Cannabinoide

Update: Cannabinoide in der Schmerzmedizin
Aktuelle Diskussion und Begriffsklärung
Wirkmechanismen
Cannabinoide in der Schmerztherapie
Wichtige Nebenwirkungen
Aufgaben des Arztes
R. Sittl
Hanf
(Cannabis sativa)
Cannabis in der Presse
Cannabinoids in the management of chronic
pain: a front line clinical perspective. Lynch ME.:Basic
Clin Physiol Pharmacol. 2015 Nov 18.
 Cannabinoids demonstrate a modest analgesic
effect and are safe for the management of chronic
pain
 25 of 30 randomized controlled trials have
demonstrated a significant analgesic effect
 Our patients deserve additional agents for pain
control with a novel mechanism of action, and
cannabinoids are the new frontier.
Cannabinoide und rheumatologische
Erkrankungen Fitzcharles MA et al.:Arthritis Care Res (Hoboken). 2015 Nov 9.
Epub aheaed of print
Efficacy, tolerability and safety of cannabinoid treatments
in the rheumatic diseases: A systematic review of
randomized controlled trials.
 In four short term studies comprising 201 patients, (58 RA, 71 FM,
and 74 OA), cannabinoids had a statistically significant effect on pain
in two, sleep in two and improved quality of life in one.
 The risk of bias was high for all three completed studies
 Dizziness, cognitive problems and drowsiness, as well as nausea were
reported for almost half of the patients
 No serious adverse events were reported for cannabinoids during
study duration.
 There is currently insufficient evidence to recommend
cannabinoid treatments for management of rheumatic
diseases
Welche zwei Begriffe assoziieren sie spontan
mit Cannabis?
 High
 Rauschgift
 Schmerzmittel
 Jugendzeit
 Medikament
 Einstiegsdroge
 Antiemetikum
 Kiffen
 sonstiges
Wiliam B. O‘ Shaughnessy:
„Über die heilende Wirkung von Cannabis indica“ (1839)
 Untersuchung zu Hanf in Indien durchgeführt
 Implementierung in die westliche Medizin
 Entwicklung von neuen Applikationsformen
 Beschreibung von Indikationen
 Wurde Mitglied der “Royal Society” 1843
Indikation um 1900
•
Historischer Rückblick •
•
•
Fa. Parke, Davis
& Co. 1929-1930
Hühneraugentinktur
Durchfallserkrankungen
Visceraler Schmerz und Krämpfe
Asthma und Schlafproblemen
Kurzzeiteffekte nach der Inhalation
 Herzfrequenz steigt, Bronchialsystem erweitert sich
 Gefäßerweiterung in den Augen
 Ev. angenehme Gefühle und Sensationen
 Farben und Sounds werden intensiver
 Zeit scheint langsamer zu vergehen
 Ein Hungergefühl kann sich einstellen
8
Amerika und Cannabinoide
 Gelisted im amerikanischen “Pharmacopeia” 1850-1941
 Marijuana & Hashish Extrakte
waren die 1. und 2. häufigst verschriebenen
Medikamente von 1842 bis 1890
 Angeführte Indikationen








ab 1941 streng
verboten
Krämpfe
Chorea H
Hysterie
Depression
Neuralgia
Gicht
Rheumatismus
Bis 1936 Mittel der ersten Wahl für Migräne im
“Pharmacopeia”
Die United States Pharmacopeia ist das offizielle Arzneibuch der USA Experten aus Industrie, Wissenschaft sowie
Behördenvertreter arbeiten gemeinsam an der Aktualisierung des Arzneibuchs
Cannabis  Cannabinoids
 Cannabis
 Cannabinoide
Pflanzliches Material oder
(Semi-)synthetisch oder aus der
Extrakte, die ca. 63 verschiedene
Cannabinoide, Terpene oder
Flavonoide etc. enthalten.
Pflanze gewonnene einzelne
chemisch definierte
Verbindungen
Erscheinungsformen von Cannabis
Marihuana, Haschisch, Haschischöl
Marihuana

 getrocknete Blütenblätter und
Stengelteile Wirkstoff: THC 6-20%
THC /Zig.




