BLOCK B
NARKOTIKA
Verstärkung der GABAA-Rezeptor-vermittelten
Rezeptor vermittelten Hemmung (z.B.
(z B Benzodiazepine) oder
der NMDA-Rezeptor-vermittelten Stimulation (z.B. Ketamin) durch allosterischen
Mechanismus
Inhalationsnarkotika
o Blut-Gas-Verteilungs-Koeffizient λ: je niedriger, um so rascherer Wirkeintritt
o volatile Inhalationsnarkotika, Isofluran: bewusstseinsausschaltend (B↓),
Verstärkung Muskelrelaxation – direkte Herz- und Kreislaufdepression (HK↓),
maligne Hyperthermie – Sevofluran auch bei Kindern anwendbar
o Lachgas:
g
schmerzstillend – HK=,, Diffusionshypoxie,
yp
, Aufblähung
g luftgefüllter
g
Hohlräume; Anwendung rückläufig
Injektionsnarkotika
o Wirkverlust primär durch Umverteilung und nicht durch Metabolismus
o Barbiturate, Thiopental: B↓ – HK↓ – nicht zur wiederholten Applikation geeignet
o Propofol: B↓ – HK↓ – wiederholte Applikation möglich (totale i.v. Anästhesie)
o Etomidat: B↓ – HK= – nicht zur wiederholten Applikation geeignet (Hemmung
Cortisolsynthese!!!)
o Benzodiazepine, Midazolam: B↓, zentrale Muskelrelaxation – HK= – wiederholt
applizierbar
li i b
o Ketamin: B↓, schmerzstillend – HK↑, Halluzinationen in der Aufwachphase –
wiederholt applizierbar
1
LOKALANÄSTHETIKA
Wirksamkeit durch Verhältnis pH und pK bestimmt, ungeladene Form = Transportform,
geladene Form = Wirkform (Hemmung spannungsabhängiger Na+-Kanäle)
entzündetes Gewebe → niedriger pH → schlechte Wirksamkeit
vor Allem schmerzstillend & gefäßerweiternd, entsprechende Fasern dünn und markarm
Einzelvertreter von Lokalanästhetika (LA)
o Amide: Lidocain, Mepivacain, Prilocain – Bupivacain (lange Wirkdauer)
o Ester:
E t Procain
P
i
Anwendungsbereiche
o Oberflächenanästhesie – LA mit höher Lipophilie nötig, oft Lidocain verwendet
o InfiltrationsInfiltrations und Leitungsanästhesie
o rückenmarksnahe LA (Peridural- und Spinalanästhesie) – z. B. Bupivacain als LA
Nebenwirkungen
o ZNS: erregend (z
(z.B.
B Unruhe)
Unruhe), bei hohen Dosen dämpfend – alle LA
o Herz: Bradykardie – alle LA
o Methämoglobinämie - Prilocain
o allerg.
allerg Nebenw
Nebenw. bis anaphylaktischer Schock – Ester
Ester-LA
LA (kaum noch verwendet)
Vasokonstriktorenzusatz
o Wirkdauer ↑, Systemtoxizität ↓, Operationsfeld übersichtlicher
o bei LA an Akren kontraindiziert
o Adrenalin – Wirkung ↑ bei Anwendung von trizyklischen Antidepressiva
o Felypressin – keine positive ino-, chronound dromotrope Wirkung
2
Analgetika-Antipyretika
Diclofenac
Di
l f
undd Ibuprofen
Ib
f hemmen
h
die
di COX-1 undd -2,
2
sind sauer und antiphlogistisch. Nebenbei
lässt ASS auch noch Thrombos schlecht aggregieren.
Crux sind Ulcus
Ulcus, Asthma und Wirkung auf die Nieren
Nieren.
Parecoxib, der COX-2-Hemmer, zählt auch zu
den antiphlogistisch agierenden Substanzen.
Substanzen
Den Stoff gibt man parenteral. Cave Finanzen.
Bei Verschlusskrankheiten ist die Substanz tabu.
Nicht-saure Schmerzmittel sind Paracetamol,
das im Vergiftungsfall die Leber schwer beleidigt,
sowie das spasmolytische
p
y
Metamizol,,
das Schock sowie Agranulocytose zeitigt.
