Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte – Stand 2015
V. Wahn
Klinik für Pädiatrie m.S. Pneumologie und Immunologie
Virchow-Klinikum der Charité
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Die Klassifikation primärer Immundefekte wird in mehrjährigen Abständen als Report einer
wissenschaftlichen Arbeitsgruppe der International Union of Immunological Societies (IUIS)
publiziert. Im deutschsprachigen Update werden die neuesten Änderungen dargestellt,
basierend auf der Arbeit von Picard C et al. (2015). Gegenüber 2014 sind 34 neue
Immundefekte integriert worden. Das Gliederungskonzept von 2014 wurde geringfügig
verändert.
Warum einige Defekte nicht mehr aufgeführt werden, ist nicht ganz plausibel. Nach
Auffassung des Autors sind sie als Immundefekte gut definiert und sollten in der
Klassifikation enthalten sein. Sie werden mit ??? gekennzeichnet.
Gene sollten eigentlich in Kursivschrift gekennzeichnet sein. Darauf wurde der Einfachheit
halber verzichtet. Sofern verfügbar, wird der Name der Gene in den Spalten 1 oder 2
erläutert.
Tabelle 1. Übersicht. Einteilung der Immundefekte gemäß IUIS Klassifikation (2015)
1. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte incl. SCID
2. Kombinierte T- und B-Zell-Immundefekte mit syndromalen Eigenschaften
3. Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
4. Störungen der Immunregulation
5. Defekte der Phagozytenzahl und/oder -funktion
6. Defekte der intrinsischen und natürlichen Immunität (innate immunity)
7. Autoinflammatorische Erkrankungen (hier nicht berücksichtigt)
8. Komplementdefekte
9. Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte
Autoinflammatorische Erkrankungen (Punkt 7) präsentieren sich klinisch nicht unter dem
Leitsymptom der vermehrten Infektanfälligkeit, und werden daher an dieser Stelle im
Gegensatz zur IUIS weiterhin nicht erwähnt. Hier wird auf die Originalliteratur verwiesen.
1
Tabelle 2: Kombinierte Immundefekte (ohne syndromale Veränderungen)
Bezeichnung
1. SCID (T-B+)*
X-chromosomal (c Defekt)
Pathogenese/Gendefekt
Vererbung
Besondere Merkmale
Autosomal rezessiv
(JAK3 Defekt)
Mutationen in -Kette der XL
IL-2,4,7,9,15,21Rezeptoren
Mutationen im JAK3-Gen, AR
kodiert für Januskinase
IL-7R Defekt
AR
CD45 Defekt
Mutationen im IL7R-Gen
Mutationen im PTPRC- AR
Gen, CD45-Defekt
CD3-Defekt
Mutationen im CD3-Gen
AR
Normale NK-Zellen
Keine  T-Zellen
CD3-Defekt
Mutationen im CD3-Gen
AR
Normale NK-Zellen
Keine  T-Zellen
CD3-Defekt
Mutationen im CD3-Gen
AR
Normale NK-Zellen
Keine  T-Zellen
Coronin 1A-Defekt
Mutation im Coronin 1A- AR
Gen
2. SCID (T-B-)
(i) DNA-Rekombinationsdefekte
RAG-1
(recombination Mutationen im RAG1-Gen
activating genes) Defekt
RAG-2 Defekt
Mutationen im RAG2-Gen
AR
AR
DCLRE1C (DNA cross-link Mutationen im Artemis- AR
repair 1C, = Artemis)-Defekt Gen, Defekt im DNARekombinase
Reparatur
Protein,
defekte
VDJRekombination
DNA PKcs (DNA-dependent Mutation im PRKDC-Gen, AR
protein kinase catalytic Defekt im DNA PKcs
subunit) Defekt
Rekombinase
Reparatur
Protein
Cernunnos/XLF Defekt
Mutation bei Cernunnos
AR
DNA-Ligase IV Defekt
Mutation bei LIG4
AR
Stark
verminderte
Anzahl auch an NK
Zellen
Stark
verminderte
Anzahl auch an NK
Zellen
Normale Anzahl an NK
Zellen
Normale Anzahl an
-T- Zellen
Thymus
vorhanden,
aber kein Output von TZellen; EBV-induzierte
Lymphoproliferation
Störung bei der VDJ
Rekombination
Störung bei der VDJ
Rekombination
Radiosensitiv: Erhöhte
Sensitivität gegenüber
ionisierenden Strahlen
Radiosensitiv; Gestörte
VDJ-Rekombination,
Mikrozephalie,
Entwicklungsdefekte.
Autoimmunität
und
Granulome möglich
Radiosensitiv; Gestörte
VDJ-Rekombination,
Mikrozephalie,
Entwicklungsdefekte.
Radiosensitiv; Gestörte
VDJ-Rekombination,
Mikrozephalie,
Entwicklungsdefekte.
2
Retikuläre
Dysgenesie,
mitochondrialer
AK2(mitochondriale
Adenylatkinase) Defekt
Adenosindesaminase
(ADA) Mangel
Mutationen im AK2-Gen, AR
Defekte Reifung von T- und
B-Zellen und myeloischen
Zellen (Stammzelldefekt)
Tund
B-Zelldefekte AR
aufgrund von toxischen
Metaboliten (z.B. dATP, Sadenosylhomocystein)
in
Folge
eines
Enzymmangels
Neutropenie,
Taubheit
t.w.
NK-Zellen
vermindert.
Skelettveränderungen
im
Bereich
costochondraler
Verbindungen,
Leberund
ZNS-Symptome
möglich,
Harnsäure
normal.
Cave: Milde late onset
Variante möglich mit
späteren und milderen
Symptomen
Kombinierte Immundefekte (CID), oft weniger gravierend als ein SCID
DOCK2
(dedicator
cytokinesis 2) Defekt
of Mutationen bei DOCK2 AR
(nötig
für
RAC1
Aktivierung,
Aktinpolymerisation, T-ZellProliferation u.a.)
CD40-Ligand Mangel (X- Mutationen
im
CD40- XL
chromosomales Hyper IgM Ligand-Gen (TNFSF5 = CD
Syndrom)
154),
gestörte
Signalübertragung in Bund dendritischen Zellen,
gestörter Switch-Vorgang
CD40 Mangel
Mutationen im CD40-Gen, AR
gestörte Signalübertragung
in B- und dendritischen
Zellen
ICOS Defekt
Mutationen
bei
ICOS, AR
einem
induzierbaren
kostimulatorischen Molekül
auf T-Zellen
Mutationen im Gen für AR
CD3
CD3 Defekt
CD8 Defekt
ZAP-70 Defekt
Mutationen
bei
CD8A AR
(CD8 Gen)
Mutationen im ZAP-70 AR
Kinase-Gen. ZAP-70 ist ein
wichtiges mit der -Kette
assoziiertes
Signaltransduktions-
NK-Anzahl normal, aber
Funktion
gestört.
Niedrige PHA-Reaktion,
niedrige TREC, gestörte
Reaktionen auf IFN
Neutropenie,
Thrombozytopenie,
hämolytische Anämie,
Gastrointestinal&
Leberbeteiligung,
opportunistische
Infektionen.
Cave: IgM kann normal
sein
Neutropenie,
Gastrointestinal&
Leberbeteiligung,
opportunistische
Infektionen
Cave: IgM kann normal
sein
Pathologische
Infektanfälligkeit,
Autoimmunität.
Granulome möglich
Reduzierte Expression
des
T-Zell-Rezeptors.
Einzelfälle
mit
Autoimmunität
CD8 stark reduziert oder
fehlend
CD8-Zellen vermindert,
CD4 normal. Einzelfälle
mit Autoimmunität
3
element in T-Zellen
Mutationen im TAP-1-Gen. AR
Keine Expression von MHC
I
MHC Klasse I Defekt
MHC Klasse I Defekt
MHC Klasse I Defekt
MHC Klasse I Defekt
MHC Klasse
Gruppe A
II
Defekt,
MHC Klasse
Gruppe B
II
Defekt,
MHC Klasse
Gruppe C
II
Defekt,
MHC Klasse
Gruppe D
II
Defekt,
ITK
(IL2
induzierbare
Tyrosinkinase) Defekt
Mutationen im TAP-2-Gen
Mutationen im TAPBP
(Tapasin)-Gen
Mutationen im B2M-Gen.
Keine Expression von MHC
I.
ß2-Mikroglobulin
ist
Bestandteil des MHC IKomplexes, aber auch von
CD1a-c)
Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC
Klasse-II Moleküle (hier
CIITA)
Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC
Klasse-II Moleküle (hier
RFXANK)
Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC
Klasse-II Moleküle (hier
RFX5)
Mutationen im Transkriptionsfaktorgen für MHC
Klasse-II Moleküle (hier
RFXAP)
Mutation im ITK-Gen, nötig
für T-Zell-Aktivierung
AR
AR
AR
Sinopulmonale
Infektionen, Granulome,
Hypoproteinämie
AR
AR
Gedeihstörung,
Durchfälle,
Atemwegsinfektionen.
CD4 oft vermindert
„
AR
„
AR
„
AR
EBV-assoziierte
Lymphoproliferation wie
bei XLP, Lymphome
EBV-Infektion,
Lymphom, andere virale
GIund
Atemwegsinfektionen.
CD4
und
RTE
vermindert
(recent
thymic emigrants)
T- und NK-Zellen ,IgM
, IgE , Eosinophilie,
ähnlich wie Hyper-IgESyndrom,
Atopie,
Neigung zu schweren
kutanen bakteriellen und
Virusinfektionen sowie
Malignomen
T-Zellen und –funktion
vermindert, Repertoire
eingeschränkt.
HPV
Infektionen,
Lungengranulome,
Mollusca
contagiosa,
Lymphome
MAGT1
(magnesium Mutation
bei
MAGT1, XL
transporter protein 1) Defekt dadurch gestörter Mg-Flux
und
gestörtes
TZRSignalling
DOCK8 Defekt
Mutation im DOCK8-Gen
CD8 vermindert, CD4
normal.
Vaskulitis,
Pyoderma
gangraenosum
”
”
AR
RhoH (ras homolog gene Mutation im RHOH Gen, AR
family member H) Defekt
kodierend
für
eine
atypische Rho GTPase,
einem
Signaltransduktionselement in diversen Zellen
4
MST1
(macrophage Mutation bei STK4, einer AR
stimulating 1) Defekt
Serin/Threonin-Kinase.
Terminal
differenzierte
Effektor Memory Zellen
(TEMRA)
vermindert,
naïve T Zellen vermindert
mit eingeschränkten T Zell
Repertoire in der TEMRA
Population, gestörte T Zell
Proliferation
TCR Defekt
Mutation bei TRAC, Fehlen AR
der TZR--Kette. Alle CD3
T Zellen tragen TZR, T
Zell-Proliferation gestört
LCK
(Lymphozyten- Mutation im Gen für eine AR
spezifische Tyrosinkinase) proximale Tyrosinkinase.
Defekt
Bei normalen T-Zellzahlen
CD4+ T Zell Lymphopenie,
niedrige
Treg,
eingeschränktes T Zell
Repertoire, gestörtes TZR
Signalling
MALT1 (Mucosa-associated Mutation bei MALT1, einer AR
lymphoid tissue protein-1) Caspase-ähnlichen
Defekt
Cysteinprotease, die für die
NFkB Aktivierung benötigt
wird.