Entspricht: 60-200mg
Tetrahydrocannabinol
Lässt sich in dieser Form leichter
rauchen
Haschisch (Shit)
 Harz der Hanfpflanze
Haschischöl

Wird aus Cannabispflanze gewonnen

THC 15-30%

Dickflüssig, teerartiges Konzentrat,

Potenteste aller Cannabisarten

Wirkstoffgehalt: 60-70%

...

Wirkstoff: THC 10-20% Sanfte
Psychoaktive Droge

Einnahme in Speisen, Getränken, Joints...
„Medizinische“ Cannabinoide
Definitionen und Medikamente I
 THC (Delta-9-Tetrahydrocannabinol)– ist wenn nicht anders
kenntlich gemacht – das in der Hanfpflanze (Cannabis sativa)
vorkommende natürliche (-)-trans-Isomer des Delta-9Tetrahydrocannabinol gemeint *
 Dronabinol = Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC):
Internationaler Freiname (INN) für THC. Wirkstoff hergestellt
aus Nutzhanf von Binorica Ethics und THC-Pharm. In
Apotheken in Form von Kapseln oder Lösung zubereitet (kein
Fertigarzneimittel)
 Marinol® ist Dronabinol als Kapsel (Fertigarznei) in USA im
Handel (importierbar) (2.5mg)
*Insgesamt in Cannabis sativa über 60 Cannabinoide
Medizinische Cannabinoide
Definitionen und Medikamente
 Nabilone® (UK and Europe): Synthetisches Derivat von
Dronabinol = Als Cesamet® von der FDA zur chemotherapieinduzierten Übelkeit zugelassen
 CBD oder Cannabidiol ist das wichtigste nicht psychotrope
Cannabinoid der Hanfpflanze
 Sativex®, Nabiximols® (Dronabinol (THC)+ Cannabidiol
(CBD): Sublingual - Spray (zugelassen in Kanada 2005, UK,
Spanien 2010; Deutschland, Dänemark usw. 2011)
Indikation: MS, Spastizität
Die Rolle des nicht psychoaktiven Cannabidiol im Bereich
der Schmerztherapie ist nicht ausreichend untersucht
1
Dronabinol = Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC):
Pharmakokinetik
65%
20%
 Oral:
 Bioverfügbarkeit: 6-20%,
 Wegen Lipophilie Resorption schwierig zu steuern,
 Fetthaltige Nahrung verbessert Resorption,
 Spitzenkonzentration: 2-5 Stunden, Wirkungseintritt 1/2-2h;
 Wirkdauer bis 6-8 h, Effekt auf Appetitsteigerung bis 24h
15%
 Inhalativ:
 Wirkeintritt in Sekunden
 Spitzenkonzentration in 15 Minuten
 Wirkdauer kürzer (2-4h)
 Vollständige Elimination des Metaboliten 11-OH-THC und THC-
COOH: bis zu Wochen
Huestis MA. Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem Biodivers 2007;
4: 1770-804.
THC (Delta-9-Tetrahydrocannabinol) und CB–
Rezeptoren
 1964
Isolierung von THC (Delta-9Tetrahydrocannabinol) am Weizmann Institut durch Dr.
Raphael Mechoulam und Kollegen
 1988
Entdeckung der Cannabinoidrezeptoren
durch A. Howlett und Devane
Cannabinoid- Rezeptoren1
 CB1: ZNS, peripheres Nervensystem
 Auch in Leber, Dünndarm, Hoden, Fettzellen
G-protein-gekoppelter Rezeptor
 CB2: Leukozyten und Immunzellen in Tonsillen und Milz
(immunsuppressiv, entzündungshemmend)
 Zusätzlich Aktivierung von weiteren Rezeptoren
 GPR 55, TRPV1
1Woods,
2005, Mackie 2008, Munro 1993
Cannabinoid- Rezeptoren1
 CB1: ZNS, peripheres Nervensystem
 Auch in Leber, Dünndarm, Hoden, Fettzellen
G-protein-gekoppelter Rezeptor
 CB2: Immunsystem, Mikroglia, Hirnstamm, Milz
 CB1 Rezeptoren haben Einfluss
auf:





Koordination
Schmerzverarbeitung
Wahrnehmung, Gedächtnis
Emotionen
Appetit
1Woods,
2005, Mackie 2008,
Cannabinoid- Rezeptoren1
 CB1: ZNS, peripheres Nervensystem