3
OPIOID-ANALGETIKA
analgetische Wirkung von Opioiden via Gi/o-Protein-gekoppelte Rezeptoren: μ > κ > δ
o Hemmung der Schmerzübertragung im Hinterhorn des Rückenmarks
o Stimulation endogener absteigender schmerzhemmender Bahnen
Morphin – Pharmakodynamik: außer Schmerzstillung: sedierend, Atemdepression,
emetische und antiemetische Wirkung, hustenstillend, Miosis
Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit
spastische
ti h Ob
Obstipation,
ti ti
H
Harnverhalt,
h lt Bl
Blutdrucktd k und
dH
Herzfrequenzsenkung
f
k
Pharmakokinetik: bei oraler Applikation ca. 30 % Bioverfügbarkeit –
HWZ 2-3 Std (deshalb Retard-Tabletten verwenden!) – Wirkung auch über
Morphin 6 Glucuronid – Ausscheidung überwiegend renal
Morphin-6-Glucuronid
andere Opioide: schwach (einfaches Rezept, Rp); stark (Betäubungsmittelrezept, Btm)
o Codein Rp – zu Morphin metabolisiert
metabolisiert, als Antitussivum genutzt
o Tramadol Rp – wirkt auch d. Hemmung der Serotonin-/Noradrenalin-Aufnahme
o Heroin Btm – zur Opioid-Substitution bei sehr schweren Fällen
o Levomethadon Btm – zur Opioid
Opioid-Substitution
Substitution
o Pethidin Btm – auch bei Spasmen anwendbar
o Buprenorphin Btm – Partialagonist, Intoxik. schwer mit Naloxon antagonisierbar
Opioid-Rezeptor-Antagonisten: – Naloxon: nur parenteral applizierbar, wirkt 1 h
Ind.: Intoxikation; Vermeidung von Obstipation; Vermeidung von i.v. Missbrauch
– Naltrexon: oral, wirkt 24 h; Ind.: Vorbeugung
erneuter Opioid- oder Alkoholsucht
4
ANXIOLYTIKA
ƒ Angststörungen:
ƒ Benzodiazepine:
Grundprofil:
general. Angst, Panikstörung, soziale und spezifische Phobie
pos. allosterischer Modulator am GABAA-Rez.: Cl--Einstrom↑
1. anxiolytisch, 2. sedierend, 3. zentral muskelrelaxierend,
4. antiepileptisch, 5. antergrade Amnesie
sehr geringe Akuttoxizität – hohes Abhängigkeitspotential
Nebenwirkungen: Tagessedation Muskelschwäche sowie paradoxe Erregung
(beides b. alten Menschen) Gewicht↑ Libido↓
Fl
il als
l A
tid t ((parenteral
t l zu verabfolgen,
bf l
Wi
kd
30 – 60 min)
i )
Flumazenil
Antidot
Wirkdauer
Kinetik:
kurze (< 10 h)
mittlere (10 – 20 h) lange HWZ (> 20 h)
Midazolam
Lorazepam
Diazepam
Metabolismus zu unwirksamen Metaboliten (bei Midazolam)
Midazolam),
zu wirksamen Metaboliten (b. Lorazepam), teils mit wes.
längerer Wirkung als b. Ausgangssubstanz (bei Diazepam)
• Buspiron:
Partialagonist am Serotonin
Serotonin-5-HT
5 HT1A-Rezeptor
Rezeptor
Unterschiede zu Benzodiazepinen: nur anxiolytisch (bei gen. Angst),
schwächer als Benzo, zentral erregend, Wirkung mit Latenz,
wohl ohne Abhängigkeitspotential
• Hypnotika:
nicht länger als 4 Wochen verabfolgen!
Zolpidem (Z.): ähnlicher Mechanismus wie Benzos (B.), aber selektiver
Z. & B. rezeptpflichtig
viell. geringeres Abh.potential;
Diphenhydramin: schwächer als Z. oder B., NW d. Muscarin-Rez.-Blockade
Tryptophan:
Vorstufe von Serotonin; schwach wirksam
Baldrian-Extrakt: Wirksamkeit selten
5 belegt; wenig Nebenwirkungen
ANTIDEPRESSIVA
ƒ Depression:
unipolar (nur
(
depress. Phasen)) – bipolar (depr.
(
& manische Phasen))
a) akute depressive Phase
Antidepressivum
b) rezidiv. Verlauf: unipolar – Antidepr. bipolar – Stimmungsstabilisator
ƒ Antidepressiva: Serotonin (5-HT) und/oder Noradrenalin (NA) im synaptischen Spalt ↑
o trizyklische Antidepressiva 5-HT-&NA-Transport (T.)↓ + Block H1 & Musc. & α1
Nortriptylin – Imipramin – Amitriptylin: Antrieb ↑ = ↓
Anwend. rückläufig, b. alten Menschen problemat.
o SSRI, Sertralin
5-HT-T. ↓
Standard
Übelkeit, zentral erreg.
o SSNRI,
SSNRI Venlafaxin
5-HT- & NA-T.
NA-T ↓
Problem bei Hypertonie
o α2-Antagonist, Mirtazapin NA-Freisetzung ↑
Sedierung d. H1-Block
o RIMA, Moclobemid
MAO A rev. ↓
o Tranylcypromin
beide MAO irrev
irrev. ↓
Cheese-Syndrom
Cheese
Syndrom
o Johanniskrautextrakte
rezeptfrei – schwach wirksam – Standardisierung !!!
WW: Expression CYP3A4 & P-Glykoprotein ↑
→ Wirkung
g Ciclosporin
p
oder Ovulationshemmer ↓
ƒ Stimmungsstabilisatoren: Lithium und einige Antiepileptika (z.B. Carbamazepin)
o Lithium 0,6 – 0,8 mM: zur Langzeitbeh.,
g
etwas höher: Akuttherapie
p der Manie
niedrige ther. Breite: toxischer Bereich ≥ 1,6 mM (Plasmaspiegel-Ko !)
NW: Bauchschmerzen, Diarrhoe - Tremor - euthyreote Struma - Gew.↑
6
NEUROLEPTIKA
ƒ Schizophrenie: schubweiser Verlauf typisch – Schweregrad nimmt m. jedem Schub zu
Pos.-Sympt. Wahn, Halluz. Neg.-Sympt. Affektverflach., soz.Rückzug
schon nach erstem Schub: längerfristige
g
g Therapie
p empfohlen
p
ƒ Neuroleptika: Block od. partialagonistischer Effekt (Aripiprazol) an Dopamin-D2-Rez.
- konventionell niederpotent
Chlorprothixen, Melperon
- konventionell hochpotent
Fluphenazin, Haloperidol
- atypisch
Clozapin, Olanzapin, Amisulprid, Risperidon, Aripiprazol
1. weniger mot. NW
2. bessere Wirkung bei Neg.-Sympt.