T-Zell-Proliferation
gestört.
CARD11
(Caspase Defekt im CARD11 Gen. AR
recruitment domain) Defekt Teil des „Signalosoms“,
nötig für NFkB Aktivierung
BCL10 (B-cell lymphoma) Defekt im BCL10 Gen. Teil AR
Defekt
des „Signalosoms“, nötig
für NFkB Aktivierung
IL-21 Defekt
Mutation im IL-21 Gen
AR
IL-21R Defekt
Defekt des IL-21R, der AR
zusammen
mit
der
gemeinsamen -Kette IL-21
bindet
OX40 (CD134) Defekt
Defekt
bei
OX40 AR
(TNFRSF4),
einem
wichtigen
kostimulatorischen Molekül
auf aktivierten T-Zellen.
Rezidivierende
bakterielle, virale und
Candida
Infektionen;
intermittierende
Neutropenie;
EBVgetriggerte
Lymphoproliferation,
Lymphom, angeborene
Herzfehler,
Autoimmunzytopenien;
HPV Infektion
Rezidivierende
virale,
bakterielle
und
Pilzinfektionen,
Immundysregulation,
Autoimmunität, Diarrhöe
IgG und IgA normal, IgM
möglicherweise
.
Rezidivierende
Infektionen,
Immundysregulation,
Autoimmunität, Diarrhöe
Bakterielle, Pilzvirale Infektionen
und
T- und B-Zell-Anzahl
möglicherweise normal,
Störung bei Funktion.
Bakterielle Infektionen,
PCP
Bakterielle und virale
Infektionen, Candidiasis,
Gastroenteritis
Niedrige
B-Zellen,
Hypogammaglobulinämie. Schwere früh
manifeste Colitis
Tund
B-Zellen
möglicherweise normal,
sehr
spezifische
Funktionsdefizite.
Anfälligkeit für PCP und
Cryptosporidien,
Cholangitis
Kaposi-Sarkom.
Gestörte
Immunität
gegenüber HHV8. Bund T-Zell Zahl normal.
5
IKBKB
Defekt
(IB
Kinase
β) Defekt bei IKBKB, welches AR
die IkB Kinase 2 kodiert,
eine wichtige Komponente
im NF-κB Aktivierungsweg.
LRBA (lipopolysaccharide
responsive
beige-like
anchor protein) Defekt
CD27 Defekt
NIK
(NF-κB-inducing
kinase) Defekt
CTPS1 (CTP Synthase 1)
Defekt
Omenn Syndrom (Phänotyp
bei diversen Defekten)
Klinischer Phänotyp des
SCID! Bakterielle, virale
und
Pilzinfektionen.
Keine regulatorischen,
keine  T-Zellen. BZellen
normal.
Aktivierung von B- und
T-Zellen aber gestört.
Mutation bei LRBA. CD4- AR
Rezidivierende
und B-Zellen vermindert. TInfektionen, chronischZell
Dysregulation.
entzündliche
Hypogammaglobulinämie
Darmerkrankung,
Autoimmunität,
EBV
Infektion
Mutation bei CD27, einem AR
EBV-induzierte
Mitglied
der
TNF-R
Hypogammaglobulinämi
Superfamilie (TNFRSF7),
e und Symptome, HLH.
nötig für die Generierung
Aplastische
Anämie,
und Aufrechterhaltung der
Lymphom.
Keine
T Zell Immunität.
Memory
B-Zellen.
Niedrige iNKT Zellen.
Mutation
im
NIK-Gen AR
Infektionen
mit
MAP3K14
Bakterien,
Viren,
Kryptosporidien.
TZellen normal, B- und
geswitchte Memory BZellen , NK-Zellen 
Mutation bei CTPS1, CTP AR
Infektionen mit VZV und
Synthase 1, nötig für TEBV,
bakterielle
Zell-Aktivierung
Infektionen,
EBVgetriggertes NHL. Bund T-Zellen sowie Ig
möglicherweise normal.
Hypomorphe
Mutationen Nach
Erythrodermie,
im
RAG1/2-Gen,
bei Defekt Eosinophilie, hohes IgE,
IL7R
ADA,
Artemis,
andere Ig ,
Hepatosplenomegalie,
RMRP, DNA-Ligase IV, cLymphadenopathie
Kette, AK2-Defekt oder
DiGeorge-Syndrom
6
Tabelle 3: Kombinierte Immundefekte mit assoziierten oder syndromalen Eigenschaften
1. Angeborene Thrombozytopenie
Wiskott-Aldrich
Syndrom Mutationen im WASP- XL
(WAS)
Gen; zytoskeletaler Defekt,
der Hämatopoese betrifft.
Progressiver Verlust der
anti-CD3
induzierten
Proliferation, Mangel an
IgM
und
Polysaccharidantikörpern
bei erhöhtem IgA und IgE.
WIP (WAS interagierendes Mutationen im WIPF1-Gen,
Protein) Defekt
Störung beim Zytoskelett
und der immunologischen
Synapse
2. DNA-Reparatur-Defekte
Ataxia teleangiectatica
Mutation im A-T -Gen
(Louis-Bar-Syndrom)
(ATM);
Störung
des
Zellzyklus;
führt
zu
chromosomaler Instabilität.
Variable Störungen bei
IgG-Subklassen, IgA und
IgE,
spezifischen
Antikörpern. Vermehrung
des
monomeren
IgM.
Selten Hyper-IgM
???
Ataxia-ähnliche Hypomorphe
Mutationen
Erkrankung (ATLD)
im Mre11-Gen (kodiert für
DNA Reparaturenzym)
Nijmegen
breakage Defekt in NBS1 (Nibrin);
syndrome
Störung des Zellzyklus und
der DNA Reparatur. Oft
IgA,
IgE
und
IgGSubklassen 
Bloom Syndrom
Mutation im BLM: RecQähnliche Helicase
ICF1
Syndrom
(Immundefekt
mit
Centromer-Instabilität und
facialen Auffälligkeiten)
AR
Thrombozytopenie;
kleine funktionell defekte
Plättchen;
Ekzeme;
Lymphome;
Autoimmunerkrankunge
n.
IgA-Nephropathie.
Bakterielle und virale
Infektionen.
Die
XL
Thrombozytopenie
ist
eine milde Variante des
WAS.
Selten X-chromosomale
Neutropenie,
hervorgerufen
durch
Mutation in GTPasebindender Domäne
WAS-ähnliche
Symptome
AR
Ataxie;
Teleangiektasien;
Erhöhtes
alpha
1Fetoprotein.
Lymphoretikuläre
und
andere
Malignome,
Radiosensitivität,
Chromosomale Instabilität.
AR
Mäßig ausgeprägte Ataxie,
stark radiosensitiv
AR
Mikrozephalie,
Vogelähnliches
Gesicht,
Lymphome; Radiosensitiv;
chromosomale Instabilität
AR
Chromosomale Instabilität,
radiosensitiv,
Knochenmarksinsuffi-zienz,
Leukämie,
Lymphome,
Minderwuchs,
Vogelkopfgesicht,
Lichtempfindlichkeit,
Teleangiektasien
Faciale
Dysmorphie,
Makroglossie,
bakterielle
und
opportunistische
Infektionen, Malabsorption.
Hypogammaglobulinämie,
Mutation
bei
DNA- AR
Methyltransferase
DNMT3B, führt zu defekter
DNA-Methylierung
7
ICF2
Syndrom
(Immundefekt
mit
Centromer-Instabilität und
facialen Auffälligkeiten)
Mutation
bei
ZBTB24. AR
Möglich:
Hypogammaglobulinämie,
T-Zell Defekt
PMS2 (PMS1 homolog 2) Mutation bei PMS2, was zu AR
Defekt
Defekten
bei
den
Klassenswitch-induzierten
DNA-DoppelstrangbruchReparaturen führt
RNF168 (ring finger protein Mutation im RNF168 Gen, AR
168)
Defekt
(RIDDLE- was zu gestörter Reparatur
Syndrom)
von
DNA-Strangbrüchen
führt.
Leichte
Verminderung von IgG,
IgM oder IgA.
MCM4
(minichromosome Mutationen im MCM4 Gen, AR
maintenance
complex das an DNA Replikation
component 4) Defekt
und Reparatur beteiligt ist
3. Thymusdefekte mit zusätzlichen Anomalien
DiGeorge
Syndrom Defekt, der zu 90% die
(Chromosom
22q11.2 ThymusEntwicklung
Mikrodeletions-Syndrom)
betrifft, ausgelöst durch 3
Mb Mikrodeletion 22q11.2
oder heterozygote Mutation
beim Transkriptionsfaktor
TBX1, lokalisiert innerhalb
der Deletionsregion.
teils niedrige Antikörper,
teils T-Zell-Funktion 
Faciale
Dysmorphie,
Hypogammaglobulinämie,
Makroglossie,
bakterielle
und
opportunistische
Infektionen, Malabsorption
Hyper-IgM-Phänotyp.
BZellen . Rezidivierende
Infektionen,
Café-au-laitFlecken, Lymphome u.a.
Tumoren
Kleinwuchs,
leichte
neurologische
Störungen,
Mikrozephalie,
leichte
faciale
Dysmorphie,
Radiosensitivität
Infektionen
mit
verschiedenen Herpesviren,
Kleinwuchs,
Nebenniereninsuffizienz.
Niedrige NK-Zellen
De
novo
Hapl
oinsu
ffizie
nz
oder
AD
Hypoparathyroidismus:
Conotrunkale
Fehlbildungen, velopalatale
Störungen;
Auffällige
Facies;
Entwicklungsdefizite. Selten
Deletion bei 10p. Schwerer
T-Zell Defekt nur bei < 5%
der Pat.
CHARGE Assoziation
Deletionen
oder De
Kolobom,
Herzfehler,
Mutationen
im novo Choanalatresie,
Transkriptionsregulator
Hapl Retardierung, genitale und
CHD7
oinsu Ohr-Anomalien.
Einzelne
ffizie Patienten
mit
Tnz
Lymphopenie,
SCIDoder ähnlichem
Bild
und
AD
niedrigen TREC
CHARGE Assoziation
Deletionen
oder De
Kolobom,
Herzfehler,
Mutationen
novo Choanalatresie,
Transkriptionsregulator
Hapl Retardierung, genitale und
SEMA3E
oinsu Ohr-Anomalien.
Einzelne
ffizie Patienten
mit
Tnz
Lymphopenie,
SCIDoder ähnlichem
Bild
und
AD
niedrigen TREC
Winged Helix (nude) Defekt Defekt
beim AR
Alopezie, Nageldystrophie,
= syndromaler SCID
Transkriptionsfaktor
schwere Infektionen. TFOXN1
Zellen
,
abnormes
Thymusepithel mit unreifen
T-Zellen
8
4. Immunoossäre Dysplasien
Knorpel-Haar Hypoplasie
Mutation bei RMRP (RNA AR
component
of
mitochondrial
RNA
processing
endoribonuclease), das an
der
Prozessierung
ribosomaler
RNA
und
mitochondrialer
DNA
beteiligt
ist.
