Vorkommen und Perspektiven

ANTIBIOTIKA UND ANTIBIOTIKARESISTENZEN
Vorkommen und Perspektiven
Um den Gesundheitsgefahren durch Infektionskrankheiten zu begegnen, ist
eine umfassende, globale Strategie erforderlich. Die Wissenschaftsakademien
der G7-Mitgliedsstaaten haben hierfür vier Empfehlungen erarbeitet.
urch bessere hygienische
Verhältnisse, Antibiotika und
Impfstoffe konnten Infektionskrankheiten im Verlauf des 20.
Jahrhunderts zurückgedrängt werden. Beispiel hierfür ist die erfolgreiche Bekämpfung der Diphtherie,
die aufgrund der hohen Durchimpfungsrate im Kindesalter heute in
den entwickelten Ländern keine
Rolle mehr spielt. Weiterhin entdeckte Alexander Fleming 1928 zufällig die bakterientötende Wirkung
des Pilzes Penicillin, so dass 1941
der erste Patient erfolgreich behandelt werden konnte. Seither haben
sich Antibiotika zu einem Grundstein der Medizin entwickelt. Antibiotika sind essenziell für die Hochleistungsmedizin mit vielen therapeutischen Verfahren und medizinischen Eingriffen – beispielsweise
Organtransplantationen, Chemotherapien oder Gelenkoperationen.
und damit das Verbreitungsgebiet
vektorübertragener Infektionskrankheiten (siehe auch vorhergehender
Beitrag).
D
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Medizinfortschritt in Gefahr
Trotz der Fortschritte haben seit
einiger Zeit Infektionskrankheiten
– auch in den Industrieländern –
wieder an Bedeutung gewonnen.
Ursache ist zum einen das Auftreten
neuer Krankheiten wie Aids oder
der Legionärskrankheit. Zum anderen ist die weltumspannende Mobilität von Produkten und Menschen
heute ein fester Bestandteil unserer
Gesellschaft und Wirtschaft. Dadurch ergeben sich für Infektionserreger neue Übertragungsmöglichkeiten und Ausbreitungswege. Der
Klimawandel beeinflusst zum Beispiel die Lebensräume von Insekten
Zudem entwickelt sich das weltweite Auftreten von Antibiotikaresistenzen zu einem zunehmenden Problem. Laut WHO (1) besteht sogar
die Gefahr eines Rückfalls in die
präantibiotische Ära, was katastrophale Konsequenzen für weitere
Fortschritte in zahlreichen Gebieten
der Medizin (Onkologie, Chirurgie,
Transplantationsmedizin) hätte. Eine Eindämmung antibiotikaresistenter Bakterien ist trotz diverser
nationaler und internationaler Strategien bisher nicht abzusehen.
Antibiotika sind Naturstoffe beziehungsweise Stoffwechselendprodukte von Bakterien und hemmen das Wachstum anderer Mikro-
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Foto: Bryson Biomedical Illustrations/SPL Agentur Focus
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Zeitstrahl der
Entwicklung neuer
Antibiotika (blau)
und von Erregerresistenzen (beige).
organismen. Bakterien nutzen aber
auch ein Grundrepertoire an Resistenzmechanismen, um sich der
Schadwirkung
antimikrobieller
Wirkstoffe zu entziehen. Eine wesentliche Strategie ist die Verminderung der Antibiotikakonzentration im Bakterium. Dies kann beispielsweise durch verminderte Aufnahme („Permeabilitätsbarrieren“)
oder erhöhte Ausschleusung durch
Transportsysteme erfolgen.
Des Weiteren können Bakterien
antimikrobielle Wirkstoffe enzymatisch durch deren Spaltung oder Modifikation inaktivieren. Von klinischer Bedeutung ist insbesondere
die enzymatische Hydrolyse der
ß-Laktame durch bakterielle ß-Laktamasen. Demgegenüber entwickeln
sich genetische Strukturen, die Resistenz gegenüber Antibiotika verursachen, auch de novo durch Mutation bestehender Gene oder prägen
sich infolge des Erwerbs bereits
existenter Gene anderer Bakterien
durch horizontalen Gentransfer aus.