CB1
Rezeptoren
Auch in Leber, Dünndarm, Hoden, Fettzellen
haben Einfluss auf:
G-protein-gekoppelter Rezeptor
Koordination
 CB2: Immunsystem,
Mikroglia, Hirnstamm, Milz
Schmerzverarbeitung
Wahrnehmung,
Urteilsfähigkeit
 CB1 Rezeptoren
haben Einfluss
Gedächtnis
auf:
Emotionen
 Koordination
Appetit……..
 Schmerzverarbeitung
 Wahrnehmung, Gedächtnis
 Emotionen
 Appetit
1Woods,
2005, Mackie 2008,
Endocannabinoide (langkettige ungesättigte
Fettsäuren-Eicosanomide)
 Arachidonoylethanolamid (Anandamid)
 2-Arachidonoylglycerol (2-AG)
 2-Arachidonoylethanolamin (Virodamin)
 2-Arachidonoyldopamin (NADA)
 Docosatetraenylethanolamid (DEA)
Endocannabinoide können auch andere Rezeptoren aktivieren z.B.
TRPV1 und modulieren physiologische Vorgänge
Wirkung von (Endo) Cannabinoiden bei
der synaptischen Transmission?
Noradrenerges
hemmendes
Neuron (NA)
...
Ca2+
α2-Rezeptor
Ca2+
NMDA
Glu
Mg2+
ATP
cAMP
Ca2+-Speicher
K+
K-Kanal
Gabaerge/Glyc
inerges Neuron
SP
CGRP
Ca-Kanal
ATP
cAMP
Endocannabinoide: Regulierender
Rückkopplungseffekt
 Intensive Erregung durch Glutamat aus dem präsynaptischen
Neuron führt zu Synthese von postsynaptischen
Endocannabinoiden
EC-CB System moduliert die neuronale
 Retrograde Freisetzung in den synaptischen Spalt
Erregung im Sinne einer Filterfunktion
 Aktivierung präsynaptischer CB Rezeptoren
gegen zu starke synaptische Prozesse
 Freisetzung von Glutamat unterdrückt
(Exzitation
wie
Inhibition)
 Aber: Retrograde
Hemmung
kann
auch gegen Freisetzung
inhibitorische Transmitter (z.B. GABA) gerichtet sein1
Science 7 August 20091Spinal
Endocannabinoids and CB1 Receptors
Mediate C-Fiber–Induced Heterosynaptic
Pain Sensitization
Alejandro J…. Hans Ulrich Zeilhofer1,9
Cannabinoide und Akutschmerz
5
baseline
cannabis
placebo
4
[mA]
3
2
1
0
EPPT (5Hz)
EPTT (5Hz)
EPPT(250Hz)
EPTT(250Hz)
EPPT: Electrical pain perception threshold, EPTT: Electrical pain tolerance threshold
Significant decrease of EPPT and EPTT at 250 Hz in the cannabis group (n =15;
*P < 0.05).
Cannabinoide und Akutschmerz
Buggy DJ et al. Lack of analgesic efficacy of oral delta-9tetrahydrocannabinol in postoperative pain.Pain 2003
• 40 Frauen nach abdomineller
Hysterektomie
•
Start: 24h nach OP, zusätzlich PCAPumpe
Bedarfsmedikation: Plazebo oder
5mg THC per os
Cannabinoide sind bei
•
Akutschmerz analgetisch
nicht
• Schmerzmessung
VAS 1 x h
• Ergebnis: kein analgetischer
wirksam
Effekt des THC , keine NW
Cannabis:
Zusammenfassung Teil I
 Cannabis hat einen festen Platz in der Medizingeschichte
 Delta-9-Tetrahydrocannabinol (THC) ist das wichtigste
Cannabinoid
 THC wirkt an zentralen und peripheren CB-Rezeptoren
 Cannabidiol wirkt hat wenig psychotrope Wirkungen und kann
unerwünschte psychologische Effekte von THC vermindern
 Endocannabinoide und Cannabinoide haben eine Filterfunktion
an nozizeptiven und inhibitorischen Neuronen und können
Akutschmerzen verstärken
 Die Pharmakokinetik von oralen, sublingualen und
inhalatativen Formulierungen ist unterschiedlich und muss
berücksichtigt werden
Bei welchen Schmerzen würden Sie Erfolge mit
Cannabinoide erwarten?
 Tumorschmerzen
 Neuropathische Schmerzen
 Mixed pain
 Muskelschmerzen
Cannabinoide bei chronischen neuropathischen
Schmerzen – Systematischer Review
J Oral Facial Pain Headache. 2015;29(1):7-14.The effectiveness of cannabinoids in
the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review.
Boychuk DG, Goddard G, Mauro G, Orellana MF.