(teils) 3. Wirkung b. therapieresistenter Schizophrenie (teils)
ƒ NL – NW:
Frühdyskin. – Parkinson – Akathisie – Spätdyskin. konv. hochpot. NL
H
Hyperprolaktinämie
l kti ä i
nicht
i ht b
beii Cl
Clozapin
i
Muscarin-, α1- & H1-Block Chlorprothixen, Fluphenazin, Cloza, Olanza
G ↑ Cloza, Olanza Krampfschwelle ↓ Cloza Agranulocytose Cloza
ƒ NL- Kinetik:
Elimination durch Metabolismus – außer Amisulprid: renale Elimination
orale Verabfolgung – von Fluphenazin, Haloperidol, Olanzapin und
Risperidon auch ss.c.
c Depotpräparate verfügbar (Wirkdauer 2 – 4 Wo)
7
PARKINSON- UND ALZHEIMER-MITTEL
ƒ Parkinson:
drei medikamentöse Hauptstrategien
o Strategie I: Stärke das Dopamin!
− Dopamin-Vorstufe Levodopa – wirksamste & NW-ärmste Therapie
+ periph. DOPA-Decarboxylase-Hemmer (Benserazid): Dosis ↓, NW ↓
Wirkung lässt nach 3 – 5 Jahren nach, zur Erstther. b. älteren Kranken
NW: Hypotonie, Arrhythmien, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Verwirrtheit
− Levodopa- bzw. Dopaminabbau ↓
H
Hemmung
MAO B Selegilin
S l ili auch
h als
l M
Monotherapie
th
i
Hemmung COMT Entacapon nur in Komb. m. Levodopa
− Dopamin-Rezeptor-Agonisten
Ergoline - obsolet wegen Gefahr der Herzklappenschädigung
Nicht-Ergoline Pramipexol - Therapie der Wahl bei jungen Kranken
o Strategie II: Schwäche das Acetylcholin!
gut ZNS
ZNS-gängige
gängige Muscarin
Muscarin-Rez.-Antagonisten
Rez Antagonisten wie Biperiden
gut gegen Tremor, Hypersalivation & Neuroleptika-induz. Parkinson wirkend
Anwendung rückläufig – NW: Musc.-Block, auch ZNS: kognit. Beeinträcht., Delir
o Strategie III: Schwäche das Glutamat!
NMDA-Rez.-Antagonist Amantadin
Mittel der Wahl (i.v.) bei der akinetischen Krise
ƒ Alzheimer:
Verzögerung d. Fortschreitens d. Erkrankung um max. ein Jahr durch
- Cholinesterasehemmer Donepezil:
Ausgleich des ACh-Defizits
- NMDA-Rez-Antagonist Memantin:
Verminderung der Exzitotoxizität
8
ANTIEPILEPTIKA
Valproat
primär generalisiert
fokal
(1) AbsenAbsen
cen, (2) myoklonische
Anfälle
(3) toto
nischklonisch
(4) einfach –
(5) komplex
fokal; (6) sek.
generalisiert
Mittel der
Wahl
Carbamazepin
O
Oxcarbazepin
b
i
Lamotrigin
Mittel der
Wahl
Wirkmechanismus:
Neben- und
Wechselwirkungen
g
Hemmung
von
Na+, Ca2+
Tremor, Teratogenität
Mittel der
Wahl
Na+
Enzyminduktion
Mittel d. Wahl
Na+
Metabolit
M
t b lit von C
Carbamazepin,
b
i
keine Enzyminduktion !!!
Schwächegefühl, Exanthem
α2δ Ca2+ Ataxie, Schwindel
Gabapentin
GABATransamin.
bei einem Drittel der Pat.
Gesichtsfeldeinschränkungen
Topiramat
Na+, GluR.
Parästhesien, Nephrolithiasis
Ethosuximid
T-Typ
yp Ca2+
Psychosen Anorexie
Psychosen,
Vigabatrin
nur in Komb.
m. anderen
Mitteln
9
Zusammenfassung Antibiotika 1
1. Teil
β-Lactam-Antibiotika
• Wirkmechanismus: kompetitive Hemmung bakterieller Dipeptidasen (hemmt bakterielle Zellwandsynthese)
• Pharmakokinetik: meist 30-60min HWZ, Dos ~3x 1 Mega oder 3x1g/d (Cephalosporine Gruppe 3 länger)
• Unerwünschte Wirkungen: Allergie (~3%), Diarrhoe; sonst keine, da menschliche Zellen keine Zellwände
haben
• Unterklassen:
• Penicillin (oral, parenteral), Engspektrum v.a. gegen Strepto-/Staphylo-/Pneumokokken, Aminopenicillin
(z.B. Amoxicillin) Erweitertes Spektrum zstl. gegen E.coli, Salmonellen, Enterokokken; Kombination mit ßLaktamasehemmern (Clavulansäure, Sulbactam, Tazobaktam) sinnvoll