Variabel
ausgeprägter Immundefekt
bis zu SCID-ähnlichen
Befunden
immunoossäre Mutation bei SMARCAL 1, AR
das
am
ChromatinRemodelling beteiligt ist
Rezidivierende Infektionen,
kurzgliedriger Zwergwuchs,
metaphysäre Dysostosen,
wenig
Haare,
Anämie,
Neutropenie.
Autoimmunität,
erhöhte
Anfälligkeit
für
maligne
Erkrankungen,
reduzierte
Spermatogenese,
intestinale
neuronale
Dysplasie
Schimke
Dysplasie
Primordialer
Kleinwuchs,
spondyloepiphysäre
Knochendysplasien,
Nephropathie.
Rezidivierende Infektionen,
t.w. wie SCID
5. Hyper-IgE Syndrome
AD-HIES (Hiob Syndrom)
Dominant
heterozygote
bei STAT3.
follikuläre
vermindert.
negative
Mutationen
TH17 und
TH-Zellen
AD,
oft de
novo
Defe
kt
Candidiasis der Nägel u.a.,
kalte
StaphylokokkenAbszesse,
Ekzeme,
Pneumatozelen
und
Lungenabszesse
(S.
aureus, Pilze), typische
Facies,
Osteoporose,
Skoliose,
Dentitionsanomalien
(verzögerter Zahnwechsel),
Hypermobilität, frühzeitige
Aneurysmenbildung.
Comel-Netherton Syndrom Mutation
in
SPINK5, AR
Angeborene
Ichthyosis,
resultierend im Fehlen der
Bambushaare,
atopische
Serinprotease LEKTI in
Diathese,
bakterielle
Epithelzellen
Infektionen, Gedeihstörung.
IgE ↑, Ak-Bildung variabel
gestört, B-Zellen vermindert
PGM3 Defekt
Defekt
der AR
Schwere
Atopie,
Phosphoglucomutase
3,
Autoimmunität, bakterielle
Störung
bei
und
virale
Infektionen,
Glykosylierungen
kognitive
Störungen,
Hypomyelinisierung. IgE ,
Eosinophilie, evtl. B- und TZellen 
8.
Dyskeratosis
congenita
mit
Knochenmarksversagen
und
dysfunktionellen
Telomerstrukturen
XL Dyskeratosis congenita Mutationen beim Dyskerin XL
Intrauteriner Minderwuchs,
(DKC1)
Mikrozephalie,
Nageldystrophie,
9
Panzytopenie,
rezidivierende Infektionen,
Magen-Darm-Beteiligung,
Reduktion von NK-Zellen
und –Funktion, Schwerer
Phänotyp
mit
Entwicklungsverzögerung
und Kleinhirnhypoplasie =
Hoyeraal-HreidarssonSyndrom
AR-DKC bei NHP2 Defekt
Mutation in NOLA2
AR
Panzytopenie,
reduzierte
Behaarung,
periorbitale
Teleangiektasien,
hypo/dysplastische Nägel
AR-DKC bei NOP10 Defekt Mutation
in
NOLA3 AR
Panzytopenie,
reduzierte
(NOP10,
PCFT),
Behaarung,
periorbitale
Komponente des H/ACA
Teleangiektasien,
RNP Komplexes
dysplastische Nägel
AR-DKC bei RTEL1 Defekt Mutation in RTEL1, einem AR
Panzytopenie,
reduzierte
Regulator der Telomer
Behaarung,
periorbitale
Elongationshelicase 1
Teleangiektasien,
dysplastische
Nägel.
Präsentation als HoyeraalHreidarsson-Syndrom
möglich
AD-DKC bei TERC Defekt
Mutationen in TERC, einer AD
Retikuläre
Telomerase
RNA
Hyperpigmentierung
der
Komponente
Haut,
Nageldystrophie,
Osteoporose, prämaligne
Leukokeratose
der
Mundmukosa,
palmare
Hyperkeratose, Zytopenien.
Präsentation als HoyeraalHreidarsson-Syndrom
möglich
AD-DKC bei TERT Defekt
Mutationen
in
TERT, AD
Retikuläre
Telomerase
reverse oder Hyperpigmentierung
der
Transkriptase
AR
Haut,
Nageldystrophie,
Osteoporose, prämaligne
Leukokeratose
der
Mundmukosa,
palmare
Hyperkeratose, Zytopenien.
Kann HHS-ähnlich sein
AD-DKC bei TINF2 Defekt
Mutationen
in
TINF2, AD
Retikuläre
Telomerase
interacting
Hyperpigmentierung
der
factor 2
Haut,
Nageldystrophie,
Osteoporose, prämaligne
Leukokeratose
der
Mundmukosa,
palmare
Hyperkeratose, Zytopenien.
Präsentation
als
HHS
möglich
AD/AR-DKC
bei
TPP1 Defekt bei TPP1, gestörte AD/A Retikuläre
Defekt
Rekrutierung
der R
Hyperpigmentierung
der
Telomerase an Telomere
Haut,
Nageldystrophie,
Osteoporose,
10
AD-DKC
Defekt
bei
DCLREIB Mutation bei DCLREIB AR
/SNM1/APOLLO,
DNA
Crosslink Repair Protein
1B
AR-DKC bei PARN Defekt
Mutation
bei
PARN, AR
Polyadenylat-spezifischer
Ribonuklease
7. Störungen im Vitamin B12 und Folatstoffwechsel
TCN2
Defekt Mutation in TCN2. Dieses AR
(Transcobalamin II Defekt) kodiert für Transcobalamin,
einen
Transporter
von
Cobalamin in die Blutzellen
hinein
SLC46A1/PCFT Defekt
Mutation
in
SLC46A1, AR
einem
protonengekoppelten
Folattransporter (PCFT)
MTHFD1
(
formyltetrahydrofolate
synthetase) Defekt
10- Mutation
in
MTHFD1; AR
essentiell
für
die
Prozessierung
von
Folatderivaten
mit
Methylgruppen
8. Anhidrotische Ektodermaldysplasie mit Immundefekt (EDA-ID)
X-chromosomal
Mutation in NEMO (IKBKG) XL
(NEMO/IKBKG
Defekt), bewirkt Störung der NFB(NFB essential modulator) Aktivierung
IKBA Defekt, anhidrotische IB
gain-of-function AD
Ektodermaldysplasie
mit Mutation bewirkt Störung GOF
Immundefekt (EDA-ID)
der NFB-Aktivierung
9. Kalziumkanal-Defekte
Leukokeratose
der
Mundmukosa,
palmare
Hyperkeratose, Leukämie,
Anämie,
Panzytopenie.
Präsentation
als
HHS
möglich
Dyskeratosis congenita und
HHS
Megaloblastäre Anämie,
Panzytopenie,
Hypogammaglobulinämie.
Ohne Therapie mentale
Retardierung
Megaloblastäre Anämie,
Hypogammaglobulinämie,
Gedeihstörung.
Ohne
Therapie
mentale
Retardierung
Megaloblastäre Anämie,
Neutropenie,
Gedeihstörung.
Ohne
Therapie
mentale
Retardierung,
Krampfanfälle
Reduzierte
Schweißproduktion,
Ektodermaldysplasie
(nicht obligat), teilweise
konische Zähne, Fehlen
polysaccharidspezifischer
Antikörper,
gesteigerte
Infektneigung,
erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien, Viren und
Bakterien.
Reduzierte
Schweißproduktion,
Ektodermaldysplasie, TZell-Defekt,
gesteigerte
Infektneigung,
erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Pilzen,
Viren
und
Bakterien.
11
ORAI-1
(ORAI
calcium Mutation bei Orai-1, einer AR
release-activated
calcium Komponente des durch
modulator 1) Defekt
Ca-Freisetzung
aktivierten
Ca-Kanals.
Normale T-Zell-Zahl, aber
defekte Aktivierung über
den TZR
STIM-1 (stromal interaction Mutation bei STIM-1, das AR
molecule 1) Defekt
an der Orai-1-Aktivierung
beteiligt ist. Normale TZell-Zahl, aber defekte
Aktivierung über den TZR
10. Andere Defekte
Venookklusive Erkrankung Mutation in SP110
AR
der Leber mit Immundefekt
(VODI)
FILS Syndrom (facial
dysmorphism,
immunodeficiency,
livedo, short stature)
Mutation
bei
POLE1; AR
gestörte DNA Replikation.
Zu wenig naive Tund
Memory B- Zellen, gestörte
Proliferation,
Hypogamma
bei IgG und IgA, Fehlen von
Polysaccharidantikörpern
Immundefekt
mit Mutation
in
TTC7A AR
multiplen Darmatresien
(tetratricopeptide
repeat
(TPR) domain 7A). Variabler
Immundefekt bei B- und TZellen
Vici
Syndrom
(Eigenname) Mutation bei EPG5, kodiert AR
ektopisches
P-Granula
Autophagie
Protein
5,
Autophagieprozess gestört
Purin
Nucleosid T-Zelldefekt aufgrund von AR
Phosphorylase
(PNP) toxischen Metaboliten (z. B.
Mangel
dGTP) in Folge eines
Enzymmangels
HOIL1
(heme-oxidized Mutation in HOIL1/RBCK1, AR
IRP2 ubiquitin ligase-1) einer
Komponente
von
Autoimmunität,
anhidrotische
Ektodermaldysplasie,
nicht-progressive
Myopathie
Autoimmunität,
anhidrotische
Ektodermaldysplasie,
nicht-progressive
Myopathie
Hypogammaglobulinämie,
funktionelle Störungen bei
Bund
T-Zellen,
venookklusive
Erkrankung der Leber,
Hepatosplenomegalie,
Thrombopenie,
PCP,
Candidaund
CMVInfektionen,
zerebrospinale
Leukodystrophie
Milde faciale Dysmorphie
(Kieferhypoplasie,
prominente Stirn), Livedo,
Kleinwuchs;
rezidivierende Infektionen
der oberen und unteren
Atemwege, rezidivierende
Meningitis
Multiple
intestinale
Atresien,
oft
mit
intrauterinem
Polyhydramnion; einzelne
Patienten
mit
SCID
Phänotyp.
TTC7A
Mutation kann sich auch
als
chronischentzündliche
Darmerkrankung
präsentieren
Agenesie des Corpus
callosum,
Katarakt,
Kardiomyopathie,
Hauthypopigmentierung,
Gaumenspalte,
Infektionen, CMC
Autoimmunhämolytische
Anämie,
neurologische
Symptome.
Harnsäure
erniedrigt.
