Xeloda, INN-Capecitabine

ANHANG I
ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS
1
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 150 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
150 mg Capecitabin
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Xeloda ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im
Stadium III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Xeloda ist als first-line Monotherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms indiziert (siehe
Abschnitt 5.1).
Xeloda ist in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit
lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie indiziert. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben. Xeloda ist
außerdem als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder
metastasiertem Mammakarzinom indiziert, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen
versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Xeloda sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der
Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt.
Dosierungsempfehlung:
Die empfohlene Dosis beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer
gesamten Tagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Die
Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt
werden. Die Behandlung mit Xeloda soll abgebrochen werden, falls eine Progredienz der Erkrankung
oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen beobachtet werden. In der Kombinationstherapie mit
Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Xeloda 1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen,
gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige
intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für Patienten, die die Kombinationstherapie aus Xeloda und
Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der
Produktmerkmale von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B.
Dexamethason, erfolgen
Tabelle 1: Xeloda Dosisberechnung nach Körperoberfläche, Standard-Anfangsdosierung
2
Dosierung 1250 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.26
1.27 - 1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
1500
1650
1800
2000
2150
2300
2500
2650
2800
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
1
2
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
5
5
5
1
2
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
5
5
5
Tabelle 2: Xeloda Dosisberechnung, reduziert auf 75 % der Standard-Anfangsdosierung
Dosierung 950 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.26
1.27 - 1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
1150
1300
1450
1500
1650
1800
1950
2000
2150
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
1
2
3
1
2
3
1
2
2
2
3
3
3
3
4
4
1
2
3
1
2
3
1
2
2
2
3
3
3
3
4
4
Tabelle 3: Xeloda Dosisberechnung, reduziert auf 50 % der Standard-Anfangsdosierung
Dosierung 625 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
800
950
1000
1000
1150
1300
1300
1450
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
2
3
1
2
2
3
1
1
2
2
2
2
2
2
2
3
1
2
2
3
1
1
2
2
2
2
2
2
3
Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:
Die Nebenwirkungen von Xeloda können durch symptomatische Behandlung und/oder eine Änderung
der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden. Wenn die
Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Patienten, die
Xeloda einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort zu
unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwererer Ausprägung auftreten. Wenn eine
Einnahme von Xeloda aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie weder ersetzt noch
nachgeholt werden, sondern der Patient sollte mit dem geplanten Behandlungszyklus fortfahren. Je
nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:
Tabelle 4: Übersicht zur Dosisreduktion in der Xeloda-Monotherapie
Toxizität
NCIC Grad*
•
Grad 1
•
Grad 2
- erstmaliges
Auftreten
- zweites
Auftreten
- drittes
Auftreten
- viertes
Auftreten
•
Höhe der Dosis beibehalten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung endgültig abbrechen
100%
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung endgültig abbrechen
75%
75%
50%
Grad 3
- erstmaliges
Auftreten
- zweites
Auftreten
- drittes
Auftreten
•
Während des Therapieverlaufs
Dosierungsanpassung für
den nächsten Zyklus
(% der Startdosis)
Höhe der Dosis beibehalten
50%
Grad 4
50%
Behandlung endgültig abbrechen
Oder
Falls der Arzt eine Weiterführung der
Behandlung für den Patienten für
sinnvoll erachtet, Behandlung
unterbrechen, bis eine Rückbildung
auf Grad 0 – 1 erreicht wurde
*Es wurden außer beim Hand-Fuß-Syndrom die allgemeinen Nebenwirkungskriterien des
National Cancer Institute of Canada verwendet.