13 RCT-Studien erfüllten die strengen Qualitätskriterien

Cannabinoide können bei sonst therapieresisten Schmerzen effektive
Schmerzlinderung bringen

Weitere hochqualitative Studien sind notwendig um Informationen zur
Therapiedauer und zur besten Form der Applikation zu bekommen
Br J Clin Pharmacol. 2011 Nov; 72(5): 735–744. Cannabinoids for treatment
of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials
Mary E Lynch and Fiona Campbell

18 RCT-Studien erfüllten die Qualitätskriterien

Dieser systematische Review zeigte dass Cannabinoide bescheiden wirksam
sind aber eine sichere Behandlung bei vor allem neuropahischen Schmerzen
darstellen
July 2015
JAMA
Mehrere der 18 randomisierten klinischen Studien zum
Schmerz (6 bei neuropathischen Schmerzen, 12 bei
Muskelschmerzen bei MS)
zeigten zum Teil positive Ergebnisse, was “andeutete “
dass Cannabis wirksam sein könnte!
THC/CBD Spray bei peripheren schmerzhaften
Neuropathien
Eur J Pain. 2014 Aug;18(7): A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel
group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment.
Serpell M1, Ratcliffe S, Hovorka J, Schofield M, Taylor L, Lauder H, Ehler E.
 N= 128 (Verum), 118 (Placebo), Krankheit: PNP mit Allodynie
 THC/CBD Spray zusätzlich zur bisherigen Therapie,
 Reduktion des Schmerzwertes
(aber statistische Signifikanz knapp verfehlt)