Bakterielle
Infektionen,
Autoinflammation,
12
Defekt
LUBAC. Störung der NFBAktivierung
HOIP
(HOIL-1 Mutation in HOIP1/RNF31, AR
interacting
protein) einer
Komponente
von
Defekt
LUBAC. Störung der NFBAktivierung
Hennekam
Mutation bei CCBE1
AR
Lymphangiektasie/
Lymphödem Syndrom
STAT5b Mangel
Defekt im STAT5b-Gen, AR
Störung der T- und NK-ZellFunktion. STAT5b ist für
Signalling über IL-2 und IL15 notwendig
Amylopektinose
Bakterielle
Infektionen,
Autoinflammation,
Amylopektinose,
Lymphangiektasie
Hypogammaglobulinämie,
faciale
und
andere
Dysmorphien,
STH-refraktärer
Kleinwuchs, Dysmorphie,
Ekzem,
lymphoide
interstitielle Pneumonie,
Autoimmunität
Weitere Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD =
autosomal dominant; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; MRE11, meiotische
Rekombination 11; NK = Natürliche Killer Zellen; CTL = Zytotoxische T-Zellen; EBV =
Epstein Barr Virus, RMPR = RNA component of mitochondrial RNA-processing
endoribonuclease; SMARCAL1 = SWI/SNF-related, matrix-associated, actin-dependent
regulator of chromatin, subfamily alpha-like 1; AP3B1 = adaptor-related protein complex 3,
ß1-subunit. SCID, Schwerer kombinierter Immundefekt; XL, X-chromosomal rezessive
Vererbung; JAK, Janus-assoziierte Kinase; IL-7R, IL-7 Rezeptor ; AR, autosomal
rezessive Vererbung; NK, natürliche Killerzellen; dATP, Desoxyadenosin-Triphosphat; dGTP,
Desoxyguanosin Diphosphat; ZAP-70, Zeta-assoziiertes Protein mit 70 kd; TAP, transporter
associated with antigen processing. TAPBP, TAP bindendes Protein. DCLRE, DNA crosslink
repair protein. RMRP, RNA of mitochondrial RNA-processing endoribonuclease. XLF,
XRCC4-like factor.; PTPRC Protein Tyrosin Phosphatase, Rezeptor Typ C; PRKDC protein
kinase, DNA activated, catalytic polypeptide
*Atypische Präsentationen von SCID können bei sog. hypomorphen Mutationen oder bei
einer angeborenen GvHD durch maternale T-Zellen vorkommen.
13
Tabelle 4: Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
Bezeichnung
Pathogenese/
Gendefekt
Konstellation
Vererbung Besondere Merkmale
der
Immunglobuline
1.Starke Reduktion aller Immunglobulin-Isotypen mit stark verminderten oder fehlenden B
Zellen
X-chromosomale Mutationen im Alle
Isotypen XL
Schwere
bakterielle
Agammaglobulin- btk-Gen. BTK erniedrigt
Infektionen. Anzahl der
ämie
wird
nach
Pro-B-Zellen normal
Crosslinking
des
BZR
aktiviert
Mutationen in Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
-Schwerketten
Infektionen. Anzahl der
Mangel
der
- erniedrigt
Pro-B-Zellen normal
Schwerkette
(IGHM), einer
essentiellen
Komponente
des Prä-BZR
Mutationen in Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
5 Mangel
Infektionen. Anzahl der
5,
Surrogat- erniedrigt
Pro-B-Zellen normal
Leichtkette im
Prä-BZR
Mutationen in Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
Ig Mangel
Infektionen. Anzahl der
Ig
(CD79a), erniedrigt
Pro-B-Zellen normal
Teil des PräBZR
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
Ig Mangel
Mutation im Ig Alle
Infektionen,
normale
(CD79b), Teil erniedrigt
Anzahl von Pro-B-Zellen
des Prä-BZR
BLNK (B cell Mutationen in Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
linker
protein) BLNK, einem erniedrigt
Infektionen,
normale
Mangel
Gerüstprotein,
Anzahl von Pro-B-Zellen
das an BTK
bindet
PI3KR1
Mutation
in Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
(phosphatidylinosi PIK3R1, einer erniedrigt
Infektionen, verminderte
tol
3-kinase, Kinase
mit
oder fehlende Pro-Bregulatorische
Bedeutung für
Zellen. Die katalytische
Untereinheit)
diverse Zellen.
Untereinheit p110 wird
Defekt
Fehlen
der
durch die regulatorische
p85
Kette
Untereinheit
p85
blockiert
stabilisiert)
gesamte B-Zell
Entwicklung
Defekt
des Mutation
bei Alle
Isotypen AR
Schwere
bakterielle
Transkriptionsfak- TCF3, nötig für erniedrigt
Infektionen
tors E47
B-ZellEntwicklung
Good-Syndrom
Unbekannt
1 oder mehrere Sporadisch Bakterielle
und
(Thymom
+
Isotypen
opportunistische
Agammaglobulinä
erniedrigt
Infektionen,
mie)
Autoimmunität,
verminderte Anzahl von
14
Pro-B-Zellen
2. Starke Reduktion von mindestens 2 Ig-Isotypen (IgG und IgA) B-Zellzahl N oder 
CVID
Unbekannt
IgG und IgA Variabel,
Infektionen,
erniedrigt, IgM 10%
mit autoimmune,
kann
normal pos.
granulomatöse
und
sein
Familienan lymphoproliferative
amnese)
Komplikationen
CD19 Mangel
Mutationen in IgG und IgA AR
Rezidivierende
CD19,
einem erniedrigt, IgM
Infektionen,
Transmembran kann
normal
Glomerulonephritis
protein für die sein
möglich
Verstärkung
des
BZRSignals
CD81 Mangel
Mutationen in IgG und IgA AR
Rezidivierende
CD81,
einem erniedrigt, IgM
Infektionen,
Transmembran kann
normal
Glomerulonephritis
protein für die sein
möglich
Verstärkung
des
BZRSignals
CD20 Mangel
Mutationen in IgG vermindert, AR
Rezidivierende
CD20,
einem andere variabel
Infektionen
Oberflächenpro
tein für B-Zell
und
Plasmazellentwicklung
CD21 Mangel
Mutationen in IgG vermindert, AR
Rezidivierende
CD21
(= schlechte
Infektionen
Komplementre- Polysaccharidzeptor
3), antwort
komplexiert mit
CD19
TACI Defekt
Mutationen in IgG und IgA AD,
AR Variable Ausprägung
TNFRSF13B
erniedrigt, IgM oder
(TACI). Gehört kann
normal komplex
zur
TNFR sein
Familie,
vorhanden auf
B-Zellen.
Rezeptor
für
BAFF
und
APRIL
Defekt des BAFF Mutationen in Niedriges IgG AR
Variable
klinische
Rezeptors
TNFRSF13C
und IgM
Expression
(BAFF-R).
Gehört
zur
TNFR Familie.
Rezeptor
für
BAFF
TWEAK Defekt
Mutationen in Niedriges IgM AD
Bakterielle Infektionen,
TWEAK
und IgA, keine
Pneumonien, Warzen,
(TNFSF12)
PolysaccharidNeutropenie,
Ak
Thrombozytopenie
15
NFKB2 (nuclear
factor of kappa
light polypeptide
gene enhancer in
B-cells 2) Defekt
Defekt
von
NFKB2,
das
zum
nichtklassischen
NFB
Signalweg
gehört
MOGS Defekt
Mutationen in
der MannosylOligosaccharid
Glucosidase
TRNT1
(tRNA Mutationen bei
nucleotidyl
TRNT1, einer
transferase, CCA- tRNA
adding, 1) Defekt Polymerase
Alle
Isotypen AD
erniedrigt,
teilweise
niedrige
BZellen
Rezidivierende
Infektionen,
Alopezie,
NNR-Insuffizienz,
ACTH-Mangel
Schwere
AR
Hypogammaglo
bulinämie
Bakterielle und virale
Infektionen,
schwere
neurologische Defizite.
Gehört zu CDG
Angeborene
sideroblastische Anämie,
Taubheit,
Entwicklungsverzögerun
g
Bakterielle und virale
Infektionen, Trichorrhexis
nodosa
Hypogammaglo AR
bulinämie,
BZell Mangel
TTC37
Mutation
im Schwache
AR
(tetratricopeptide TTC37 Gen
Antwort
auf
repeat
domain
Polysaccharide
37) Defekt
3. Verminderung von IgG und IgA bei normalem oder erhöhtem
von B-Zellen
AID Mangel
Mutationen im IgG und IgA AR
(Activation
AICDA-Gen
erniedrigt, IgM
induced Cytidin
erhöht
deaminase)
UNG-Mangel
(Uracil-NGlykosylase)
INO80
(INO80
complex subunit)
Defekt
im IgG und IgA AR
erniedrigt, IgM
erhöht
Mutation
bei IgG und IgA AR
INO80, nötig für erniedrigt, IgM
Chromatinerhöht
Remodelling
MSH6
(mutS Mutation
im IgG und IgA AR
homolog
6) MSH6
Gen, variabel,
IgM
Defekt
DNA
erhöht.
ReparaturNiedrige
Defekt
geswitchte
Memory
BZellen, Störung
von SHM und
CSR
4. Isotyp- oder Leichtkettenmangel mit normalen B-Zellen
Aktivierte PI3K-
(phosphatidylinosi
tol-4,5bisphosphate 3kinase, catalytic
subunit delta)
Mutationen
UNG-Gen
Mutation
bei
PIK3CD,
kodiert
p110
Untereinheit
der PI3K
IgG2-Mangel,
AD
GOF
reduzierte Ak- Mutation
Bildung gegen
Polysaccharide
IgM bei normaler Anzahl
Bakterielle Infektionern,
vergrößerte
Lymphknoten
und
Keimzentren
Vergrößerte
Lymphknoten
und
Keimzentren
Schwere
bakterielle
Infektionen
Krebsrisiko erhöht
Atemwegsinfektionen,
Bronchiektasen,
chronische EBV und
CMV-Infektionen,
Autoimmunität
16
PI3KR1 Defekt
Mutation
bei
PIK3R1, kodiert
p85
Untereinheit
der PI3K
Defekt
der Chromosomaschweren
ler Defekt bei
Immunglobulinket 14q32
te
-Ketten
Defekt
(IGKC) Mutationen
konstanten
kappa Gen
IgG
Unbekannt
Subklassendefekte
IgG1
oder AR
IgG2,
IgG4
nicht
vorhanden, in
einigen Fällen
IgE und IgA1
oder IgA2 nicht
vorhanden
im Alle
AR
Immunglobuline
haben die Kette
Verminderung Variabel
einer
oder
mehrerer
Subklassen
IgA
plus
IgG Unbekannt
Subklassenmangel
Mangel
spezifischen
Antikörpern
IgA-Mangel,
AD
GOF
niedriges IgG, Mutation
Hyper-IgM
möglich
an Unbekannt
Verminderung Variabel
von IgA und
einer
oder
mehrerer
Subklassen
Ig und B-Zellen Variabl
normal
???
Selektiver Sehr
wenige IgA
stark Variabel
IgA Mangel
mit
TACI- vermindert oder
Mutation
fehlend
Transitorische
Hypogammaglobulinämie
des
Säuglings
CARD11
(caspase
recruitment
domain) Defekt
Differenzierungsdefekt:
verspätete
Reifung
der
HelferzellFunktion
CARD11 GOF
Mutation. Führt
zu dauerhafter
NFBAktivierung
IgG und IgA
erniedrigt
Variabel
Wachstumsretardierung,
chronische EBV und
CMV-Infektionen,
Lymphoproliferation
Teils asymptomatisch
Asymptomatisch
Meist asymptomatisch!
Minderheit
mit
rezidivierenden
Infektionen. Einige mit
schlechter spezifischer
Antikörperbildung
Meist
rezidivierende
bakterielle Infektionen
Gestörte
Bildung
bestimmter
z.B.
Polysaccharidspezifischer Antikörper
Meist asymptomatisch.