Bereits Alexander Fleming gab
in seiner Rede anlässlich der Verleihung des Nobelpreises an ihn, eine
erste Warnung zu Antibiotikaresistenzen: „It is not difficult to make
microbes resistant to penicillin in
the laboratory by exposing them to
concentrations not sufficient to kill
them, and the same thing has occasionally happened in the body (2).”
Der Einsatz von Antibiotika hat
zu einer erheblichen Senkung der
Sterblichkeitsrate in der Bevölkerung in Deutschland und auch weltweit geführt. Ein Hauptgrund für
diesen langanhaltenden medizinischen Erfolg waren – trotz Zunahme von Antibiotikaresistenzen –
die kontinuierliche Entwicklung
neuer Antibiotikaklassen, die unterschiedliche Wirkmechanismen haben (3). Jedoch stagniert die Entdeckung neuer Substanzen seit Mitte der 1980er Jahre und nur einige
wenige sind in den letzten Jahrzehnten hinzugekommen (4).
Die meisten neuen Klassen an
Antibiotika wurden in den 1950er
und 1960er Jahren etabliert (Grafik). Antimikrobielle Wirkstoffe, die
nach 2001 auf den Markt kamen,
wurden zumeist entwickelt, um bereits bestehende Resistenzen zu
überwinden. Beispiele sind die
2014 zugelassenen Antibiotika Telavancin und Ceftobiprol, die beide
gegen MRSA eingesetzt werden,
sowie das im Mai zugelassene Tedizolid, das gegen komplizierte Hautund Weichteilinfektionen durch
gram-positive Bakterien und gegen
MRSA eingesetzt wird (5).
Zu Beginn dieses Jahres erschien
die Mitteilung über die Entwicklung eines neuen Antibiotikums
Teixobactin, das eine sehr gute Invitro-Aktivität gegenüber gram-positiven Bakterien einschließlich resistenter Stämme zeigt (6).
Ein internationales Wissenschaftlerteam hat einen sogenann-
GRAFIK
Prontosil
Penicillin
Gramicidin
Neomycin
Streptomycin
Cephalosporin
Chloramphenicol
Chlortetracycline
Polymyxin
Erythromycin
Vancomycin
Virginiamycin
Daptomycin
Salvarsan
1900
Linezolid
1930
1940
1950
Penicillin
(S. aureus)
Erythromycin
(Staphylokokken)
1960
Methicillin
(S. aureus)
Penicillin
(N. gonorrhoea,
S. pneumoniae)
Cephalosporine
(MRSA)
Penicillin
(E. faecium)
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2000
Vancomycin
(Enterokokken,
S. aureus)
Multiresistent
(Pseudomonas,
Mycobacterium)
Fluorochinolone
(MRSA)
2003
Linezolid
(S. aureus)
Ambulant
erworbene
MRSA
ten iChip entwickelt, der es ermöglicht, Bodenbakterien in ihrer natürlichen Umwelt zu kultivieren, was
zur Produktion von verschiedenen Molekülen führte. Das bisher
erfolgversprechendste der circa
25 Moleküle ist Teixobactin. Die
Studie könnte den Beginn für die
Entwicklung neuartiger antimikrobieller Wirkstoffe aus verfügbaren
Naturstoffen darstellen, denn es
wird vermutet, dass in der Natur
viele weitere solcher Substanzen
vorkommen.
Antibiotikaresistente Erreger
Während in den letzten Jahren vor
allem gram-positive Infektionserreger wie Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) und
Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) im Vordergrund des Interesses standen, rückt jetzt auch
das zunehmende Auftreten von
gram-negativen Infektionserregern,
die neben anderen Antibiotikagruppen auch gegen alle ß-Laktamantibiotika resistent sind, in den Fokus
(7, Tabelle).
Gestiegen ist auch die Anzahl an
Infektionen durch Escherichia coli,
die gegen viele Antibiotika gleichzeitig resistent sind, darunter Breitband-Antibiotika wie Fluorochinolone und Cephalosporine der dritten
Generation. Ein besonderes Problem stellen dabei die ExtendedSpektrum-Beta-Laktamase(ESBL)produzierenden Keime dar.