- erstmaliges
Auftreten
4
Wenn Xeloda und Docetaxel in Kombination gegeben werden, werden je nach Schweregrad der
Nebenwirkungen folgende Dosismodifikationen empfohlen:
Tabelle 5: Übersicht zur Dosisreduktion in der Kombinationstherapie von Xeloda (X) mit Docetaxel
(Taxotere®, T) bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (zur Dosisanpassung aufgrund
hämatologischer Nebenwirkungen siehe den Abschnitt zu hämatologischen Nebenwirkungen nach der
Tabelle)
Empfohlene Dosisanpassungen
Xeloda-Dosisänderungen
innerhalb eines
Behandlungszyklus
Toxizitätsgrad1
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten derselben
Nebenwirkung
3. Auftreten derselben
Nebenwirkung
4. Auftreten derselben
Nebenwirkung
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten
3. Auftreten
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten
Dosisanpassung bei
Wiederaufnahme der
Behandlung
Grad 1
100 % der Anfangsdosis (keine
X: 100 % der Anfangsdosis
Unterbrechung der Behandlung)
T: 100 % (75 mg/m2)
Grad 2
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
X: 100 % der Anfangsdosis
T: 100 % (75 mg/m2)
X: 75 % der Anfangsdosis
T: Reduktion auf 55 mg/m2
X: 50 % der Anfangsdosis
T: endgültiges Absetzen
Grad 3
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
X: 75 % der Anfangsdosis
T: Reduktion auf 55 mg/m2
X: 50 % der Anfangsdosis
T: endgültiges Absetzen
Grad 4
X: 50 % der Anfangsdosis
Endgültiges Absetzen oder –
T: endgültiges Absetzen
falls es der Arzt für den
Patienten für sinnvoll erachtet Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
1
Allgemeine Nebenwirkungskriterien des National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC), Version
1.0 vom Dezember 1994
Besondere Dosisanpassung bei Kombination mit Docetaxel:
Entsprechend der obenstehenden Dosierungstabelle sollten Dosisanpassungen von Xeloda und/oder
Docetaxel durchgeführt werden, sofern nicht spezifische Dosisanpassungen in bestimmten Fällen
angegeben werden. Bei Unverträglichkeiten, die in der Beurteilung des behandelnden Arztes
wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend werden, wie z. B. Alopezie,
Geschmacksveränderungen oder Nagelveränderungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der
selben Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Wenn
zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Docetaxel oder Xeloda
angezeigt ist, sollten sowohl Docetaxel als auch Xeloda solange ausgesetzt werden, bis entweder die
Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit beiden Arzneimitteln erfüllt sind, oder,
falls Docetaxel abgesetzt werden muß, die Voraussetzungen für eine Monotherapie mit Xeloda
5
gegeben sind. Zu weiteren Informationen bezüglich Docetaxel siehe auch die Zusammenfassung der
Produktmerkmale von Docetaxel (Taxotere).
Hämatologie: Die Behandlung mit Xeloda kann während einer neutropenischen Episode vom Grad 3
fortgesetzt werden. Der Patient soll jedoch engmaschig überwacht werden und die XelodaBehandlung soll sofort unterbrochen werden, wenn Grad 2-Nebenwirkungen (z.B. Diarrhö, Stomatitis,
Fieber) gleichzeitig mit der neutropenischen Episode vom Grad 3 auftreten. Falls eine Grad 4Neutropenie auftritt, soll die Behandlung mit Xeloda bis zur Rückbildung auf Grad 0-1 unterbrochen
werden. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn die Anzahl der neutrophilen
Granulozyten mindestens 1,5 x 109/l beträgt (Grad 0-1).
Die Docetaxel-Dosis soll von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2 reduziert werden bei Patienten mit einer
Neutropenie (Zahl der neutrophilen Granulozyten < 0,5 x 109/l (Grad 4) über mehr als 1 Woche) oder
mit Fieber (> 38°C) einhergehender Neutropenie. Docetaxel sollte abgesetzt werden, wenn eine
Neutropenie vom Grad 4 oder eine fiebrige Neutropenie bei einer Dosis von 55 mg/m2 Docetaxel
auftritt. Patienten mit einem Basalwert der neutrophilen Granulozyten von < 1,5 x 109/l und/oder
Thrombozytenzahlen von < 1,0 x 109/l sollten mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination nicht behandelt
werden.
Überempfindlichkeit: Bei Patienten, die schwere Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln
(Hypotension mit Abnahme des Blutdrucks um mindestens 20 mm Hg, Bronchospasmus oder
generalisierte Hautrötung bzw. Erythembildung), sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden,
und es sollte eine geeignete Therapie erfolgen. Diesen Patienten sollte das Arzneimittel, das
wahrscheinlich die Überempfindlichkeitsreaktion hervorgerufen hat, nicht mehr verabreicht werden.
Periphere Neuropathie: Beim erstmaligen Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 2 ist die
Docetaxel-Dosis auf 55 mg/m2 herabzusetzen. Beim Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 3 ist die
Docetaxel-Behandlung abzubrechen. In beiden Fällen ist dem obenstehenden, modifizierten
Dosisschema für Xeloda zu folgen.
Flüssigkeitsretention: Schwerwiegende Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, wie z. B. Pleuraerguß,
Perikarderguß oder Aszites, die möglicherweise mit der Docetaxel-Behandlung in Zusammenhang
stehen, sollten engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten dieser Nebenwirkungen sollte die
Behandlung mit Docetaxel abgebrochen werden. Die Behandlung mit Xeloda kann ohne
Dosisanpassung fortgesetzt werden.
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Docetaxel sollte generell nicht an Patienten mit
Serumbilirubinwerten oberhalb des Normalwertes verabreicht werden. Im Falle abnormer Werte für
ASAT, ALAT und/oder alkalische Phosphatase sollte die Docetaxel-Dosis wie folgt angepasst
werden:
ASAT- und/oder ALATWerte
≤1.5 x UNL
> 1.5 x UNL - ≤2.5 x UNL
> 2.5 x UNL - ≤5 x UNL
Werte der alkalischen Phosphatase
UND ≤5 x UNL
UND ≤2.5 x UNL
UND ≤2.5 x UNL
> 1.5 x UNL - ≤5 x UNL
UND > 2.5 x UNL - ≤5 x UNL
> 5 x UNL
ODER
> 5 x UNL
(solange keine Knochenmetastasen
in Abwesenheit von
Leberstörungen vorliegen)
Docetaxel-Dosisanpassung
Keine Dosisanpassung
Keine Dosisanpassung
um 25% reduzieren
(nicht unter 55 mg/m2)
um 25% reduzieren
(nicht unter 55 mg/m2)
Dosis um maximal 2 Wochen
verschieben. Docetaxel
absetzen, wenn keine
Normalisierung erfolgt.