• Cephalosporine (oral, i.v.) mehrheitl. Breitspektrum gegen grampos (Gruppe 1 Cephazolin/Cephalexin)
und zunehmend gramneg Keime (Gruppe 2 z.B. Cefuroxim-Axetil) und (Gruppe 3 z.B. CefpodoximProxetil/Ceftriaxon)
• Monobactam (i.v. nur Aztreonam, nur gramneg Keime, Ind. nur Harnwegsinfekte)
• Carbapeneme (i.v., Imipenem/Meropenem/Ertapenem) sehr breites Spektrum grampos – gramneg, für
Initialtherapie von Sepsis (oft Blasen- oder Venenkatheter) oder Peritonitis bis Antibiogramm vorliegt
• Reserveantibiotikum: Glykopeptide (Vancomycin/Teicoplanin, auch Zellwandsynthesehemmer) gegen MRSA
(i.v.) oder antibiogene pseudomembranöse Colitis durch Clostridium diffizile (oral)
Makrolide
• Wirkmechanismus: Hemmung bakterieller Proteinsynthese
• Pharmakokinetik: sehr unterschiedlich; Erregerspektrum: wie Penicillin + intrazell. Erreger (z.B.Mycoplasmen)
• Erythromycin (HWZ 1.7h, oral, i.v., unsichere Resorptionsrate, CYP4503A4 Substrat + starker Inhibitor
• Clarithromycin (HWZ 4.7h, oral, i.v., bessere Resorption, CYP4503A4 Substrat + schwächerer Inhib. als Erythro)
• Azithromycin (HWZ10-40h, oral bessere Resorption, kein CYP4503A4 Inhibitor)
Tetrazykline
• Wirkmechanismus: Hemmung bakterieller Proteinsynthese
• Pharmakokinetik: HWZ 14-17h; Erregerspektrum: wie Penicillin + intrazell. Erreger (z.B.Mycoplasmen)
• Doxycyclin (oral, kostengünstig, geeignet bei Erwachsenen
mit V.a. Mykoplasmenpneumonie )
10
• Minocyclin (oral)
Zusammenfassung Antibiotika I
2. Teil
Therapie von ambulant erworbenen Pneumonien (CAP)
Epidemiologie: 400-600.000 CAP/y in D, Letalität <1%, 200.000 werden hospitalisiert (ab C[U]RB65-Index >0)
Erregerspektrum:
Sehr häufig (40-50%)
S. Pneumoniae
Gelegentlich (5-10%)
H. Influenzae
M. Pneumoniae
Enterobacteriaceae
Respiratorische Viren; RS-Viren, Adenoviren, Influenzaviren
Selten (<5%)
Legionella spp.
S. Aureus
C. pneumoniae
~20-25%
Erreger ungeklärt
Resistenzsituation bei Streptococcus pneumoniae
Penicillin
2.5% (keine Hochresistenz MHK>2mg/l in D)
Makrolide
13.6%
Tetrazykline
10%
Fluorchinolone
0.6% (nur Gruppe 3)
Kalkulierte Initialtherapie bei Pat. ohne Risikofaktoren
Amoxicillin 3x1g/d oral für 5-7d bei Pat >70kg (deckt S. Pneumoniae + H. Influenzae ab; bei V.a. M. pneumonia Doxycyclin)
Alternativ bei Pen-Unverträglichkeit neue Makrolide (Azithromycin oder Clarithromycin) oder Doxycyclin
Pat. bleibt ambulant, Rö Thorax, Labor CRP/Blutbild/Kreatinin/Harnstoff, ∅ mikrobiol. Diagnostik, Kontrolle auf
Entfieberung nach 48-72h
Ambulante Patienten mit Risikofaktoren
• Antibiotikavorbehandlung in den letzten 3 Monaten
• Bewohner von Pflegeheim/Altersheim
11 terminale Niereninsuffizienz, Z.n. Schlaganfall mit
• Chronische Erkrankung (Herzinsuffizienz, Leberzirrhose,
neurol. Defektsyndrom, Bettlägerigkeit, eingeschränkte Dentalhygiene)
Antibiotika II
Was ist wichtig in diesem Seminar?
Was ist wichtig in diesem Seminar?
• Leitregeln der Therapie! Verbreitung von Resistenzen als globales Problem!
• möglichst spezifische Behandlung: Bakteriogramm?
• aktuelle Leitlinien beachten
z.B. Fosfomycin bei unkomplizierten HWI, Ciprofloxacin bei Pyelonephritis
• UAW betreffen sehr häufig Niere und Innenohr, bei Anamnese unbedingt beachten
• alternative Therapien möglich?
12
Was ist wichtig in diesem Seminar ‐
Biologika
• Hochmolekulare
h l k l
Wirkstoffe, die in einem i k ff di i i
biologischen Organismus hergestellt worden sind.