Teilweise
schlechte
Antwort
auf
Polysaccharid-Ag.
Einige entwickeln sich
zum CVID, andere sind
damit familiär koexistent
Meist asymptomatisch,
normale Fähigkeit zur
Bildung
spezifischer
Antikörper
Angeborene B- AD, GOF Lymphadenopathie,
ZellMutation
Splenomegalie
Lymphozytose
Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD, autosomal
dominanter Erbgang; BLNK, B-Zell Linker Protein; ICOS, inducible costimulator; TACI,
transmembrane activator, calcium-modulator and cyclophilin ligand interactor; BAFF, B-cell
activating factor; AID, Aktivierungs-induzierte Cytidin-Desaminase; UNG, Uracil-DNA N17
Glykosylase; Ig() = Immunglobulin mit kappa-Leichtkette; btk = Bruton´s Tyrosinkinase;
*Unterschiedliche klinische Phänotypen.
18
Tabelle 5: Erkrankungen bei Immundysregulation
1. Familiäre hämophagozytierende Lymphohistiozytosen (FHL)
1.1. FHL ohne Hypopigmentierung
Perforin Mangel, FHL2 Mutationen
im AR
PRF1
(Perforin)Gen. Perforin ist
wichtiges
zytolytisches
Protein
UNC13-D
(unc-13 Mutation im UNC AR
homolog D, Munc 13- 13-D-Gen, das die
4) Defekt, FHL3
Vesikel zur Fusion
brauchen
Syntaxin 11 Defekt, Mutation im STX11- AR
FHL4
Gen,
nötig
für
Verschmelzung von
sekretorischen
Vesikeln
mit
Targetmembran
STXBP2
(syntaxin Mutationen
bei AR
binding protein 2, = STXBP2, nötig für
Munc 18-2) Defekt, Verschmelzung von
FHL5
sekretorischen
Vesikeln
mit
Targetmembran
SH2D1A
(src Mutationen
bei XL
Homologie Domäne 2 SH2D1A,
einem
oder
SLAM- Adapterprotein das
assoziiertes Protein intrazelluläre
(SAP)) Defekt (XLP1) Signalübertragung
reguliert
XIAP
(X-linked Defekt bei XIAP, XL
inhibitor of apoptosis) einem Inhibitor der
Defekt (XLP2)
Apoptose.
Gesteigerte
Anfälligkeit von TZellen für Apoptose
1.2. FHL mit Hypopigmentierung
Chediak-Higashi
Syndrom
Defekt im LYST – AR
Gen,
gestörter
lysosomaler
Transport
Griscelli Syndrom Typ Defekt im RAB27A- AR
2
Gen, kodiert für
GTPase für das
Schwere Entzündungszustände mit
Fieber,
Makrophagenaktivierung,
Panzytopenie, Hepatosplenomegalie,
erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten,
T-Zellen aktiviert
Schwere Entzündungszustände mit
Fieber,
Makrophagenaktivierung,
Panzytopenie, Hepatosplenomegalie,
erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten,
T-Zellen aktiviert
Schwere Entzündungszustände mit
Fieber,
Makrophagenaktivierung,
Panzytopenie, Hepatosplenomegalie,
erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten,
T-Zellen aktiviert
Schwere Entzündungszustände mit
Fieber,
Makrophagenaktivierung,
Panzytopenie, Hepatosplenomegalie,
erniedrigte NK- und CTL-Aktivitäten,
T-Zellen aktiviert
Klinische
und
immunologische
Manifestationen getriggert durch EBV
Infektion,
HLH,
Lymphoproliferation,
aplastische
Anämie,
Lymphom,
Hypogammaglobulinämie.
Fehlen
von iNKT Zellen, reduzierte NK- und
CTL-Aktivität
Klinische
und
immunologische
Manifestationen getriggert durch EBV
Infektion; Splenomegalie, Hepatitis;
Aplastische Anämie, Lymphome,
Hämophagozytose, Colitis, CED.
Niedrige iNKT Zellen
Partieller
Albinismus,
Hepatosplenomegalie, HLH, niedrige
NK und CTL Aktivitäten; stark
vergrößerte
Lysosomen,
enzephalopathische
akzelerierte
Phase
Partieller Albinismus; Fieber, HLH;
niedrige NK und CTL-Aktivitäten
19
Hermansky-Pudlak
Syndrom Typ 2
Andocken
der
sekretorischen
Vesikeln
an
Zellmembran
Mutationen
im AR
AP3B1-Gen, kodiert
für
ß-Untereinheit
im AP-3-Komplex
Hermansky-Pudlak
Syndrom Typ 9
Mutationen
im AR
PLDN-Gen, kodiert
Pallidin, Teil des
BLOC-Komplex
2. Genetische Defekte der regulatorischen T-Zellen
IPEX,
Defekt bei FOXp3, XL
Immundysregulation, einem
Polyendokrinopathie, Transkriptionsfaktor
Enteropathie,
X- für regulatorische Tchromosomal
Zellen
IPEX-like,
CD25- Mutation bei IL2RA, AR
Mangel
Defekt der IL-2RKette
CTLA4 (Cytotoxic T- Mutation im CTLA4 AR
lymphocyte-antigen 4) Gen. Das Protein
Defekt (ALPSV)
macht
negative
Regulation der TZell-Aktivierung
STAT3 GOF Defekt
GOF Mutation bei AD
STAT3
Partieller Albinismus, rezidivierende
Infekte,
Lungenfibrose,
Blutungsneigung, HLH, Neutropenie,
erniedrigte NK-Zellen und CTL,
Blutungsneigung
Partieller Albinismus, rezidivierende
Hautinfektionen,
Leukopenie,
Thrombopenie, erniedrigte NK-Zellen
und CTL
Autoimmunenteropathie,
früh
Diabetes, Thyreoiditis, hämolytische
Anämie,
Thrombopenie,
Ekzem.
Mangel an FOXp3-pos. CD4+/CD25+
Zellen
Lymphoproliferation, Autoimmunität,
gestörte T-Zell-Proliferation, keine
CD4+/CD25+ Zellen
Autoimmunzytopenien, Enteropathie,
interstitielle
Lungenerkrankung,
lymphoide
Infiltrate
in
nichtlymphatischen
Organen,
Infektneigung. B-, T- und Treg Zellen

Rezidivierende
Infektionen,
Lymphoproliferation, organbezogene
Autoimmunität. B- und T-Zellen
vermindert,
verstärkte
TH17
Differenzierung
3. Autoimmunität mit oder ohne Lymphoproliferation
APECED
= Defekt bei AIRE, AR
Autoimmunerkrankungen
von
Autoimmunpolyendo- einem
Nebenschilddrüsen,
Nebennieren
krinopathie
mit Transkriptionsfaktor
und anderen endokrinen Organen,
Kandidiasis
und nötig für Ausbildung
plus
Candidiasis,
ektodermaler
von
„Selbst“Zahnschmelzhypoplasie,
Alopecia
Dystrophie (= APS-1) Toleranz
im
areata,
perniziöse
Anämie,
Thymus
Enteropathie
ITCH
(itchy
E3 Mutationen
bei AR
Multiorgan-Autoimmunität
mit
ubiquitin
protein ITCH, einer E3
Thyreoiditis, Typ 1 Diabetes, früh
ligase) Defekt
Ubiquitin-Ligase,
manifeste chronische interstitielle
die Ubiquitin auf
Lungenerkrankung, Gedeihstörung,
Signalmoleküle
Enteropathie,
überträgt
incl.
Entwicklungsverzögerung,
faciale
Dysmorphie
PLC1
Tripeptidyl Peptidase Mutation bei TPP2, AR
Schwere
Autoimmunzytopenien,
II Defekt
das eine Serinvariable
Lymphoproliferation,
Exopeptidase
Infektneigung. Verminderung von Bkodiert
für
und T-Zellen, Immundysregulation,
extralysosomalen
verfrühte Immunseneszenz
Peptidabbau
4. Autoimmune lymphoproliferative Syndrome (ALPS). Nur teilweise als „Immundefekt“
20
anzusehen
ALPS-FAS,
Mangel
CD95 Mutationen
im AD/AR Schwere Erkrankung, Adenopathie,
TNFRSF6,
dem
Splenomegalie,
Apoptose-Rezeptor
Autoimmunzytopenien,
gestörte
CD95/Fas.
Apoptose,
gesteigertes
Lymphomrisiko. Doppelt-negative TZellen vermehrt, IgG und IgA normal
oder erhöht, Erhöhung von FasL, IL10 und Vitamin B12
ALPS-FASLG, CD95- Mutationen
im AR
Adenopathie,
Splenomegalie,
Ligand Mangel
TNFSF6,
dem
Autoimmunität,
SLE,
gestörte
Liganden für den
Apoptose. Doppelt-negative T-Zellen
Apoptose-Rezeptor
vermehrt, keine Erhöhung von FasL
CD95
ALPS-Caspase
10, Mutationen
im AD
Adenopathie,
Splenomegalie,
Caspase 10 Defekt
CASP10 (beteiligt
Autoimmunität, gestörte Apoptose.
am apoptotischen
Doppelt-negative T-Zellen vermehrt
Signalweg)
ALPS-Caspase
8, Mutationen
im AR
Rezidivierende bakterielle und virale
Caspase 8 Defekt
CASP8 (beteiligt am
Infekte,
Lymphadenopathie,
apoptotischen und
Splenomegalie,
gestörte
AktivierungsLymphozyten-Apoptose,
Signalweg)
Hypogammaglobulinämie.
Nur
geringe
Vermehrung
doppeltnegativer T-Zellen
FADD Defekt
Mutation bei FADD, AR
Rezidivierende bakterielle und virale
Defekt des mit FAS
Infekte, funktionelle Hyposplenie,
assoziierten
Episoden von Enzephalopathie und
Adaptermoleküls
Leberdysfunktion
Mutationen
bei
AR
Lymphoproliferation, rezidivierende
PRKC Defekt
PRKCD,
Mitglied
bakterielle
und
virale
Infekte,
der Protein Kinase
Hypogammaglobulinämie, chronische
C
Familie,
die
EBV
Infektion,
SLE-ähnliche
Zellüberleben,
Autoimmunität. Apoptosedefekt in
Proliferation
und
CD5+ B-Zellen
Apoptose reguliert
5. Immundysregulation mit Colitis
IL-10 Defekt
Mutationen im IL-10 AR
Chronisch
entzündliche
Gen
Darmerkrankung,
Follikulitis,
rezidivierende Atemwegsinfektionen,
Arthritis. Fehlende Sekretion von IL10
Mutationen
bei AR
Chronisch
entzündliche
IL-10R Defekt
IL10RA, dem ILDarmerkrankung,
Follikulitis,
10RA Gen
rezidivierende Atemwegsinfektionen,
Arthritis, Lymphom. Kein Response
über Rezeptoren der IL-10 Familie
Mutationen
bei AR
Chronisch
entzündliche
IL-10R Defekt
IL10RB, dem ILDarmerkrankung,
Follikulitis,
10RB Gen
rezidivierende Atemwegsinfektionen,
Arthritis, Lymphom. Kein Response
über Rezeptoren der IL-10 Familie
NFAT5
(Nuclear Hemizygote
AD
Chronisch
entzündliche
Factor of Activated T- Deletion von NFAT5
Darmerkrankung,
rezidivierende
cells)
Atemwegsinfektionen. Verminderung
21
Haploinsuffizienz
6. Typ 1 Interferonopathien
TREX1 (three prime Mutationen
bei
repair exonuclease 1, TREX1,
einer
= DNase III) Defekt, Nuklease nötig für
Aicardi-Goutieres
Reinigung
von
Syndrom Typ 1
Zelltrümmern.