Wenn die Docetaxel-Dosis für einen Behandlungszyklus reduziert wurde, wird keine weitere
Dosisreduktion für die folgenden Behandlungszyklen empfohlen, außer es wird eine Verschlechterung
6
der Leberparameter beobachtet. Im Falle einer Normalisierung der Leberfunktionswerte nach
vorhergehender Reduktion der Docetaxel-Dosis kann diese wieder auf das vorhergehende
Dosierungsniveau angehoben werden.
Diarrhö: Es ist dem allgemeinen, oben stehenden Schema zur Dosisanpassung zu folgen (siehe auch
Abschnitt 4.4).
Dehydrierung: Eine Dehydrierung sollte vermieden oder vom ersten Auftreten an korrigiert werden.
Eine Dehydrierung erfolgt rasch bei Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder
Diarrhö. Wenn eine Dehydrierung von mindestens Grad 2 auftritt, sollte die Behandlung mit Xeloda
sofort unterbrochen und die Dehydrierung korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder
aufgenommen werden, wenn der Patient wieder rehydriert ist und die auslösenden Ursachen korrigiert
bzw. kontrolliert sind. Die vorgenommenen Dosisanpassungen sollten in Einklang mit den oben
angeführten Richtlinien für das zugrundeliegende unerwünschte Ereignis stehen.
Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen:
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit
Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor.
Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Xeloda ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der
Nierenfunktion kontraindiziert (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn
< 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 ist
bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der KreatininClearance bei Therapiebeginn 30-50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten
mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion
auf 75 % der Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51-80 ml/min) wird keine
Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung
wird empfohlen, wenn der Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt,
gefolgt von einer Dosisanpassung wie in der obenstehenden Tabelle angeführt. Die Empfehlungen zur
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie
für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).
Kinder (unter 18 Jahren): Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Xeloda bei Kindern liegen
keine Untersuchungen vor.
Ältere Patienten: Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Xeloda-Monotherapie nicht
erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥
60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60 Jahren
wird empfohlen. Bei Kombination mit Docetaxel wurde bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren,
eine Zunahme der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 und der
behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind und die mit der Kombination von Xeloda und Docetaxel
behandelt werden, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von Xeloda auf 75 % (950 mg/m2
zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab 60 Jahren, die mit einer reduzierten XelodaAnfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet
werden, kann die Xeloda-Dosis vorsichtig auf 1250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.
7
4.3
Gegenanzeigen
·
Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,
·
Überempfindlichkeit gegen Capecitabin, Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile des
Arzneimittels,
·
bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD),
·
Schwangerschaft und Stillzeit,
·
schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,
·
schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion,
·
schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),
·
gleichzeitige Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B.
Brivudin.
Die für Docetaxel gültigen Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Xeloda-DocetaxelKombination.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zu den dosislimitierendenNebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,
Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare
Erythrodysästhesie). Die meisten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und erfordern kein
endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder
reduziert werden muß.
Diarrhö: Xeloda kann das Auftreten von Diarrhö induzieren, die bei 50 % der Patienten beobachtet
wurde. Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung
mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit StandardAntidiarrhoica (z.B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine
Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine
Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine
Erhöhung auf ≥10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer
parenteralen Ernährung. Wenn eine Grad 2, 3 oder 4 Diarrhö auftritt, soll die Verabreichung von
Xeloda sofort unterbrochen werden bis zum Verschwinden oder bis zur Abnahme der Diarrhö auf
Grad 1. Nach einer Grad 3 oder 4 Diarrhö sollten die nachfolgenden Xeloda-Dosen reduziert werden,
oder die Therapie soll endgültig abgebrochen werden (Grad 4).
Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder
durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt). Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert
durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem
der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen. Grad 2 HandFuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füße
und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinträchtigen. Grad 3
Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung, Blasenbildung
und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden, die es für den
Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Falls ein
Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von Xeloda unterbrochen werden,
bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Xeloda Dosis
soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden.
Kardiotoxizität. Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen
Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit
fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse können bei
Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte häufiger auftreten.
Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie
sind bei Patienten beobachtet worden, die Xeloda erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus
8
deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf
nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypo- oder Hyperkalzämie: Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit
Xeloda berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten
(siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems: Bei Patienten mit Erkrankungen des
zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten
(siehe Abschnitt 4.8).
Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt: Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit
Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit
Xeloda verschlechtern können.
Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten: In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von
Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um
57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer
Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die
gleichzeitig Xeloda und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten
erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio (INR) oder Prothrombinzeit) engmaschig
überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepaßt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit
Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Xeloda bei Patienten mit leichter bis mäßiger
Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von
Lebermetastasen. Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte
Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0 mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder
behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5 mal der
oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Xeloda als Monotherapie
kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte
für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen. Bezüglich der
Kombinationsbehandlung mit Xeloda und Docetaxel siehe auch Abschnitt 4.2.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 ist
bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (KreatininClearance30-50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder
Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Xeloda gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie
Warfarin oder Phenprocumon als Antikoagulantien erhielten. Diese Erscheinungen traten innerhalb
weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Xeloda auf, und, in
wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Xeloda. In einer klinischen Interaktionsstudie
zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Xeloda nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin
die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der
Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflußt blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, daß
Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluß auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt.
Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulantien gleichzeitig mit Xeloda erhalten, sollten
regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder INR) überwacht werden, und die
Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepaßt werden.
Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Xeloda mit Phenytoin wurde über erhöhte PhenytoinPlasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet.
9
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Xeloda einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte
Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.
Folinsäure: Eine Interaktionsstudie mit Xeloda und Folinsäure ergab, daß Folinsäure keinen
wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Xeloda und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat
jedoch einen Einfluß auf die Pharmakodynamik von Xeloda: die maximale verträgliche Dosis (MTD)
lag bei alleiniger Gabe von Xeloda in der intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; sie betrug
hingegen nur 2000 mg/m2/Tag bei kombinierter Gabe von Xeloda und Folinsäure (zweimal täglich
30 mg).
Sorivudin und Analoga: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Sorivudin und
5-FU beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sorivudin
beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potentiell
tödlich. Daher darf Xeloda nicht zusammen mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie
z. B. Brivudin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Antazida: Der Einfluß eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf
die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der
Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’DFCR); es wurde keine
Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.
Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher
verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Xeloda sollte
vermieden werden.
Wechselwirkung mit Cytochrom P-450: Zu möglichen Wechselwirkungen mit den Isoenzymen 1A2,
2C9 und 3A4 siehe Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivaten
Interferon alfa: die maximale verträgliche Dosis von Xeloda betrug bei einer Kombination mit
Interferon alfa-2a (3 Mio.I.E./m2 täglich) 2000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3000 mg/m2 täglich bei
alleiniger Gabe von Xeloda.
Strahlentherapie: die maximale verträgliche Dosis von Xeloda beträgt in der Monotherapie mit dem
intermittierenden Behandlungsschema 3000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale
verträgliche Dosis von Xeloda bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom
2000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschema oder
einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.
Wechselwirkung mit Nahrung: In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen,
Xeloda innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheitsund Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Xeloda mit
Nahrung empfohlen. Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Absorptionsrate von
Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Xeloda liegen nicht vor; es ist jedoch davon
auszugehen, daß die Verabreichung von Xeloda während der Schwangerschaft zur Schädigung des
Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von
Xeloda zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluorpyrimidin-Derivaten zu
erwarten. Während der Schwangerschaft ist Xeloda kontraindiziert. Gebärfähigen Frauen ist von einer
Schwangerschaft während der Behandlung mit Xeloda abzuraten. Wird die Patientin während der
Behandlung mit Xeloda schwanger, muß auf die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden.
Ob Xeloda in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden relevante
Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden.Während einer XelodaTherapie sollte abgestillt werden.
10
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Xeloda kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit und
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
4.8
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der Anwendung von
Xeloda in Zusammenhang gebracht werden, wurden aus klinischen Studien mit Xeloda als
Monotherapie (in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, beim metastasierten
Kolorektalkarzinom und beim metastasierten Mammakarzinom) und in der Kombinationstherapie mit
Docetaxel beim metastasierten Mammakarzinom – nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie
– berichtet. Die unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung zusammenhängen und über die am
häufigsten berichtet wurde, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Abgeschlagenheit und Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare
Erythrodysästhesie).
Daten zur Sicherheit von Xeloda als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms
(995 Patienten) und zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinom (596 Patienten) wurden in
drei Phase-III-Studien erhoben (Tabelle 6). Die unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung
zusammenhängen und über die in diesen Studien am häufigsten berichtet wurde, waren
gastrointestinale Störungen, insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, und Hand-FußSyndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie). Das Sicherheitsprofil der Xeloda-Monotherapie ist in
den Patientenpopulationen mit Mammakarzinom und mit Kolorektalkarzinom vergleichbar.
Zur Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:
sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10) und gelegentlich (>1/1000, <1/100).
