen im Zell-Zell Interaktionsmuster wurden in Plazentationstypen
mit stark invasivem Trophoblasten, wie der hämochorialen Plazenta des Menschen für
pathologische Verhältnisse, wie die Präeklampsie mitverantwortlich gemacht und spielen
möglicherweise auch bei der gestörten Ablösung der Nachgeburt des Rindes eine Rolle.
Entscheidende Zell-Zell Interaktionen werden unter anderem vermittelt 1. durch die Bindung
von Zelloberflächenrezeptoren, wie Integrinen an die extrazelluläre Matrix (ECM) sowie
andere Rezeptoren, 2. durch die interzelluläre Koppelung von Gap junctions und 3. durch die
parakrine Wirkung von Wachstumsfaktoren. In der Folge ablaufende Signalkaskaden lassen
sich durch die Akkumulation intrazellulärer Signalmoleküle, spezifische Phosphorylierungen
und Veränderungen des Zytoskeletts nachweisen.
Eigene Untersuchungen umfassen die Untersuchung von Rinderplazentomen verschiedener
Trächtigkeitsstadien auf Protein- und mRNA Ebene. Zum Einsatz kommen
Immunhistochemie, Western blot sowie RT-PCR und in situ Hybridisierung.
Die Bindung von Integrinrezeptoren an ihre Liganden der ECM kann einerseits Signale in die
Zelle hinein (outside-in signalling) und andererseits aus der Zelle hinaus vermitteln (insideout signalling). Trophoblastzellen hämochorialer Plazenten exprimieren abhängig von ihrem
Phänotyp (proliferativ - invasiv - Differenzierung) spezifische Integrinrezeptoren. In der
bovinen Plazenta dagegen exprimieren die polarisierte Epithelien und Endothelien
kontinuierlich die Integrinuntereinheiten α6 und β1, die als Heterodimer als Rezeptor für das
Laminin der Basalmembranen dienen. Interessanterweise sind diese Untereinheiten auch in
den nicht polarisierten, migrierenden TGC mit Laminin kolokalisiert. Die Produktion von
Proteinen der ECM ist auch für Tumorzellen bei der Extravasation beschrieben.
Gap junctions bestehen aus zwei Halbkanälen, den Connexonen, die ihrerseits aus
hexamerisch zusammengesetzten Proteinuntereinheiten, den Connexinen (cx) bestehen.
Signale können auch durch die Anwesenheit von Connexonen sowie cx übertragen werden.
Cx werden auch als tumor suppressor genes bezeichnet. Die invasiven TGC der
Rinderplazenta exprimieren parallel cx 26, cx32 und cx43. Auffällig ist auch die
unterschiedliche zelluläre Lokalisation von cx43, welches in der Nähe der Chorionplatte
zytoplasmatisch und membranassoziiert, im Zentrum des Plazentoms dagegen rein
membranassoziiert beobachtet wird.
Unreife TGC zeigen auch eine reichhaltige Ausstattung an Wachstumsfaktoren. Während der
Gravidität koexprimieren TGC Fibroblast growth factor (FGF) 1, FGF2, FGF7 und FGF
Rezeptor sowie platelet-activating factor (PAF) Rezeptor und die inaktivierende
Azetylhydrolase. Diese Expression verschiebt sich dagegen kurz vor der Geburt, bei schon
gefallenem Progesteronspiegel, in das maternale Karunkelstroma, insbesondere die
Blutgefäße. Daneben wird auch vascular endothelial growth factor (VEGF) in den TGC
beobachtet.
Die Tatsache, dass die invasiven TGC in der bovinen Plazenta parallel und spezifisch
Integrinrezeptoren, Connexine und Wachstumsfaktoren exprimieren, spricht für eine Rolle der
TGC bei der Programmierung der plazentären Funktion.