Akkumulation von
ssDNA triggert IFN1
Synthese im Liquor
RNASEH2B
Defekt, Mutationen
bei
AGS2
RNASEH2B, einer
NukleaseUntereinheit nötig
für Reinigung von
Zelltrümmern.
Akkumulation von
ssDNA triggert IFN1
Synthese im Liquor
RNASEH2C Defekt, Mutationen
bei
AGS3
RNASEH2C, einer
NukleaseUntereinheit nötig
für Reinigung von
Zelltrümmern.
Akkumulation von
ssDNA triggert IFN1
Synthese im Liquor
RNASEH2A
Defekt, Mutationen
bei
AGS4
RNASEH2A, einer
NukleaseUntereinheit nötig
für Reinigung von
Zelltrümmern.
Akkumulation von
ssDNA triggert IFN1
Synthese im Liquor
SAMHD1
Defekt, Mutationen
bei
AGS5
SAMHD1,
das
einen
Negativregulator
der
immunstimulatorischen Antwort auf
DNA darstellt
von
Memory
Plasmablasten
B-Zellen
und
AR/
AD (de
novo
Mut.)
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen, zerebrale Atrophie,
Leukodystrophie,
chronische
Liquorlymphozytose,
Thrombozytopenie,
Hepatosplenomegalie mit erhöhten
Transaminasen
AR
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen, zerebrale Atrophie,
Leukodystrophie,
chronische
Liquorlymphozytose,
Thrombozytopenie,
Hepatosplenomegalie mit erhöhten
Transaminasen
AR
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen, zerebrale Atrophie,
Leukodystrophie,
chronische
Liquorlymphozytose,
Thrombozytopenie,
Hepatosplenomegalie mit erhöhten
Transaminasen
AR
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen, zerebrale Atrophie,
Leukodystrophie,
chronische
Liquorlymphozytose,
Thrombozytopenie,
Hepatosplenomegalie mit erhöhten
Transaminasen
AR
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen, zerebrale Atrophie,
Leukodystrophie,
chronische
Liquorlymphozytose
mit
Laktaterhöhung,
Anämie,
Thrombozytopenie,
Hepatosplenomegalie mit erhöhten
Transaminasen.
Mundulzera,
Vaskulitis, Arthropathie
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen,
Leukodystrophie,
schwere Entwicklungsverzögerung
ADAR1
(adenosine Mutationen
bei AR
deaminase,
RNA- ADAR1, einer RNAspecific) Defekt, AGS6 spezifischen
Adenosindesaminase
Aicardi-Goutieres
IFIH1
Mutation. AD
Syndrom 7, AGS7
Produkt
kodiert
intrazellulären IFN
Rezeptor
Enzephalopathie,
intrakranielle
Verkalkungen,
Leukodystrophie,
schwere Entwicklungsverzögerung
22
Spondyloenchondrodysplasia
mit
Immundysregulation
(SPENCD)
Mutationen
bei AR
ACP5, einer Tartratresistenten sauren
Phosphatase
(TRAP). Führt zu
Hochregulierung
von IFN-
STING- (stimulator of Mutation
bei AR
interferon
genes) TMEM173, einem
assoziierte
Stimulator für IFNVaskulopathie
Gene.
STING
aktiviert NFB und
IRF3 Signalwege
ADA2 Defekt
Mutation
bei AR
CECR1. Beteiligt an
Inaktivierung
von
extrazellulärem
Adenosin
Rezidivierende bakterielle und virale
Infekte, intrakranielle Verkalkungen,
SLE-ähnliche
Autoimmunität,
Raynaud
Symptome,
Vitiligo,
Thrombozytopenie,
autoimmunhämolytische
Anämie,
Kleinwuchs, Skelettdysplasie
Schwere
früh
manifeste
autoinflammatorische Vaskulopathie
Früh manifeste PAN mit Fieber und
Schlaganfällen
NK, Natürliche Killerzelle; CTL, zytotoxische T-Zelle; XL = X-chromosomal rezessiv; AR =
autosomal rezessiv; AD = autosomal dominant; LYST, lysosomal trafficking regulator;
RAB27A, Rab Protein 27A; PRF1, Perforin 1; SH2D1A, SH2 domain protein 1A; APECED,
autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy; AIRE, autoimmune
regulator; IPEX, immune dysregulation–polyendocrinopathy–enteropathy–X-linked; FOXP3,
Forkhead box protein 3.
23
Tabelle 6: Defekte der Phagozyten-Zahl, -Funktion, oder –Zahl/-Funktion
Krankheit
Gendefekt
1. Defekte der Neutrophilen-Entwicklung
ELANE
(elastase,
neutrophil
expressed)
Defekt
(Schwere
angeborene Neutropenie
1 = SCN1)
GFI 1 (growth factor
independent
1
transcription repressor)
Defekt (SCN2)
Kostmann
Syndrom
(SCN3)
G6PC3 Defekt (SCN4)
VPS45 (vacuolar protein
sorting
45 homolog)
Defekt (SCN5)
Glykogenose Typ Ib
Zyklische Neutropenie
X-chromosomale
Neutropenie
P14 (LAMTOR2 = late
endosomal/lysosomal
adaptor,
MAPK
and
MTOR
activator
2)
Mangel
Mutation
bei
ELANE. Protein ist
falsch
gefaltet,
Apoptose
gesteigert
Mutation bei GFI1,
gestörte
Suppression von
ELANE
Mutation
bei
HAX1,
dadurch
unzureichende
Kontrolle
der
NeutrophilenApoptose
Mutation
bei
G6PC3. Fehlende
Aktivität
der
Glukose-6Phosphatase,
aberrante
Glykosylierung,
gesteigerte
NeutrophilenApoptose
Mutation
bei
VPS45, welches
den intrazellulären
Vesikeltransport
reguliert
Mutation
bei
G6PT1, Glukose6-Phosphat
Transporter 1
Mutation
bei
ELANE.
Fehlgefaltetes
Protein
GOF Mutation bei
WAS (WASP-Gen,
Regulator
des
AktinZytoskeletts):
Verlust
der
Autoinhibition
Mutationen
bei
ROBLD3/LAMTO
R2,
dem
endosomalen
Adapterprotein 14
Vererbung
Merkmale
AD
Gestörte myeloide Differenzierung,
Risiko für Myelodysplasie/Leukämie
AD
Gestörte myeloide Differenzierung,
B/T Lymphopenie
AR
Kognitive und neurologische Defekte
bei Patienten mit Mutationen in
beiden HAX1 Isoformen, gestörte
myeloide Differenzierung, Risiko für
Myelodysplasie/Leukämie
AR
Neutropenie mit kardialen und
urogenitalen Fehlbildungen, venöse
Ektasien
an
Stamm
und
Gliedmaßen, Innenohrtaubheit
AR
Extramedulläre
Hämatopoese,
Myelofibrose, Nephromegalie
AR
Neutropenie, Hunger-Hypoglykämie,
Laktatazidose,
Hyperlipidämie,
Hepatomegalie
AD
Zyklische
Schwankungen
Retikulozyten, Thrombozyten
Leukozyten
XL,
GOF
Monozytopenie
AR
Partieller Albinismus, Kleinwuchs,
Hypogammaglobulinämie,
CD8Zytotoxizität vermindert
von
und
24
Barth Syndrom
Mutation
im XL
Tafazzin-Gen →
abnorme
Lipidstruktur der
mitochondrialen
Membran, Störung
des
Carnitinmetabolis
mus
Mutation
im AR
COH1-Gen
Cohen Syndrom
Poikilodermie
mit
Neutropenie (Clericuzio
Syndrom)
JAGN1 (jagunal homolog
1) Defekt
3-MethylGlutaconacidurie
G-CSF-Rezeptor Defekt
2. Störungen der Motilität
Leukozyten
Adhäsionsdefekt
(LAD1)
Leukozyten
Adhäsionsdefekt
(LAD2)
Leukozyten
Adhäsionsdefekt
(LAD3)
Mutation
C16ORF57
bei AR
Mutation
bei AR
JAGN1, das einen
sekretorischen
Stoffwechselweg
reguliert
Mutation bei CLPB AR
Mutation
bei AR
CSF3R, dem GCSF Rezeptor
Mutation in ITG2: AR
1 Beta-Kette (CD18)
von LFA-1, Mac 1,
p150,95
Mutation
bei AR
2 SLC35C1/FUCT1,
dem GDP-FucoseTransporter
Mutation
bei
3 KINDLIN3:
Gestörte
Rap1Aktivierung
der
ß1-3-Integrine
Rac-2 (ras-related C3 Mutation
der
botulinum toxin substrate GTPase RAC-2,
2) Defekt
keine Regulation
des Aktinskeletts
ß-Aktin Defekt
Mutation
von
ACTB
(kodiert
zytoplasmatisches
Aktin)
Lokalisierte
juvenile Mutation bei FPR1
Periodontitis
(Formylpeptidund
Chemokin-
AR
Kardiomyopathie und Myopathie,
Kleinwuchs. Störung der myeloiden
Differenzierung
Retinopathie,
Entwicklungsverzögerung,
Dysmorphie Minderwuchs. Störung
der myeloiden Differenzierung
Poikilodermie, Neutropenie, MDS
Störung
der
Differenzierung
myeloiden
Mikrozephalie,
Hypoglykämie,
komplexe neurologische Symptome,
i.u. Wachstumsretardierung. Störung
der myeloiden Differenzierung
Resistenz
gegenüber
G-CSF
Therapie
Verspäteter Abfall der Nabelschnur,
chronische Hautulzera, Periodontitis,
Leukozytose, defekte T + NK-Zell
Zytotoxizität
Verzögerte Wundheilung, chronische
Hautulzera,
geistige
und
Wachstums-Retardierung,
Leukozytose, Bombay Blutgruppe
(hh)
Wie LAD1 + Blutungsneigung
AD
Verzögerte
Leukozytose
Wundheilung,
AD
Mentale Retardierung, Kleinwuchs
AR
Peridontitis, gestörte Chemotaxis auf
FMLP
25
Rezeptor)
Papillon-Lefèvre
Syndrome
Störung im CTSC AR
(Cathepsin C) Gen: Störung der
KathepsinAktivierung
von
Serinproteasen
Spezifischer
Mutation
von AR
Granulamangel
C/EBPE,
C/Enhancerbindendem
Protein
;
=
myeloider
Transkriptionsfaktor
Shwachman-BodianMutation
bei AR
Diamond Syndrom
SBDS, führt zu
Ribosomopathie
3. Defekte im respiratorischen Burst
Periodontitis, einige Patienten mit
palmo-plantarer Hyperkeratose
X-chromosomale
septische
Granulomatose
Rezidivierende
bakterielle
und
Pilzinfektionen
(besonders
Aspergillus!),
Colitis
bei
Autoinflammation.