Tabelle 6: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die von Patienten unter XelodaMonotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms und zur Behandlung des
metastasierten Kolorektalkarzinoms berichtet wurden (insgesamt 1591 Patienten) und die mit der
Behandlung in Zusammenhang stehen
11
Körpersystem
Unerwünschtes Ereignis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Palmoplantares
Erythrodysästhesie-Syndrom
(57 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö (47 %), Übelkeit (35
%), Stomatitis (23 %),
Erbrechen (18 %),
Bauchschmerzen (11 %)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Abgeschlagenheit (16 %),
Asthenie (10 %)
Augenerkrankungen
(keine)
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Skelettmuskulatur- und
Bindegewebserkrankungen
(keine)
(keine)
Untersuchungen
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Psychiatrische Erkrankungen
(keine)
(keine)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
(keine)
Anorexie (10 %)
(keine)
(keine)
Häufig
Ausschlag (7 %), Alopezie (6
%), Erythem (6 %), trockene
Haut (5 %), Pruritus (2 %),
Hyperpigmentierung der Haut
(2 %), makuläre Rötung (1 %),
Abschuppung der Haut (1 %),
Dermatitis (1 %),
Pigmentierungsstörungen (1 %),
Nagelstörungen (1 %)
Verstopfung (6 %),
Oberbauchbeschwerden (6 %),
Dyspepsie (5 %), Flatulenz (3
%), Mundtrockenheit (3 %),
dünner Stuhl (2 %)
Pyrexie (6 %), Lethargie (6 %),
peripheres Ödem (3 %),
Unwohlsein (1 %)
Dehydrierung (3 %),
Appetitverlust (2 %)
Störungen des
Geschmackempfindens (5 %),
Schwindel (5 %),
Kopfschmerzen (4 %),
Parästhesie (3 %), Lethargie (1
%)
Erhöhter Tränenfluss (5 %),
Konjunktivitis (4 %),
Augenreizung (1 %)
Hyperbilirubinämie (3 %)
Dyspnö (3 %), Epistaxis (2 %),
Husten (1 %), Rhinorrhö (1 %)
Gliederschmerzen (3 %),
Rückenschmerzen (2 %),
Arthralgie (2 %)
Gewichtsverlust (2 %)
Neutropenie (2 %), Anämie (2
%)
Schlaflosigkeit (2 %),
Depression (1 %)
Herpes simplex (1 %),
Nasopharyngitis (1 %)
(keine)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (gelegentlich): juckender Ausschlag,
Hautverfärbung, Lichtempfindlichkeitsreaktion, erythematöser Ausschlag, exfoliative Dermatitis,
Exanthem, Onychorrhexis, Hyperhidrose, Hypotrichose, Ekzem, Hautfissuren, Schwellungen im
Gesicht, Onycholyse, palmares Erythem, nächtliches Schwitzen, Hautgeschwüre, Nagelverfärbung,
Nagelverformung, systemischer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag, penile
Geschwürbildung, plantares Erythem, Hautläsionen, aktinische Keratose, lokale Exfoliation,
Nageldystrophie, generalisierter Pruritus, vesikuläre Rötung, Nagelpigmentierung, Onychomadese,
Urtikaria, Hyperkeratose, Purpura, schuppige Rötung, Hautentzündung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (gelegentlich): Schmerzen im Mund, Gastritis, Dysphagie,
trockene Lippen, Ulzeration der Lippen, Unterbauchbeschwerden, Blähungen, Ösophagitis, rissige
12
Lippen, schmerzende Lippen, rektale Hämorrhagie, Unwohlsein im Bauch, Gastroösophagusreflux,
Lippenentzündung, Hämorrhoiden, Stomatitis aphtosa, Proktalgie, Kolitis, brennende
Zungenschmerzen, Proktitis, vermehrter Speichelfluss, häufige Darmbewegungen, schmerzendes
Zahnfleisch, Darmverschluss, Pruritus ani, Aufstossen, gastrointestinale Blutungen, Blasenbildung an
den Lippen, Dünndarmverschluss, fehlende Speichelsekretion, Enteritis, Magenbeschwerden,
Oberbauchbeschwerden, schmerzhafte Bauchdeckenspannung, orale Hypoästhesie, rektaler Ausfluss,
Ulzeration der Zunge, Analfissuren, Enterokolitis, Hämatochezie, Melaena, Aszites, fremdartige
Darmgeräusche, hämorrhagische Diarrhö, Hämatemesis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (gelegentlich): Schüttelfrost,
grippeartiges Krankheitsgefühl, Brustschmerz (nicht vom Herzen kommend), Brustschmerz,
Schmerzen, Rigor, krankheitsbedingte Störungen, Durst, Brustbeschwerden, Ödem, Kältegefühl,
Hitzegefühl, Gesichtsschmerz, komprimierbare Ödeme, Schmerzempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (gelegentlich): Hypokaliämie, Auszehrung, Appetitstörung,
mangelhafte Einstellung eines Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, Unterernährung, Diabetes
mellitus, Hypoalbuminämie.