Laut WHO sterben in Europa
jährlich 25 000 Menschen an Infektionen mit multiresistenten Pathogenen. Der Europäischen Union entstehen durch die Behandlung von
Patienten mit multiresistenen Keimen jährlich Kosten in Höhe von
circa 1,5 Milliarden Euro (8). Ein
Grund für die zunehmende Antibiotikaresistenz ist der weltweit gestiegene Verbrauch an Antibiotika. Global
ist er zwischen 2000 und 2011 um 36
Prozent gestiegen (9).
Internationale Empfehlungen
2012 und 2013 hat die Veröffentlichung wegweisender Berichte von
Organisationen und Einzelpersonen
einschließlich des World Economic
Forums (10), des US Centers for
Disease Control (11) und des Chief
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MEDIZINREPORT
Medical Officer of England (8) zu
einem neuen Fokus auf antimikrobielle Resistenzen geführt und das
Thema wieder in die Öffentlichkeit
gerückt. Der nächste Schritt ist ein
Globaler Aktionsplan, der auf der
World Health Assembly im Mai
dieses Jahres diskutiert wurde (12)
sowie die Forderung, Antibiotikaresistenzen als ein „Post-2015 Sustainable Development Goal“ aufzunehmen.
Im Vorfeld des G7-Gipfeltreffens
der wichtigsten Industrieländer auf
Schloss Elmau haben sich auch die
Wissenschaftsakademien – darunter
die Leopoldina – zur Frage der Antibiotikaresistenzen geäußert und
die Stellungnahme „Infectious
Diseases and Antimicrobial Resistance: Threats and Neccessary Actions“ erarbeitet (13).
Diese behandelt die weltweit
steigende Zahl an Infektionen durch
antibiotikaresistente Bakterien. In
einer immer stärker vernetzten Welt
verbreiten sich diese Krankheitserreger schnell und grenzüberschreitend. Die wachsende Resistenz gegenüber Antibiotika und das Wiederauftreten großer übertragbarer
Krankheiten wie zum Beispiel der
Tuberkulose bedrohen die Errungenschaften der modernen Medizin,
die Gesundheit unserer Gesellschaften und das Erreichen der Millenniumsentwicklungsziele. Eine
globale Strategie ist erforderlich,
um Gesundheitsrisiken durch Infektionskrankheiten zu begegnen.
Daher empfehlen die Wissenschaftsakademien der G7-Mitgliedsstaaten:
● Die Erforschung und Herstellung neuer antimikrobiell wirksamer Mittel, Impfstoffe und Diagnostika – nicht zuletzt in öffentlichprivaten Partnerschaften – muss
deutlich beschleunigt werden.
● Es müssen klare Prioritäten in
der Forschungsagenda hinsichtlich
der Schließung von Wissenslücken
im Bereich der wichtigsten Infektionskrankheiten gesetzt werden. Das
gilt nicht nur für die Grundlagenforschung, sondern auch für die angewandte und die Translationsforschung.
● Ein globales Monitoring von
Infektionskrankheiten muss etabliert
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TABELLE
Auswahl an Erregern, die derzeit beim Auftreten spezieller Resistenzen zu sogenannten Problemkeimen werden
Erreger
Resistenz gegen
Gram-positive Bakterien
Staphylococcus aureus
Methicillin (MRSA)
Streptococcus
pneumoniae
Penicillin (PNSP)
Enterococcus spp.
Vancomycin (VRE)
Mycobacterium
tuberculosis
multiresistente Form (MDR-TB),
extrem resistente Form (XDR-TB)
Gram-negative Bakterien
Klebsiella pneumoniae
Cephalosporine der
3. Generation und Carbapeneme
(ESBL), Chinolone
Escherichia coli
Cephalosporine der
3. Generation und Carbapeneme
(ESBL), Chinolone
Pseudomonas aeruginosa
Carbapeneme (ESBL)
Acinetobacter spp.