Keine
O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
Blutgruppe:
McLeod
Phänotyp
möglich bei großer Deletion
Rezidivierende
bakterielle
und
Pilzinfektionen
(besonders
Aspergillus!),
Colitis
bei
Autoinflammation.
Keine
O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
Rezidivierende
bakterielle
und
Pilzinfektionen
(besonders
Aspergillus!),
Colitis
bei
Autoinflammation.
Keine
O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
Rezidivierende
bakterielle
und
Pilzinfektionen
(besonders
Aspergillus!),
Colitis
bei
Autoinflammation.
Keine
O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
Rezidivierende
bakterielle
und
Pilzinfektionen
(besonders
Aspergillus!),
Colitis
bei
Autoinflammation.
Keine
O2-Bildung, kein intrazelluläres Killing
Defekt bei CYBB XL
(gp91 phox), nötig
für
Elektronentransport
(Autosomal
rezessive Mutation in CYBA AR
septische
(ElektronentransGranulomatose,
p22 portprotein)
phox Defekt
Autosomal
rezessive Defekt bei NCF1 AR
septische
(Adapterprotein),
Granulomatose,
p47
phox Defekt
Autosomal
rezessive Defekt bei NCF2 AR
septische
(aktivierendes
Granulomatose,
p67 Protein)
phox Defekt
Autosomal
rezessive Defekt bei NCF4 AR
septische
(aktivierendes
Granulomatose,
p40 Protein)
phox Defekt
4. Andere Defekte
GATA2 (GATA binding Mutation
in AD
protein
2)
Defekt GATA2,
Verlust
(MonoMAC)
der Stammzellen
für
Monozyten,
DC, NK und B-
Neutrophile mit bilobulären Kernen,
Fehlen von Sekundärgranula und
Defensinen
Panzytopenie,
Pankreasinsuffizienz,
Chondrodysplasie
Anfälligkeit
mykobakteriellen
Histoplasmose,
Alveolarproteinose,
MDS/AML/CMML
exokrine
gegenüber
Infektionen,
Papillomviren.
26
Pulmonale
Alveolarproteinose
Zellen
Mutation
in
CSF2RA, dadurch
gestörte GM-CSF
Signalübertragung
Bialleli Alveolarproteinose
sche
Mutati
onen
in
pseud
oautos
omale
n
Genen
27
Tabelle 7 Störungen der intrinsischen und natürlichen (innate) Immunität
1. Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD)
Interleukin-12 und IL-23 Störungen
bei AR
Rezeptor ß1 Defekt
IL12R1 und IL23Rß1
Interleukin-12p40 Defekt Mutation bei IL- AR
12B. Kodiert p40,
Untereinheit von
IL-12 und IL-23
IFN- Rezeptor 1 Defekt Defekt in IFNGR1 AR
(IFN--bindende
Kette)
IFN- Rezeptor 1 Defekt
Defekt in IFNGR1 AD
(IFN--bindende
Kette)
Defekt in IFNGR2 AR
(akzessorische
Kette
des
Rezeptors)
STAT1 Defekt (AD Form) Mutation in STAT1 AD
(LOF!)
IFN- Rezeptor 2 Defekt
Makrophagen-gp91 phox Keimbahnmutation XL
Defekt
in CYBB, relevant
nur in M
IRF8
(interferon Defekt in IRF8. AD
regulatory
factor
8) Störung der IL-12Defekt (AD Form)
Produktion durch
CD1c+ myeloide
dendritische
Zellen (MDC)
??? IRF8- Defekt (AR Defekt in IRF8. AR
Form)
Störung der IL-12Produktion durch
DC
Tyk2 (Tyrosinkinase 2) Mutationen
in AR
Defekt
TYK2
ISG 15 Defekt
RORc
orphan
Defekt
Mutation in ISG15, AR
einem durch Typ 1
Interferone
induzierbaren
Ubiquitinähnlichen Protein
(RAR-related Mutation in RORC AR
receptor
C)
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien und Salmonellen.
Gestörte Bildung von IFN-
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien und Salmonellen.
Gestörte Bildung von IFN-
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien und Salmonellen.
Keine Bindung von IFN-, gestörtes
Signalling
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien und Salmonellen.
Keine Bindung von IFN-, gestörtes
Signalling
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien und Salmonellen.
Kein Signal durch IFN-
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien. Nur gestörtes IFN-Signalling
Isolierte
Anfälligkeit
gegenüber
mykobakteriellen
Infektionen,
Gestörtes
Killing
durch
Makrophagen
Isolierte
Anfälligkeit
gegenüber
mykobakteriellen Infektionen
Anfälligkeit
gegenüber
mykobakteriellen
und
CandidaInfektionen, Myeloproliferation
Anfälligkeit gegenüber intrazellulären
Bakterien, Pilze und Viren. Keine
Skelettoder
Bindegewebsauffälligkeiten.
Gestörtes Signalling für diverse
Zytokine
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien. Verkalkungen im
Gehirn. Gestörte Bildung von IFN-
Erhöhte
Anfälligkeit
gegenüber
Mykobakterien
und
Candida.
Fehlende IFN-Produktion, völliges
28
Fehlen von IL-17A/F produzierenden
T-Zellen
2. Epidermodysplasia verruciformis
EVER1 Defekt
Mutationen
in AR
TMC6.
Beide
EVER
Proteine
sind vermutlich an
intrazellulärer
Zinkhomöostase
beteiligt
EVER2 Defekt
Mutationen
in AR
TMC8
WHIM
(Warzen, Gain-of-function
AD
HypogammagloMutation
in GOF
bulinämie,
Infektionen, CXCR4, Rezeptor
Myelokathexis) Syndrom für CXCL12. B
Zellen vermindert
3. Prädisposition zu schweren viralen Infektionen
STAT1 Defekt
Mutationen
STAT1
bei AR
STAT2 Defekt
IRF7
regulatory
Defekt
CD16 Defekt
Mutationen
in AR
STAT2. Response
auf
Typ
1Interferone gestört
(interferon Mutationen
bei AR
factor
7) IRF7
Mutationen
CD16
4. Herpes simplex Enzephalitis
TLR3 Defekt
bei AR
Mutationen
in
TLR3, beteiligt an
Bildung von IFN-,
-, -
UNC93B1
(unc-93 UNC93B1,
homolog B1) Defekt
beteiligt
an
Bildung von IFN-,
-, -
TRAF3 (TNF receptor TRAF3, beteiligt
associated
factor
3) an Bildung von
Defekt
IFN-, -, -
TRIF/TICAM1
(toll-like TRIF (= TICAM1),
receptor
adaptor beteiligt
an
molecule 1) Defekt
Bildung von IFN-,
-, -
TBK1
(TANK-binding TBK1, beteiligt an
kinase 1) Defekt
Bildung von IFN-,
-, -
5. Disposition zu invasiven Pilzinfektionen
HPV (Gruppe B1)-Infektionen und
Hautkrebs
HPV (Gruppe B1)-Infektionen und
Hautkrebs
Warzen/HPV-Infektionen. Rezeptor
reagiert zu stark auf Triggerung
durch
CXCL12
(SDF-1).
Neutropenie, reduzierte B-Zellen,
Hypogammaglobulinämie
Schwere virale und mykobakterielle
Infektionen. Störung der STAT1abhängigen Antwort auf IFN und
IFN
Schwere
Virusinfektionen,
z.B.
Impfmasern. Störung der STAT2abhängigen Antwort auf IFN und
IFN
Schwere
Influenza
Erkrankung.
Störung der Synthese aller Typ1Interferone
Anfälligkeit gegenüber schweren
Virusinfektionen, z.B. HSV, EBV,
HPV
AD
oder
AR
HSV-1 Enzephalitis (inkomplette
Penetranz für diesen und folgende
Defekte)
AR
HSV-1 Enzephalitis
AD
HSV-1 Enzephalitis
AD
oder
AR
HSV-1 Enzephalitis
AD
HSV-1 Enzephalitis
29
CARD9 Defekt
Mutation
bei AR
CARD9. Gestörter
Signalweg
über
CARD9
6. Chronisch mukokutane Candidiasis (CMC)
Invasive Candida-Infektionen, tiefe
Dermatophytosen
AR
CMC, Follikulitis
IL-17RC Defekt
AR
CMC. Kein Signal durch IL-17
induzierbar
CMC,
Follikulitis.
Reduzierte
funktionell aktive IL-17-Dimere
CMC, Infektionen durch Pilze,
Bakterien
und
Viren
(HSV),
Autoimmunität
(Thyreoiditis,
Diabetes, Zytopenien), Enteropathie
CMC,
Follikulitis,
Blepharitis,
Makroglossie
IL-17RA Defekt
IL-17F Defekt
STAT1 gain-of-function
ACT1 Defekt
??? DECTIN-1 Defekt
Mutation bei IL17RA. Kein Signal
durch
IL-17
induzierbar
Mutation bei IL17RC.
Mutation bei IL17F,
Mutationen
bei
STAT1, niedrige
TH17-Zellen
AD
AD
GOF
Mutation
bei AR
ACT1. Fehlender
Response auf IL17 Isoformen
Mutation
bei AR
DECTIN-1
CMC, Onychomykosen. Defiziente
Produktion
von
IL-17
nach
Stimulation mit ß-Glucan oder
Candida
7. Störung des TIR (Toll-like und Interleukin-1R) Signallings
IL-1-Rezeptor assoziierte Mutation
bei AR
Kinase
4
(IRAK-4) IRAK4
Mangel
MyD88 Defekt
Mutation in MyD88 AR
Bakterielle Infektionen. Störung des
TLR und IL-1R Signallings
Bakterielle Infektionen. Störung des
TLR und IL-1R Signallings
Fehlen der Milz, Infektionen mit
bekapselten Bakterien
8. Isolierte angeborene Mutation
bei AD
Asplenie (ICA)
RPSA (kodiert für
eine Komponente
der
kleinen
RibosomenUntereinheit)
9. Trypanosomiasis
Mutation
bei AD
Trypanosomiasis
APOL-1
Abkürzungen: XL = X-chromosomal rezessiv; AR = autosomal rezessiv; AD = autosomal
dominant; NK= Natürliche Killer Zellen; WASP = Wiskott-Aldrich Syndrom Protein; IFN =
Interferon. LAD, Leukozytenadhäsions-Mangel; FUCT1, Fucose Transporter 1; GDP,
Guanosine Diphosphat; SBDS, Shwachman-Bodian-Diamond Syndrom; STAT1, signal
transducer and activator of transcription 1. Die AD Form des IFN-R1 oder des STAT1
Mangels wird durch dominant negative Mutationen verursacht. * Transkriptionsfaktor, der
über den IFN-Rezeptor aktiviert wird.
XR, X-chromosomal rezessiv; NEMO, NF-B essentieller Modulator; AD, autosomal
dominant; AR, autosomal rezessive; NF-B, Nukleärer Faktor B; IRAK4, IL-1 Rezeptorassoziierte Kinase 4; SDF-1, von Stroma-Zellen gebildeter Faktor 1; EVER,
Epidermodysplasia verruciformis; TIR, Toll und IL-1 Rezeptor; HPV, humanes
Papillomavirus. *Anmerkung der Autoren: NEMO Defekte sind auch ohne ektodermale
Dysplasie beschrieben worden.