Erkrankungen des Nervensystems (gelegentlich): Hypoästhesie, orale Paresthesie, Verlust des
Geschmacksinns, Aufmerksamkeitsstörungen, Synkopen, Hyperästhesie, Brennen,
Gleichgewichtsstörungen, Schläfrigkeit, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Dysästhesie,
Ataxie, Geruchstäuschung, Tremor, periphere Neuropathie, Benommenheit, haltungsbedingter
Schwindel, Aphasie, periphere sensorische Neuropathie.
Augenerkrankungen (gelegentlich): Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, Keratokonjunktivitis
sicca, trockene Augen, Augenjucken, reduzierte Sehschärfe, Augenausfluss, Augenrötung,
Doppeltsehen, Bindehautblutung, Schmerzen in den Augenlidern.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (gelegentlich): Rachenschmerzen,
Schluckauf, Belastungsdyspnö, Rhinitis, Reizung der Nasenpassage, trockener Hals, Nasengeschwür,
Lungenembolie, Heiserkeit, Hämoptysie, produktiver Husten, Stenoseatmung, Asthma,
Nasenbeschwerden, postnasales Tropfen, Halsentzündung, Pneumothorax.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen (gelegentlich): Myalgie, Gelenkschwellung,
Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Flankenschmerz, Gesichtsschmerz, Nackenschmerzen,
Skelettmuskelsteifheit, Muskelschwäche.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (gelegentlich): febrile Neutropenie, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Panzytopenie.
Untersuchungen (gelegentlich): Erhöhung der Alaninaminotransferase, Gewichtszunahme, erhöhte
Leberenzymwerte, erhöhte Körpertemperatur, Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erniedrigung
des Blutkaliums, Erniedrigung des Hämoglobins, abnorme Leberfunktionswerte, Erhöhung der
alkalischen Phosphatase im Blut, Blut im Stuhl, Erhöhung der gamma-Glutamyltransferase, Erhöhung
des International Normalised Ratio (INR), Erhöung des Kreatinin im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen (gelegentlich): Angst, Nervosität, Verwirrtheit, gedrückte Stimmung,
Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Wutanfälle, verminderte
Libido, Alpträume, Panikattacken.
Leber- und Gallenerkrankungen (gelegentlich): Leberverfettung, Hepatomegalie, Gelbsucht,
Leberschmerzen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (gelegentlich): orale Candidiasis, Infektion der Harnwege,
Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege, lokalisierte Infektion,
Blasenentzündung, Pneumonie, Pharyngitis, vaginale Candidiasis, Candidiasis, Influenza,
Nagelinfektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Sepsis, Follikulitis, Rhinitis, Vaginitis, Wundinfektion,
13
Pilzinfektion der Haut, Paronychie, Pilzinfektion, Herpes-Virusinfektion, Herpes zoster, Infektion,
Zahnabszess, Cellulitis, Nagelmykose, Tonsillitis.
Gefäßerkrankungen (gelegentlich): Flushing, Phlebitis, tiefe Venenthrombose, Hypertonie,
Hypotonie, Thrombophlebitis, Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Punktblutungen,
Thrombophlebitis superficialis, peripheres Kältegefühl, Phlebothrombose, Venenthrombose in den
Extremitäten.
Herzerkrankungen (gelegentlich): Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Arrhythmie,
Tachykardie, Sinustachykardie, instabile Angina, Myokardischämie.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (gelegentlich): Blasenbildung,
Prellungen, Sonnenbrand, Überdosierung, Rekationen am Stoma.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (gelegentlich): Balanitis, Vaginalblutungen,
Vaginalbrennen, Genitalerythem, Jucken im Genitalbereich bei Männern, Phimose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege (gelegentlich): Dysurie, Pollakiurie, Hämaturie,
Chromaturie, Harninkontinenz, Hydronephrose, Nokturie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (gelegentlich): Vertigo, Ohrenschmerzen.
Erkrankungen des Immunsystems (gelegentlich): Hypersensitivität.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (gelegentlich): Lipom.
Tabelle 7: Laborwertveränderungen bei Patienten, die mit Xeloda als Monotherapie in der adjuvanten
Behandlung des Kolonkarzinoms und beim metastasierten Kolorektalkarzinom behandelt wurden
(insgesamt 1591 Patienten)
Erniedrigte Hämoglobinwerte
Erniedrigte Neutrophile/Granulozyten
Erniedrigte Blutplättchenzahl
Erniedrigte Lymphozytenzahl
Erniedrigte Natriumwerte
Erniedrigte Kaliumwerte
Erhöhte Kalziumwerte
Erniedrigte Kalziumwerte
Erhöhte Bilirubinwerte
Erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase
Erhöhte Werte der ALAT (SGPT)
Erhöhte Werte der ASAT (SGOT)
Patienten mit
Laborwertveränderungen
vom Grad 1-4
(%)
73,3
25,4
18,8
83,5
26,0
24,3
6,4
16,7
49,4
44,3
29,9
33,9
Patienten mit
Grad 3/4
(%)
Patienten mit
Grad 4
(%)
1,4
2,4
1,0
21,9
0,6
0,6
0,9
1,8
21,06
1,3
1,2
0,8
0,4
1,6
0,6
4,0
0,1
0,1
0,8
1,5
2,6
0,1
0,1
0,1
Xeloda und Docetaxel in Kombination: Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥
5%), über die in einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom, bei denen eine
Behandlung mit Anthrazyklinen versagt hatte, berichtet wurde, sind in Tabelle 8 angeführt.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, über die im Vergleichsarm dieser Studie, in der die
Standarddosis an Docetaxel verabreicht wurde, berichtet wurde, sind ebenfalls angeführt.