i d
• Wachsendes Indikationsspektrum abgedeckt durch monoklonale Antikörper / Fusionsproteine
/
• Nomenklatur zu Identifikation von Ursprung, Wirkziel und Typ
• Off‐Label Potential
• Biosimilars vs. Generika
13
Zusammenfassung
g Karzinogenese
g
1
• Bedeutung
g krebsauslösender Wirkungen
g für Arzneimittel
– Abwägung von Nutzen und Risiken
• Nachweis von Karzinogenität im chronic rodent bioassay
– Nager, beide Geschlechter, Hohe Dosis = MTD od. 20xAUC,
– 50 Tiere/Gruppe, 24 Monate, umfangreiche Histologie, Endpunkt
Tumore
• Bewertung der Relevanz für den Menschen
– Genotoxische und epigenetische
pg
Karzinogen
g
– Initiationswirkung und Promotionswirkung
• Dosis-Wirkungs-Beziehungen
g
g in der Karzinogenese
g
– Unterschiede zwischen Konzentrations- und Summationswirkung
1
14
Zusammenfassung
g Karzinogenese
g
2
Karzinogenese Typ 1:
Karzinogenese Typ 2:
- mutagen, genotoxisch, Erbgut- oder
DNA-schädigend
- non-genotoxisch, nicht mutagen,
epigenetisch
- initiierende Wirkung
- promovierende Wirkung
- wirksam in verschiedene Spezies
- spezies- oder stammspezifisch
- mehrere Zielorgane
- ein Zielorgan
- irreversible Wirkung
(Summationsgift)
- reversible Wirkung
(Konzentrationsgift)
- lineare Dosis-Wirkungs-Kurve
- nicht lineare Dosis-Wirkungs-Kurve,
meßbare Wirkungsschwelle
- Einmaldosis häufig ausreichend
- Gefährungspotential für Menschen
wahrscheinlich
2
15
- Mindesteinwirkzeit erforderlich
- häufig kein Anhalt für karzinogene
Wirkung beim Menschen
Drug Regulatory Affairs
Zusammenfassung
g Arzneimittelzulassung
g1
Grundzüge der Arzneimittelzulassung
•Die Entwicklung der staatlichen Kontrolle von Arzneimitteln („Warum“)
– Zu Förderung der Sicherheit von Fertig-arzneimitteln, vorangetrieben meist
durch Probleme mit der Sicherheit
•Zulassung
Z l
in
i DE und
d Europa
E
(„Wer“)
( W “)
– Europäische Netzwerk nationaler Behörden
– Innovative Arzneimittel durch EUK via zentralisierte Zulassung bei EMA / CHMP
– Generika häufig nationale oder dezentrale oder MRP - Zulassung
– Kostenerstattung– national / regional, NICHT Teil der Zulassung
– Genehmigung klinischer Prüfungen– national / regional, NICHT Teil der Zulassung
•Die Inhalte der Arzneimittelzulassung („Was“)
– Nutzen – Risiko Beurteilung
Beurteilung, basierend auf
• Wirksamkeit (klinisch relevant)
• Unbedenklichkeit (Nebenwirkungen vertretbar)
• Pharmazeutische Qualität
•Der Ablauf des Zulassungsprozess („Wie“)
– Innovative Arzneimittel im zentralen europäischen Verfahren (EMA/CHMP)
– Zwei (oder mehr) Fragen – Antworten Phasen
– Verfahrensdauer der Zulassung
g max. 210 Tage
g (kürzer
(
möglich)
g
)
– Wichtige Rolle der Rapporteure
16
Zusammenfassung
g Arzneimittelzulassung
g2
Abwägung von Nutzen und Risiko
Nutzen-Risiko Bewertung zur Zulassungsentscheidung
Beschreibung des Nutzens und der Risiken
Abschätzung der Unsicherheiten (z.B. obere / untere Grenze)
Gewichtung der Bedeutung und Häufigkeit
g g
Nutzen – Risiko Abwägung
Zunehmenden Stratifizierung von Erkrankungen
Orphanisierung; kleinere, weniger aussagefähige Studien
Zulassung unter außergewöhnlichen Bedingungen
Mögliche Folgen für Kostenerstattungsfragen
Nutzen-Risiko
Nutzen
Risiko Bewertung für individuelle PatientInnen
Regulatorische Entscheidung ersetzt nicht die individuelle Entscheidung
und ärztliche Therapiefreiheit
17
Cytostatika
Was ist wichtig in diesem Seminar?
g
Charakteristika maligner Zellen:
¾
¾
¾
¾
¾
¾
Gesteigerte
g
Proliferation durch z.B. Mutationen in regulatorischen
g
Genen
Enthemmung des Zellzyklus
verminderte Apoptose
Immortalisierung: Tumorzellen exprimieren Telomerase
Invasion anderer Gewebe
Metastasierung
Kinetik des Tumorwachstums:
¾
¾
¾
¾
Beii d
B
den meisten
i
T
Tumoren iist di
die Z
Zahl
hl d
der proliferierenden
lif i
d Z
Zellen
ll größer
öß als
l di
die A
Apoptoserate
Zwischen Tumoren und innerhalb eines Tumors kann die Teilungsrate unterschiedlich sein
Die meisten Cytostatika wirken nur gegen die Wachstumsfraktion
Höhere Zellteilungsrate in Tumoren ist aber nur relativ, andere Gewebe mit hoher Teilungsrate:
Knochenmark Darmepithel,
Knochenmark,
Darmepithel Haarfolikel,
Haarfolikel Keimzellen
Keimzellen. Folge: Cytostatika schädigen besonders diese
Gewebe, siehe auch Nebenwirkungen
Prinzipien der Chemotherapie:
1.
adjuvant
2.
neoadjuvant
3.
Kombinationstherapie
4.
Synchronisation
5.
„Fractional cell kill“
18
Was ist wichtig in diesem Seminar?