30
In der IUIS Klassifikation folgen an dieser Stelle die autoinflammatorischen Erkrankungen.
Ich führe diese hier nicht auf, da viele zwar durch Fieber u.a. Symptome auffallen, aber im
Regelfall nicht durch pathologische Infektanfälligkeit. Zudem ist davon auszugehen, dass die
Patienten in erster Linie bei Kinder-Rheumatologen vorgestellt werden.
Eine Ausnahme bildet der PLC2 Defekt, bei dem es neben einer Kälte-Urticaria zu
einer symptomatischen Hypogammaglobulinämie kommen kann.
31
Tabelle 8: Komplementdefekte
Defekt
C1q Defekt
C1q Defekt
C1q Defekt
C1r Defekt
C1s Defekt
C4 Defekt
C4 Defekt
C2 Defekt
C3 Defekt, LOF
C3 Defekt, GOF
C5 Defekt
C6 Defekt
C7 Defekt
C8*** Defekt
C8ß Defekt
C9 Defekt
Defekt
Vererb Wichtigste klinische Symptome
ung
Mutation
bei AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
C1QA
bekapselten Erregern. Gestörte
Elimination apoptotischer Zellen.
CH50 nicht messbar.
Mutation
bei AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
C1QB
bekapselten Erregern. Gestörte
Elimination apoptotischer Zellen.
CH50 nicht messbar.
Mutation
bei AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
C1QC
bekapselten Erregern. Gestörte
Elimination apoptotischer Zellen.
CH50 nicht messbar.
Mutation bei C1R AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
bekapselten Erregern. CH50 nicht
messbar.
Mutation bei C1S AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
bekapselten Erregern. CH50 nicht
messbar.
Mutation bei C4A AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
bekapselten
Erregern.
Ein
kompletter C4 Defekt erfordert
biallelische
Mutationen/Deletionen/Konversione
n bei C4A und C4B
Mutation bei C4B AR
SLE-ähnlich,
Infektionen
mit
bekapselten Erregern
Mutation bei C2 AR
SLE-ähnlich,
Vaskulitis,
Polymyositis,
Infektionen
mit
bekapselten
Erregern,
Atherosklerose
Mutation bei C3 AR
Rezidivierende eitrige Infektionen,
LOF
Glomerulonephritis. Fehlen von
CH50 und AP50.
Mutation bei C3 AD
Atypisches HUS
GOF
Mutation bei C5 AR
Neisseria-Infektionen, SLE. Fehlen
von CH50 und AP50.
Mutation bei C6 AR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
CH50 und AP50.
Mutation bei C7 AR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
CH50 und AP50.
Mutation bei C8A AR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
oder C8G
CH50 und AP50.
Mutation bei C8B AR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
CH50 und AP50.
Mutation bei C9 AR
Geringes Risiko für NeisseriaInfektionen.
Verminderung
von
CH50 und AP50.
32
??? MASP1 Mangel
Mutation
bei
MASP1.
Defiziente
Aktivierung des
Lektinweges
MASP2 Mangel
Mutation
bei
MASP2.
Defiziente
Aktivierung des
Lektinweges
Ficolin-3 Defekt
Mutation
bei
FCN3,
beteiligt
an
Aktivierung
des klassischen
Weges
2. Regulatorische Komplementdefekte
C1 Inhibitor Defekte
C1-Inhibitor Homozygotie Mutationen
bei
(sehr selten)
SERPING1
C1-Inhibitor Heterozygotie
Typ I = Antigenmangel
Typ II = Dysfunktion
Typ III = Östrogen- Teilweise
abhängig; Antigen und in Mutationen
im
vitro-Funktion
normal. Gerinnungsfaktor
Zuordnung
zu XII,
verstärkte
Komplementdefekten nur Aktivierung von
aus klinischer Sicht.
Kallikrein
Defekt von Faktor B
Mutation
bei
CFB, führt zu
gesteigerter
APH50 Aktivität
Faktor D Defekt
Mutation bei CFD
AR
Infektionen, 3MC Syndrom
AR
Eitrige Infektionen, entzündliche
Lungenerkrankung, Autoimmunität
AR
Rezidivierende
Infektionen
besonders
der
Atemwege,
Abszesse. Störung der Bildung von
Pneumokokken-Ak
AR
Milde
Form
Angiödems
AD
AD
?
Hereditäres Angioödem
Hereditäres Angioödem
Hereditäres Angioödem bei Frauen,
sowie
Männern
mit
Östrogenüberschuss
AD
GOF
Atypisches HUS
des
hereditären
AR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
AP50.
Properdin Defekt
Mutation bei CFP XR
Neisseria-Infektionen. Fehlen von
AP50.
Faktor I Defekt
Mutation bei CFI AR
Rezidivierende
bakterielle
Infektionen incl. Neisserien, aHUS,
MPGN, Präeklampsie. Spontane
Aktivierung des AP mit C3Verbrauch
Faktor H (Homozygotie) Mutation bei CFH AR
Rezidivierende
bakterielle
Infektionen incl. Neisserien, aHUS,
MPGN, Präeklampsie. Spontane
Aktivierung des AP mit C3Verbrauch
Faktor H (Heterozygotie) Mutation bei CFH AD?
Atypisches hämolytisch-urämisches
Syndrom
Defekte der Faktor H Mutationen
bei AR/AD Atypisches hämolytisch-urämisches
related proteins
CFHRP1-5.
Syndrom, Neisseria Infektionen.
Diese
binden
CH50 u. AP50 normal, Nachweis
C3b.
von Auto-Ak gegen H
33
Thrombomodulin Defekt
Mutation
bei AD
THBD, beteiligt
an Gerinnungsund
Komplementregu
-lation.
Komplement-Rezeptor 3 Mutation
bei AR
Mangel
ITGB2
??? 3MC Syndrom,
Mutation
bei AR
COLEC11 Defekt
COLEC11, bindet
MASP-1
und
MASP-3
Komplement-Rezeptor 2
Mangel (CD21 Defekt)
Membran-KofaktorProtein (MCP, CD46)
Defekt
MAC-Inhibitor
(CD59)
Mutation
bei AR
CD21
Mutation
bei AD
CD46,
beteiligt
an Spaltung von
C3b und C4b
Defekt Mutation
bei AR
CD59, reguliert
Bildung
des
MembranattackeKomplexes
Atypisches hämolytisch-urämisches
Syndrom. CH50 u. AP50 normal
Identisch mit LAD 1, s. Tab. 5
Fehlen des Typ C-Lektins CLK1,
faciale Dysmophie, Spaltbildung,
Kraniosynostose, Lernbehinderung,
benitale,
vesicorenale
und
Gliederfehlbildungen
(3MC
Syndrom)
Ist bereits in Tab. 3 aufgeführt
Infektionen,
Präeklampsie
atypisches
Neigung
zu
vermittelter
Polyneuropathie
HUS,
KomplementHämolyse,
MBP = Mannose-bindendes Protein, MASP = MBP-assoziierte Serinprotease, MPGN II =
membranoproliferative Glomerulonephritis Typ II.
* Der C1r-Mangel ist meistens mit C1s-Mangel verbunden. Das C1s-Gen liegt in
unmittelbarer Nähe des C1r-Gens auf demselben Chromosom (Locus 12 p ter).
** Der C2-Defekt ist im Kopplungsungleichgewicht mit HLA-A25, B-18, DR2, Komplotyp
S042 von Faktor B, Typ 4 C4A, Typ 2 C4B
*** der C8-Mangel geht obligat mit einem C8-Mangel einher, da die -Kette normalerweise
kovalent an die -Kette gebunden wird. Das -Gen selbst ist intakt.
# Beim Hereditären Angioödem (HAE) sollten 3 Typen unterschieden werden: Mangel (ca.
85% der Patienten), Dysfunktion (ca. 15% der Patienten), und eine Variante mit typischer
Klinik, aber normalen Laborbefunden (HAE Typ III). Es können zwei Formen unterschieden
werden: eine mit nachweisbaren Mutationen im Faktor XII Gen und eine ohne
entsprechenden Nachweis.
Die hier wiedergegebene Klassifikation ist sicher nicht perfekt. Sie sollte aber verwendet
werden, um die internationale Kommunikation zu erleichtern. Weitere Updates sind zu
erwarten.
34
Tab. 9: Phänokopien (Differentialdiagnosen) primärer Immundefekte
Assoziiert mit somatischen Mutationen
ALPS-SFAS
RAS-assoziierte
autoimmune
leukoproliferative
Erkrankung (RALD)
(RAS-assoziierte
autoimmune
leukoproliferative
Erkrankung (RALD)
Kryopyrinopathien (MuckleWells/CINCA/NOMID
Syndrom)
Somatische Mutationen bei TNFRSF6. Doppeltnegative
T-Zellen
vermehrt
Somatische Mutation bei KRAS (gain-of-function).
Doppelt-negative T-Zellen
normal
Somatische Mutation bei NRAS (gain-of-function).
Doppelt-negative T-Zellen
vermehrt, Lymphozytose
Somatische Mutationen bei NLRP3
Splenomegalie,
Lymphadenopathie,
Autoimmunzytopenien.
Apoptose defekt
Splenomegalie,
Lymphadenopathie,
autoimmune Zytopenien,
Granulozytose,
Monozytose/ALPSähnlich
Splenomegalie,
Lymphadenopathie,
Autoantikörper/
ALPSähnlich
Urticaria-ähnl.
Rash,
Arthropathie,
neurologische Symptome
Phänokopien assoziiert mit Autoantikörpern
CMC entweder isoliert oder Keimbahnmutation
bei
als APECED
AIRE, Bildung von AutoAk gegen IL-17 und/oder
IL-22
Immundefekt mit Beginn im Autoantikörper
gegen Erwachsenenalter
IFN-.
Verminderung
naiver T-Zellen
Rezidivierende Haut- und Autoantikörper gegen IL-6 Viszeralinfektionen
Pulmonale
Alveolarproteinose
Autoantikörper
GM-CSF
gegen -
Erworbenes Angioödem
Autoantikörper gegen C1 INH
Atypisches HUS
Autoantikörper gegen H
-
CMC, Endokrinopathie
Mykobakterielle,
Pilz-,
Salmonellen-,
VZVInfektionen. MSMD oder
CID
Staph.-Infektionen,
STAT3-Mangel
Pulmonale
Alveolarproteinose,
Kryptokokkenmeningitis,
CSF2RA Mangel
Mangel an C1 INH
aHUS,
spontane
Aktivierung
des
alternativen Weges
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LITERATUR
Picard C, Al-Herz W, Bousfiha A, Casanova JL, Chatila T, Conley ME, Cunningham-
Rundles C, Etzioni A, Holland SM, Klein C, Nonoyama S, Ochs HD, Oksenhendler E,
Puck JM, Sullivan KE, Tang ML, Franco JL, Gaspar HB. Primary Immunodeficiency
Diseases: an Update on the Classification from the International Union of
Immunological Societies Expert Committee for Primary Immunodeficiency 2015. J
Clin Immunol. Oct 19 (2015)
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Klassifikation Primärer (angeborener) Immundefekte – Stand 2015 V