 THC/CBD Spray wurde gut toleriert
THC; Auswirkungen auf Schmerzintensität und „Unpleasantness“
(Unangenehmheit) im Capsaicin-Modell
Lee MC, Ploner M, Wiech K et al: Amygdala activity contributes to the
dissociative effect of cannabis on pain perception Pain 154 (2013)
N=15, 24-34J, THC naiv, randomisiert, placebo-kontrolliert………
•
•
•
THC reduced, the reported
unpleasantness, but not the
intensity of ongoing pain and
hyperalgesia:
the specific analgesic effect on
hyperalgesia was substantiated by
diminished activity in the anterior
mid cingulate cortex.
In individuals, the drug-induced
reduction in the unpleasantness of hyperalgesia
was positively correlated with
right amygdala activity
THC; Auswirkungen auf Schmerzintensität und „Unpleasantness“
(Unangenehmheit) im Capsaicin-Modell
Lee MC, Ploner M, Wiech K et al: Amygdala activity contributes to the
dissociative effect of cannabis on pain perception Pain 154 (2013)
N=15, 24-34J, THC naiv, randomisiert, placebo-kontrolliert………
•
•
•
THC reduced, the reported
unpleasantness, but not the
intensity of ongoing pain and
hyperalgesia:
the specific analgesic effect on
hyperalgesia was substantiated by
diminished activity in the anterior
mid cingulate cortex.
In individuals, the drug-induced
reduction in the unpleasantness of hyperalgesia
was positively correlated with
right amygdala activity
Langzeitdaten von THC/Cannabidiol
bei Spastik
Paolicelli D.: Long-Term Data of Efficacy,
Safety and Tolerability in a Real Life
Setting of THC/CBD Oromucosal SprayTreated Multiple Sclerosis Patients. J Clin
Pharmacol. 2015 Nov 26.
 N=102 MS Patienten ; Verbrauch : 6.5±1.6 Sprühstöße/d.
 Der Spastizitätsscore reduzierte sich im Mittel um 2.5±1.2 (p<0.0001)
 Bei 58 Patienten (56.9%) wurde der Schmerzscore NRS erfasst
 Bei 46 Patienten (45.1%) wurde der IPSS (International Prostatic
Symptoms Score) Score erfasst – auf beiden Scores zeigten sich
signifikante Verbesserungen
 37 Patienten (36.2%) brachen die Behandlung ab
 Das Auftreten von “Adverse Events (AEs)” lag bei 40.2%
Zusammenfassung: Die Behandlung mit THC/CBD Spray
“appears to be a valid answer to some of the unmet needs in MS
patients”,
Cannabinoide
Nebenwirkungen:
 Bei schneller Aufdosierung:
 Tachycardie, Hypotonie,
 Mundtrockenheit,
 Schwindel, Ataxie, Bindehautreizung
 Zentralnervöse Panikattacken, Angstsymptome
 Erhöhte NW bei psychisch auffälligen Personen
 Reduktion der Aufmerksamkeit, Feinmotorik, Kognition
 Teerstoffe beim Cannabisrauchen stärker krebserregend (3-4 Joints
schädigen die Lunge wie ca. 20 Zigaretten)
Tip für die Praxis: langsame Aufdosierung,
Einnahme eine Stunde nach dem Essen
Cannabis: Affektive Störungen
 1601 weibliche australische 14-15 jährige
Schülerinnen, follow-up 7 Jahre
 5.6-faches Risiko für Depression und Angst bei
täglichem Konsum
 2-faches Risiko für Depression und Angst bei mindestens
wöchentlichem Konsum
 Depression und Angst im Teenageralter jedoch kein Prädiktor
für späteren THC-Konsum
www.seminare-ps.net
Dosierung von Cannabinoiden
Anfangsdosis
Steigerungsdosis/d
 Dronabinol
2.5mg
2.5mg
 Nabilone
1.0mg
0.5mg
 Nabiximols
1 Sprühstoß
1 Sprühstoß
• Maximaldosis: Nabiximols 12 Sprühstöße
• Übliche Dosierung
• Dronabinol 5-30mg
• Nabilone 1-4mg
Zukunftsperspektiven
Chohan H, Greenfield AL, Yadav V,
Graves J.:Curr Treat Options Neurol.
2016 Jan;18(1): Use of
Cannabinoids for Spasticity and Pain
Management in MS.:
 Weitere pospektive Studien mit längerer
Untersuchungszeit sind notwendig.
 Kognitive Nebenwirkungen sind nicht ausreichend
untersucht!
Cannabis:
Zusammenfassung II und persönliche Empfehlungen
 Persönliche Vorurteile (in jeder Richtung) ablegen
 Bedeutende Risikofaktoren (Schizophrenie, Psychosen, instabile
ischämische Herzerkrankungen)
in der Familienanamnese beachten
 Sorgfältiges Screening der Risikofaktoren für
Substanzmissbrauch
 Genaue Erklärung der Medikamentenklasse (Substanz,
Applikationsformen, Wirkweise, Nebenwirkungen)
 Mitbehandler und Familienmitglieder aktiv einbeziehen
 „Non Smoking“ Applikationsformen auswählen
Cannabis: Zusammenfassung II und
persönliche Empfehlungen
 Alle Standardtherapien vor dem Einsatz von Cannabis
evaluieren
 Einsatz bei Spastikschmerzen bei MS (und therapieresistenten
Nervenschmerzen)
 Verwendung von qualitäts-kontrollierten Produkten
 Genauen Therapieplan (schriftlich) und Follow-up Strategien
erstellen
 Bei fehlendem Therapieerfolg Beendigung der Therapie
Cannabis Missbrauch mit extremer
Dosissteigerung werden gehäuft gesehen –
diese Patienten bedürfen einer Vorstellung
beim Suchtspezialisten
Vielen Dank!
Cannabis und Autofahren
Französisches Institut für
Fahrsicherheitsforschung
Risikofaktor für Todesfälle im Straßenverkehr
(8000 Unfälle)
Cannabis
(BAK 0,2-0,5 ‰)
1,8-2,2 x Risiko
Alkohol
(BAK > 0,5 ‰)
20 x Risiko
Schnelles Fahren
20 x Risiko