g
Wirkstoffklassen:
Alkylantien
a) Stickstoffverbindungen (Cyclophosphamid)
b)) N-Nitrosoharnstoffe ((Carmustin))
c) Platinkomplexe (Cisplatin)
Antimetabolite
a) Methotrexat
b)) Purinanaloga
g ((6-Mercaptopurin)
p p
)
c) Pyrimidinanaloga (5-Fluoruracil)
Mitosehemmstoffe
a) Vincaalkaloide (Vincristin)
b)) Taxane ((Paclitaxel))
Topoisomeraseinhibitoren a) I (Topotecan)
b) II (Etopsid)
Andere Zytostatika
a) Antibiotika (Actinomycine, Anthracycline)
b) Hormone (Tamoxifen)
c) Antikörper (Trastuzumab)
y
((IL-2, INFa))
d)) Zytokine
Signaltransduktionsinhibitoren Tyrosinkinaseinhibitoren (Imatinib)
19
Vergiftungen und Gegenmaßnahmen
Was ist wichtig in diesem Seminar ‐ I
• ALLGEMEINE MAßNAHMEN ZUR GIFTENTFERNUNG
• VIER AUSGEWÄHLTE VERGIFTUNGEN:
•
•
•
•
Methanol : Vergiftungsbild: Acidose, Erblindung
Metabolismus: Abbauprodukte (Ameisensäure)
Antidote: Ethanol Fomepizol
Antidote: Ethanol, Fomepizol
Blausäure:
Vergiftungssymptome: Hyperventilation, Hautkolorit rosig, Bewusstlosigkeit
Hauptangriffspunkt: Zellatmung
p g
p
g
Antidote: 1. 4‐DMAP und Natriumthiosulfat; 2. Hydroxocobalamin
Thallium:
Vergiftungsbild: Polyneuropathie, Haarausfall Antidot: Berliner Blau
Knollenblätterpilz: Vergiftungsbild: gastrointestinale, dann hepatorenale Phase
Extreme Verlangsamung der RNA‐ Synthese
Antidot: Silibinin
20
Was ist wichtig in diesem Seminar ‐ II
•
VERGIFTUNGEN MIT MEDIKAMENTEN:
•
Lithium:
•
Paracetamol:
•
Opiate:
•
Benzodiazepine:
•
Herzglykoside:
•
Atropin:
therapeutische Breite: niedrig
Natriummangel verstärkt Vergiftung
Vergiftungssymptome: Erbrechen, Somnolenz, Polyurie
Therapie/Antidot: NaCl, forcierte Diurese, Hämodialyse
p
y
Hauptangriffspunkt: Leber, Niere
Antidot: Acetylcystein
Trias aus Miosis, Bewusstlosigkeit. Atemlähmung
Hauptangriffspunkt: Opioid ‐ Rezeptoren
Antidot: Naloxon
therapeutische Breite : hoch
Alkohol, sowie andere Psychopharmaka verstärken Vergiftung
Antidot: Flumazenil
therapeutische Breite: niedrig
H
Hypokaliämie verstärkt Vergiftung
k liä i
ä k V if
Vergiftungssymptome: lebensbedrohliche Rhythmusstörungen
Antidot: Digitalis‐Antikörper
Vergiftungsbild Gesichtsrötung Mydriasis Halluzinationen
Vergiftungsbild: Gesichtsrötung, Mydriasis, Halluzinationen
Antidot: Physostigmin
21
Pharmakotherapie in der Schwangerschaft und im Alter
Was ist wichtig in diesem Seminar?
1 Teil Schwangerschaft
1. Teil Schwangerschaft
•
jede Therapie mit potentiell teratogenen Substanzen im reproduktionsfähigen Alter ‐ mögliche Gravidität •
zu meiden: neue, unzureichend untersuchte Medikamente und nachweislich entwicklungstoxische Substanzen der Kategorie D und X
•
Behandlung von schwangerschaftstypischen Komplikationen:
g
g
yp
p
Komplikation
Mittel der Wahl
Thrombosen
Heparin z.B. Fragmin P (nach Kompressionstherapie)
Gestationsdiabetes
Insulin (nach Ernährungsumstellung)
Emesis gravidarum
Zofran (Ondansetron) – Antiemetikum Hypertonie
α‐Methyldopa
Eklampsie
Krampfanfall: Antikonvulsiva (Diazepam , Clonazepam)
p )
Magnesium intravenös
Schmerzen
Paracetamol ‐ Analgetikum
22
1
Was ist wichtig in diesem Seminar?
2 Teil Pharmakotherapie im Alter
2. Teil Pharmakotherapie im Alter
9
9
9
9
9
9
9
9
kritische und zurückhaltende Indikationsstellung
regelmäßige Kontrolle des Therapieplans
Vorsicht bei neuen Arzneistoffen
M dik
Medikamente mit erhöhtem Risikopotential im Alter vermeiden i höh
Ri ik
i l i Al
id
(Priscus Liste)
,
g
Medikamente absetzen, wenn Behandlung beendet
Altersgerechte Therapieverordnung (minimale Medikamentenzahl, möglichst einmalige Tagesdosen, Halbierungen von Tabletten vermeiden)
Berücksichtigung der krankheitsbedingten Organveränderungen (Nierenfunktion)
Beginn mit niedrigster Wirkdosis, langsame Steigerung „start low and
go slow“
2
23
Rheumatoide Arthritis – Pharmakotherapie – wichtige Punkte
Unterdrückung der Symptome
•
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, NSAID)
- antiphlogistisch, analgetisch
- bedarfsorientiert oder Langzeittherapie
- COX-Hemmer, zum Beispiel Diclofenac
- CAVE: kardiovaskuläres Risiko
•
Glukocorticoide
- immunsuppressiv, antiphlogistisch
- akute Schübe, möglichst kurze Therapiedauer
- CAVE: Osteoporose Gefahr
Verhinderung von Organschäden
•
DMARDs (disease modifying antirheumatic drugs)
- MTX Æ Mittel der Wahl; Leflunomid, Sulfasalazin
- antiproliferativ,
antiproliferativ Verlangsamung der Gelenkdestruktion
- Mono- und Kombinationstherapien
- CAVE: Dosis geringer als bei Chemotherapie! Teilweise teratogen!
•
Immunsuppressiva
- Azathioprin, Ciclosporin, Cyclophosphamid
- antiproliferativ, Verlangsamung der Gelenkdestruktruktion
•
Biologika DCARDs (disease controlling antirheumatic drugs)
Anti-TNF-α
TNF α (Bsp. Adalimumab, Infliximab)
- Anti
- IL-1-Antagonismus (Anakinra)
- neue Biologika (Abatacept / Rituximab / Tocilizumab)
- CAVE: keine Kombination untereinander, tiefer Eingriff in die Immunabwehr!