Carbapeneme (ESBL), Chinolone,
Aminoglykoside, Cortrimoxazol
Neisseria gonorrhoeae
zunehmend gegen Cephalosporine der dritten Generation
Zusammenfassung der Daten aus: World Health Organization. Antimicrobial
Resistance. Global Report on surveillance 2014 und European Centre for
Disease Prevention and Control. Annual epidemiological report 2014.
werden, um möglichst frühzeitig und
international koordiniert auf neue
Ausbrüche reagieren zu können.
● In allen Berufs- und Bevölkerungsgruppen muss die Sensibilität
für die Gefahren von Infektionskrankheiten und für den verantwortungsvollen Einsatz von Antibiotika
erhöht werden.
Nationale Programme
Die Leopoldina hat bereits im Januar
2013 zusammen mit der Akademie
der Wissenschaften in Hamburg eine
Stellungnahme zu Problemen und
Perspektiven der Antibiotika-Forschung veröffentlicht (14). Sie weist
deutlich darauf hin, dass ohne wirksame Antibiotika die gesamte moderne Medizin in eine Krise gerät –
und zwar nicht nur in den sich entwickelnden Ländern, sondern auch in
den Industrienationen. Die Stellungnahme empfiehlt unter anderem:
● die Stärkung der Grundlagenforschung
● die Verbesserung struktureller
Voraussetzungen für Innovationen
● Erleichterungen für die klinische Forschung
● die Stärkung der sozio-ökonomischen Forschung sowie
● die Einrichtung eines Runden
Tisches zu Antibiotikaresistenzen
und neuen Antibiotika.
Erstmals versammelten sich Vertreter aus Wissenschaft, Politik und
Wirtschaft im November 2013 zur
Gründung eines Runden Tisches
„Antibiotika-Forschung“. Im April
fand das Konzept seine Fortsetzung. Während beider Veranstaltungen wurde deutlich, dass die Bekämpfung antimikrobieller Resistenzen ein koordiniertes Vorgehen
aller relevanten Akteure erfordert.
Forschungsbedarf besteht insbesondere bei Prozessen zur Entwicklung
von Essays für die Identifizierung,
Validierung und Modifikation von
Targets, der Umsetzung von Erkenntnissen aus der Strukturbiologie, Analysen zur Struktur-Wirkungsbeziehung sowie der medizinischen Chemie.
Auf nationaler Ebene hat auch
das Bundesministerium für Gesundheit zusammen mit dem Bundesministerium für Ernährung,
Landwirtschaft und Verbraucherschutz und dem Bundesministerium
für Bildung und Forschung die
Deutsche
Antibiotika-Resistenzstrategie (DART) entwickelt. Ein
Schwerpunkt ist die Stärkung der
Surveillance-Systeme zur Antibiotikaresistenz und zum Antibiotikaverbrauch. Am 13. Mai 2015 hat
das Bundeskabinett die überarbeitete Version „DART 2020“ beschlossen (15). Diese sieht diverse Maßnahmen vor, die gleichzeitig in der
Human- und Veterinärmedizin ansetzen. Des Weiteren sollen die Forschung und die Entwicklung neuer
Antibiotika, alternativer Therapiemethoden und schnellerer Testverfahren verstärkt sowie der OneHealth-Ansatz konsequent umge▄
setzt werden.
Prof. Dr. rer. nat. Jörg Hacker
Präsident der Nationalen Akademie der
Wissenschaften Leopoldina
Dr. rer. nat. Sandra Kumm
Referentin, Nationale Akademie der
Wissenschaften Leopoldina
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2315
oder über QR-Code.
Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 23 | 5. Juni 2015
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LITERATURVERZEICHNIS HEFT 23/2015, ZU:
ANTIBIOTIKA UND ANTIBIOTIKARESISTENZEN
Vorkommen und Perspektiven
Um den Gesundheitsgefahren durch Infektionskrankheiten zu begegnen,
ist eine globale Strategie erforderlich. Die Wissenschaftsakademien der
G7-Mitgliedsstaaten haben hierfür vier Forderungen zusammengestellt.
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www.nobelprize.org/nobel_prizes/medici
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3. Shallcross LJ, Howard SJ, Fowler T, Davies SC : Tackling the threat of antimicrobial resistance: from policy to sustainable
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www.vfa.de/de/arzneimittel-forschung/
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