Gemetastaseerd mammacarcinoom, ook beter
te behandelen?
Koos van der Hoeven
Hoofd Klinische Oncologie LUMC
Jan Keizer symposium
23 September 2014
Mevr E, geb. 1940
• 1997 primair chirurgische behandeling van lobulair
mammacarcinoom, ER positief, her 2 neu negatief,
• 2001: skeletmetastasen en ovarium: letrozol
• 2003: progressie, start exemestane
• 2006: progressie, start tamoxifen
• 2007: progressie, ook levermetastasen: start capecitabine
• 2007: vinorelbine
• 2009-2010: paclitaxel
• 2010: liposomaal doxorubicine
• 2010-2012: CMF
• 2012-2013: eribuline
2
26-9-2014
Beschikbare chemotherapie bij gemetastaseerd
mammacarcinoom
• Monotherapie of combinatie chemotherapie?
• Belangrijkste medicamenten: cyclofosfamide, anthracyclines,
taxanen
• TAC, FEC, AC
• Eventueel in taxanen in combinatie met bevacizumab
• Monotherapie met capecitabine en paclitaxel goed mogelijk
• Ook CMF nog hanteerbaar, inzetbaar bij hersenmetastasen
• Vinorelbine en eribuline ( zowel in tweede als in vijfde lijn
zinvol) mogelijk, weinig toxiciteit
• Soms voor platinum derivaat en gemcitabine een plaats
3
26-9-2014
Hormonale therapie bij gemetastaseerd
mammacarcinoom, hoe lang?
• Potentiële behandelingsmogelijkheden bij hormoongevoelig
mammacarcinoom: uitschakeling ovariële functie, tamoxifen ,
aromataseremmer, progestativa, fulvestrant, oestrogenen,
(anti-) androgenen
• Progressie na tamoxifen en aromataseremmer wordt meestal
als hormoon-refractair aangeduid
• Hoe ontstaat hormoon resistentie en zijn er dan ander
moeglijkheden?
4
26-9-2014
Endocriene resistentie
CDK4/6 i
Rol voor everolimus bij hormoon-refractair
mammacarcinoom, Bolero-2 studie
6
26-9-2014
Bijwerkingen everolimus in Bolero-2
• Huidafwijkingen
• Zere mond, aften
• Diarree
• Minder eetlust
• Hyperglycemie
• Koorts
• Infecties
• Leukopenie
• Pneumonitis
• Klachten verdwijnen vaak na 1 – 2 maanden
7
26-9-2014
CDK 4&6 pathway remming
•Cyclin dependent kinases
(CDK), serine/threonine
kinases, spelen een belangrijke
rol in regulering cel-cyclus
•CDK4/6 inhibitors remmen
CDKs 4 & 6 activiteit,
verhinderen DNA synthese
Monaleesa-2 study design
(CDK4/6ih first line with letrozole)
BRAVO trial in BRCAmut Niraparib vs PBC
Her 2 neu positieve tumoren
11
26-9-2014
Her 2 neu positief mammacarcinoom
• 15 – 20 % van de patiënten met mammacarcinoom heeft
overexpressie van her 2 neu
• Prognose slechter dan van patiënten met zelfde
tumorkarakteristieken, maar zonder overexpressie van her 2
neu
• Bij gemetastaseerde ziekte vaak snel fataal beloop
• Sinds introductie van trastuzumab aanzienlijke verenging
overall survival bij gemetastaseerde patiënten
• Toevoeging van trastuzumab gedurende een jaar aan de
adjuvante behnadeling reduceert de kans op terugkeer van de
ziekte met 40 %
12
26-9-2014
Mevr. L. S. , 1969 219690.02.69
• 20027: lokaal vergevorderd ER-negatief, her2neu-positief
mammcarcinoom, preoperatieve chemotherapie hoge dosis
AC (Spinoza), na 4 kuren Taxotere
• 20031:OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan
radiotherapie
Mevr. L. S. , geboren 1969
• 20032: lokaal recidief, start Herceptin/Taxol wekelijks
• Binnen 2 weken volledig verdwijnen subcutane metastasen
• 20034-5:Radiotherapie
• Plan: aansluitend nog enkele maanden Taxol/Herceptin en