24
Hyperurikämie – Pharmakotherapie – wichtige Punkte
Dauerbehandlung
•
Umstellung der Lebensweise
•
Urikostikum Allopurinol
- hemmt Xanthinoxidase
- CAVE: Gichtanfall bei Therapiebeginn möglich
- CAVE: Hemmung der Oxidation von Purinmetaboliten, keine Kombination mit Azathioprin
Urikosurika
- Hemmung der Hernsäurerückresorption
- CAVE: Gichtanfall bei Therapiebeginn möglich (Problem und Notwendigkeit der einschleichenden
Dosierung, Alkalisieren des Harns)
•
Behandlung des akuten Gichtanfalls
•
•
•
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, NSAID)
- antiphlogistisch /analgetisch
- Bsp.
Bsp Diclofenac,
Diclofenac Ibuprofen
Colchicin
- nicht antiphlogistisch /analgetisch
- CAVE: Vergiftungen
Predisnolon
-adjuvant bei schweren Anfällen
25
Rp
Arzneimittel verordnen
Arzneimittel verordnen
• R
Rechtlich in Arzneimittelverschreibungsverordnung (AMVV) htli h i A
i itt l
h ib
d
(AMVV)
geregelt
• Gültigkeit Privatrezepte: 3 Monate ab Ausstellungsdatum
g
p
g
• Gültigkeit Kassenrezepte: 4 Wochen ab Ausstellungsdatum
• Verschreibungen müssen enthalten:
– Name und Geburtsdatum der Person für die das Arzneimittel bestimmt ist
– Ausstellungsdatum g
– Name, Berufsbezeichnung, Anschrift der verschreibenden Person und eigenhändige Unterschrift
– Genaue Bezeichnung des Arzneimittels mit Wirkstärke und Genaue Bezeichnung des Arzneimittels mit Wirkstärke und
Menge (Handelsname oder Wirkstoff)
• Rezepte sind Dokumente!
26
Betäubungsmittel (BTM) verordnen
Betäubungsmittel (BTM) verordnen
•
•
•
•
Rechtlich in Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BTMVV) Rechtlich
in Betäubungsmittelverschreibungsverordnung (BTMVV)
geregelt
Betäubungsmittelrezepte werden nach Anforderung bei der Bundesopiumstelle nur über die Bundesdruckerei vertrieben (alle Rezepte
Bundesopiumstelle nur über die Bundesdruckerei vertrieben (alle Rezepte 3‐teilig und durchnummeriert)
Gültigkeit: 7 Tage ab Ausstellungsdatum
BTM‐Rezepte
BTM
Rezepte müssen enthalten:
müssen enthalten:
– Name, Geburtsdatum und Anschrift der Person, für die das BTM bestimmt ist
– Name, Berufsbezeichnung, Anschrift, Telefonnummer und eigenhändige Unterschrift der verschreibenden Person
– Genaue Bezeichnung des BTMs mit Wirkstärke und Menge (bei Pflastern (TTS) Wirkstoffbeladung oder Freisetzungsrate)
– Schriftliche Gebrauchsanweisung für den Patienten
– A‐Kennzeichnung (wenn Höchstmenge überschritten)
i h
(
h
b
hi
)
– S‐ / Z‐Kennzeichnung (Substitutionsrezepte)
– N‐Kennzeichnung (Notfallverordnungen)
27
SCHILDDRÜSE
Was ist wichtig in diesem Seminar‐I
Deutschland ist Jodmangelgebiet
Iodiertes Speisesalz
Seefisch (z.B. Schellfisch, Seelachs, Scholle)
Iodtabletten z.B. Jodetten®depot Henning
Therapie der Hypothyreose (Schilddrüsenhormone)
Thyroxin, T4 Euthyrox®, Thevier®, L‐Thyroxin Henning®
Mittel der Wahl ‐ einmalige Einnahme als Tagesdosis ca. 30 – 60 Minuten vor dem Frühstück
Absorption von T4 ist bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme vemindert!
seltener verwendet:
Triiodthyronin, T3 Thybon®
fü
für ausgeglichenen Hormonspiegel wären 5 –
li h
H
i l ä
5 6 Dosen tgl. erforderlich
6D
t l f d li h
Kombinationspräparate, Thyroxin‐T3 Henning®, Novothyral®
CAVE: Ältere Patienten mit Herzkrankheit
CAVE: Ältere Patienten mit Herzkrankheit
28
Was ist wichtig in diesem Seminar‐II
Therapie der Hyperthyreose
Thyreostatika
OP
Radioiod-Therapie
131I (ß-Strahlung)
(ß Strahlung)
erhöhte Initialdosis, nach Erreichung einer euthyreoten Stoffwechsellage
schrittweise auf Erhaltungsdosis gehen
Hemmung Schilddrüsen-PeroxidaseÆ Thiamazol, Favistan ®
Carbimazol, Carbimazol-Henning ®
Propylthiouracil,
py
, Propycil
py ®
Wirkung erst, wenn die Hormondepots entleert sind
Nebenwirkungen: Agranulocytose, Nephrotisches Syndrom
Hemmung N
H
NaI-SymporterÆ
IS
t Æ
N ti
Natriumperchlorat,
hl t IIrenatt ®
Verringerung SchilddrüsenaktivitätÆ hoch dosiertes Iodid
Hemmung der Freisetzung von Thyroxin aus ThyreoglobulinÆ Lithium
Calcitonin ‐ Karil ® (Lachs, synthetisch) Polypeptidhormon, aus der Schilddrüse, Applikation als Nasenspray Hemmt Osteoklastentätigkeit und fördert Ca‐Einlagerung
Hemmt Osteoklastentätigkeit und fördert Ca
Einlagerung in die Knochen in die Knochen
Senkung des Blut‐Ca‐Spiegels Indikationen: M. Paget, Osteoporose, Hyperkalzämie 29
SCHWERMETALLVERGIFTUNGEN
1. Schwermetallvergiftung allgemein
- Entstehung/Ausbreitung/Ziele gesetzlicher Vorgaben
- Wirkungen/Wirkungsmechanismen
2. Arsen
- Vorkommen, Massenvergiftungen
- Toxizität in Abhängigkeit von Art und Wertigkeit d. Verbindung
- Kinetik, akute und chronische Vergiftung, Therapie
3. Blei
- Vorkommen
- Kinetik, bekannte toxische Mechanismen
- Akute und chronische Vergiftung, Therapie, Prophylaxe
4. Cadmium
- Vorkommen
- Kinetik
- Akute und chronische Vergiftung, Therapie
30
Sexualhormone –
Was ist wichtig in diesem Seminar:
• Estrogene:
E t
▫ Indikation:
x Hormonelle Kontrazeption
x Hormonersatztherapie
p bei p
postmenopausalen
p
Frauen
x Substitutionstherapie bei Hormonmangel
▫ Anwendung: Oral (Ethinylestradiol), Depotpräparate zur i.m. Injektion,
Transdermal
g,
▫ NW: Risiko-Zunahme für Mamma-Karzinom,, koronare Herz-Erkrankung,
Schlaganfall, Thromboembolie
• SERMs:
▫
antiestrogene Wirkung, aber auch agonistische Wirkung (gewebespezifisch)
x Clomifen Æ weibliche Fertilitätsstörungen
x Tamoxifen Æ metastasierendes Mammakarzinom
x Raloxifen Æ Postmenopausen-Osteoporose
• Aromatasehemmer :
▫ IInhibition
hibiti der
d Estrogen-Biosynthese,
E t
Bi
th
Th
Therapie
i estrogenabhängiges
t
bhä i
M
MammaKarzinom
x Reversibel: Anastrozol, Letrozol
x Irreversibel: Formestan, Exemestan
• Antiestrogene
A i
(F l
(Fulvestrant):
)
▫ Antagonist am Estrogenrezeptor
▫ Reservemittel zur Behandlung des estrogenabhängigen Mammakarzinoms
31
Was ist wichtig in diesem Seminar:
• Gestagene:
▫ Indikationen:
x Hormonelle Kontrazeption
x Postmenopausale
P t
l Hormonersatztherapie
H
t th
i
x Gynäkologische Indikationen, Endometriose, Drohender Abort bei
Progesteronmangel
▫ Antigestagene als Abortivum in der frühen Schwangerschaft
• Hormonelle
H
ll K
Kontrazeption:
t
ti
▫ Unterscheidung zwischen Ein- Zwei- und Dreiphasen-Präparaten und „Minipille“
▫ Parenterale Kontrazeptiva
▫ Postkoitale Kontrazeptiva
p
• Hormonersatztherapie
• Androgene:
▫ Therapie Prostatakarzinom:
x A
Antiandrogene
ti d
(Cyproteron)
(C
t
)
x GnRH-Superagonisten (Buserelin, Leuprorelin), GnRH-Antagonist (Abarelix)
x Hemmung von CYP17 (Abirateronacetat)
▫ Therapie Prostatahyperplasie:
x Reduktasehemmer
d k
h
(
(Finasterid)
d)
▫ Anabolika
32
Virostatika – Was ist wichtig I
Influenza
• Symptome: Niesen,
Niesen Husten
Husten, Fieber
Fieber, Gelenkschmerzen
• Angriffspunkte für die Therapie: Glykoproteine auf der Virusoberfläche
• Wirkstoffe: Amantadin, Oseltamivir
Herpes
• Auslöser u.a. von Herpes labialis (HSV), Windpocken (VZV),
Pneumonien und Organschäden (CMV bei Neugeborenen)
• Angriffspunkte für die Therapie: Nukleosid-Analoga
• Wirkstoffe:Aciclovir
• Wirkstoffe: Aciclovir, Ganciclovir
Hepatitis B
• Infektionskrankheit der Leber, chronische Form kann zur Leberzirrhose
und Leberkrebs führen
• Impfung
p g ist möglich
g
• Angriffspunkte für die Therapie: Immunstimulanzien, NRTIs
• Wirkstoffe: Interferon-α, Lamivudin
33
Virostatika – Was ist wichtig II
Hepatitis
p
C
• Infektionskrankheit der Leber
• chronische Form kann zur Leberzirrhose und Leberkrebs führen
• Keine Impfung möglich
• Angriffspunkte für die Therapie: Nucleosid-Analoga, NS3-ProteaseHemmer, NS5B-Polymerase-Hemmer, NS5A-Hemmer
• Neue Wirkstoffe: Simeprevir, Sofosbuvir, Daclatasvir ->
Ausheilungsraten bis zu 90 % möglich
HIV
• AIDS-Erkrankung, klinisch: Auftreten von Infektionen
• Therpieziel: Lebensdauer des Patienten verlängern
• Angriffspunkte für die Therapie: NRTI, NNRTI, PI, II
• Wirkstoffe: Efavirenz, Saquinavir, Raltegravir
34
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BLOCK B NARKOTIKA Verstärkung der GABA Rezeptor vermittelten