nog half jaar Herceptin
• OK, tumor 6 cm, 10/11 okselklieren positief, plan
radiotherapie
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte
• PA: tumor doorsnede 6 cm, graad 3, MAI 16, 10/11 klieren
positief
• Planning radiotherapie
• Tijdens planning bultjes in operatiegebied en oksel,
cytologie pos, geen metastasen
• Traztuzamab en paclitaxel wekelijks
• Binnen 2 weken normaal, na 16 weken RT
Voorbeeld her 2 neu positieve patiënte
• Plan: i/2 jaar combinatie docetaxel/traztuzamab, daarna
alleen traztuzumab
• Tijdens monotherapie traztuzumab roodheid gehele
operatiegebied, rug en linker bovenarm
• Biopt lymfangitis carcinomatosa
• Met toevoeging paclitaxel weer remissie
. L. S. , geboren 1969
• Nog steeds goede conditie
• Al meer dan 500 x Taxol en Herceptin gehad
Mevr. L geb.1966
• 2009: ablatio en okselkliertoilet wegens infiltrerend ductaal
carcinoom, graad 3, ER negatief, her 2 neu positief, 24/24
lymfklieren tumorpositief
• Adjuvante chemotherapie met Adriamycine, Cyclofosfamide,
Paclitaxel + trastuzumab, gevolgd door nog 13 3-weklkelijkse
kuren trastuzumab
• Lokale bestraling operatie gebied
• Follow-up
• Juli 2013: controle, geen klachten, CA 15.3 en CEA verhoogd
• PET-CT scan
18
26-9-2014
Mevr. L
19
26-9-2014
Mevr. L geb.1966
• Kortdurende respons op docetaxel , trastuzumab en
pertuzumab
• Stabiel op lapatinib en capecitabine
• In enkele weken tijd benauwdhied, pulmonale hypertensie
• Snel overleden met uitgebreide tumorembolieën in longen
20
26-9-2014
Humane epidermale groeifactorreceptoren
HER2
HER3
HER1/EGFR
Ligand (Groeifactor) bindingsplaats
HER; human epidermal growth factor; EGFR; epidermal growth factor receptor
HER4
Baselga J, et al.. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475
Yarden Y, et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
Linggi B, et al. Trends Cell Biol. 2006 Dec;16(12):649-56.
Pertuzumab en trastuzumab hebben
complementair werkingsmechanisme
HER2
Perjeta
HER3*
Herceptin
Herceptin
•
Onderdrukt ligandonafhankelijke
signaaltransductie
•
Voorkomt afsplitsing extracellulair
domein
Activator antilichaamafhankelijke
* of HER1• of HER4
Perjeta
• Onderdrukt ligandafhankelijke
signaaltransductie
• Activator antilichaamafhankelijke
celgemedieerde
(ADCC)
SPC Perjeta 2013,cytotoxiciteit
SPC Herceptin 2013, Scheuer
W. et al. Cancer Res. 2009 D
Lee-Hoeflich ST, et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887
Winst in Progressie vrije overleving
∆ 6,1 maanden
n = 433 PFS
events
12,4
18,5
Baselga J. et al. N Engl J Med. 2012 Jan 12;36
Overall survival
Pertuzumab: mediane overleving nog
niet bereikt
100
Overall survival (%)
90
Controle mediane overleving 37,6
maanden
80
70
60
50
40
HR=0.66
95% CI 0.52−0.84
p=0.0008
30
20
10
0
0
5
10
15
20
25
30
35 37, 40
6
45
50
55
Time (months)
n at risk
Perjeta
402
387
371
342
317
230
143
84
33
9
0
0
Control
406
383
350
324
285
198
128
67
22
4
0
0
Swain SM. et al. Lancet Oncol. 2013 May;1
Trastuzumab Emtansine (T-DM1)
DM1 Component
Conclusie
• Verlengde hormonale therapie mogelijk
• Nieuwe medicijnen gaan volgen CDK4/6 remmers
• Voor her 2 neu poitieve patiënten veel mogelijkheden,
optimale volgorde nog niet duidelijk
27
26-9-2014
Herunterladen

Hoeven Nieuwe mogelijkheden van behandeling bij patiënten met