Gelegentliche oder seltene Nebenwirkungen, wie sie im Abschnitt zur Xeloda-Monotherapie
beschrieben werden, können ebenfalls für die Kombinationstherapie erwartet werden. Diese sind in
der folgenden Tabelle nicht aufgeführt.
14
Tabelle 8: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Xeloda in
Kombination mit Docetaxel zur Behandlung eines metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen
einer zytotoxischen Chemotherapie beobachtet wurden
15
Unerwünschtes Ereignis
Körpersystem/unerwünschtes
Ereignis
Magen-Darm-Trakt
Stomatitis
Diarrhö
Übelkeit
Erbrechen
Verstopfung
Bauchschmerzen
Dyspepsie
Oberbauchbeschwerden
Mundtrockenheit
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Gesamtzahl
Grad 3 / 4
%
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
Gesamtzahl
%
Grad 3 / 4
%
67
64
43
33
14
14
12
9
5
18
14
6
4
1
2
-
42
45
35
22
12
9
5
6
4
5
5
2
1
1
<1
1
-
Haut und subkutane Gebilde
Hand-Fuß-Syndrom
Alopezie
Nagelstörungen
Dermatitis
Erythematöse Rötung
Nagelverfärbung
Onycholyse
63
41
14
8
8
6
5
24
6
2
<1
1
7
42
15
9
4
4
5
1
7
1
<1
1
Allgemein
Asthenie
Pyrexie
Abgeschlagenheit
Schwäche
Gliederschmerzen
Lethargie
Schmerzen
23
21
21
13
9
6
6
3
1
4
1
<1
-
22
29
25
9
8
5
2
5
<1
5
2
<1
1
-
Blut und Lymphsystem
Neutropenisches Fieber
16
16
21
21
Nervensystem
Geschmacksveränderungen
Paraesthesie
Schwindel
Kopfschmerzen
Periphere Neuropathie
15
11
9
7
5
<1
<1
<1
-
14
15
6
8
10
<1
1
<1
1
1
Metabolismus
Anorexie
Appetitverlust
Dehydrierung
Gewichtsverlust
12
10
8
6
1
2
-
10
4
5
4
1
1
-
Auge
Erhöhte Tränensekretion
12
-
5
-
16
Unerwünschtes Ereignis
Körpersystem/unerwünschtes
Ereignis
Skelettmuskulatur
Myalgie
Arthralgie
Rückenschmerzen
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Gesamtzahl
Grad 3 / 4
%
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
Gesamtzahl
%
Grad 3 / 4
%
14
11
7
2
1
1
24
18
6
2
2
1
Herz-Kreislauf-System
Ödeme der unteren Extremitäten
14
1
12
1
Atmungsorgane
Entzündeter Rachen
Dyspnö
Husten
Epistaxis
11
7
6
5
2
1
<1
<1
7
9
9
5
<1
<1
-
Infektionen
Mundcandidiasis
6
<1
7
<1
Tabelle 9: Laborwertveränderungen: Xeloda in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung des
metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie
Unerwünschtes Ereignis
Laborwertveränderungen
(entsprechend NCIC/CTC)
Lymphopenie
Leukozytopenie
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Hyperbilirubinämie
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Grad 3 / 4
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
89
61
63
10
3
9
84
75
72
6
3
3
Grad 3 / 4
%
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden nach Markteinführung beobachtet:
- Sehr selten: Tränenkanal-Stenose
4.9
Überdosierung
Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mucositis,
gastrointestinale Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische
Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen
umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren
mögliche Komplikationen zu verhindern.
17
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit), ATC-Code: L01B C
Capecitabin ist ein nicht-zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene
Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird
über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die
abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt
sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in
geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in
Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der
Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.
Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen
Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,
wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflußt wird. Der Einbau von 5-FU führt
weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung und –
wachstum unerläßlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen
Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten
treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und
5-FU schneller metabolisieren.
Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Xeloda
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei
Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Xeloda in der
adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie). In dieser Studie wurden 1987 Patienten
randomisiert einer Behandlung mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von
einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FU und
Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m2 5-FU als i.v.
Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt. Xeloda war in der PerProtokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu
intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,89; 95 %-Konfidenzintervall (K.I.) 0,76 – 1,04). In der
gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen Xeloda und 5FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von
0,87 (95 %-K.I. 0,75 – 1,00; p = 0,053) bzw. 0,84 (95 %-K.I. 0,69 – 1,01; p = 0,071). Das Rezidivfreie Überleben zeigt die statistisch signifikante Überlegenheit von Xeloda im Vergleich zu 5-FU/LV
[HR 0,86 (95 %-K.I. 0,74 – 0,99; p = 0,041)]. (Bei der Analyse des Rezidiv-freien Überlebens werden
Patienten ausgeschlossen, die zum Zeitpunkt der letzten Tumoruntersuchung an einer Ursache
verstorben sind, die nicht mit dem Fortschreiten der Erkrankung oder mit der Behandlung in
Zusammenhang steht. Bei der Analyse des krankheitsfreien Überlebens werden diese Todesfälle als
Ereignisse gewertet). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 3,8
Jahre.
Xeloda-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-IIIStudien stützen die Anwendung von Xeloda in der first-line Therapie des metastasierten
Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer Behandlung mit
Xeloda zugeteilt (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen
Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung
mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m2
5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage. Die objektive Gesamtansprechrate in
der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 25,7 %
(Xeloda) gegenüber 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der
Erkrankung betrug 140 Tage (Xeloda) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere
Überlebensrate betrug 392 Tage (Xeloda) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen
18
keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Xeloda-Monotherapie beim Kolorektalkarzinom
im Vergleich zu kombinierten first-line Therapien.
Kombinationstherapie mit Xeloda und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten
Mammakarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz
von Xeloda in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen
randomisiert einer Behandlung mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von
einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle
3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein
(100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im
Studienarm mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben
betrug 442 Tage (Xeloda + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive
Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters)
betrug 41,6 % (Xeloda + Docetaxel) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis
zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination länger
(p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Xeloda +
Docetaxel) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).
Xeloda-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden
Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist
Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit
Xeloda bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und
Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht
angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Xeloda behandelt
(1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die
objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)
und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. 98
Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.
Eine Analyse der Daten zur Sicherheit zeigte bei Patienten mit einer vorbestehenden Beeinträchtigung
der Nierenfunktion, die mit Xeloda als Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt worden
waren, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Erhöhung der Häufigkeit
behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (36 % bei Patienten ohne
Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n=268) gegenüber 41 % bei Patienten mit einer leichten (n=257)
bzw. 54 % mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n=59), siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Rate an
Dosisreduktionen (44 %) gegenüber Patienten mit keiner oder einer schwachen Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und eine erhöhte Rate an frühzeitigen Therapieabbrüchen (21 %
Abbrüche während der ersten beiden Behandlungszyklen, gegenüber 5 % bzw. 8 % bei Patienten ohne
oder mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion).
Eine Analyse der Daten zur Sicherheit bei Patienten, die 60 Jahre und älter waren und die mit Xeloda
allein oder mit Xeloda und Docetaxel in Kombination behandelt worden waren, zeigte im Vergleich
zu jüngeren Patienten eine Zunahme der Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten
Ereignissen vom Grad 3 und 4 und von behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen. Bei Patenten ab 60 Jahren, die mit Xeloda und Docetaxel behandelt worden waren, kam
es ebenfalls zu mehr frühzeitigen Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse als bei
jüngeren Patienten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis
3514 mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR)
und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die AUC von 5-FU
19
war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht-linearen Pharmakokinetik des aktiven
Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU
stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.
Resorption: Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach
umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung
verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluß
auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der
Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen
(Cmax in µg/mL) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie
5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50;
2,00; 2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0-∞ Werte in µg•h/mL betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie
36,3.
Proteinbindung: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, daß Capecitabin
zu 54%, 5'-DFCR zu 10%, 5'-DFUR zu 62% und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin,
gebunden werden.
Metabolismus: Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR
metabolisiert, welches dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im
Tumorgewebe lokalisiert ist, zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung
von 5‘-DFUR erfolgt dann durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die
katalytische Aktivierung involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem
Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische
Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im
Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in
tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit
Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im
angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu
der im Plasma betrug 21,4 (3,9 bis 59,9, n=8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu
dem im Plasma mit 8,9 bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n=8). Aus der Bestimmung der ThymidinPhosphorylase-Aktivität ging hervor, daß diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so
groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die
Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.
5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich
weniger toxischen Dihydro-5-fluoruracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase
spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-UreidoPropionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität
der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD
kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Elimination: Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR,
5-FU und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten
werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin
wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der
verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Faeces
ist minimal (2,6 %).
Kombinationstherapie: Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Xeloda auf die Pharmakokinetik
von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Xeloda auf die
Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel
oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen: Nach Xeloda-Behandlung von 505 Patienten mit
Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von 2x1250 mg/m2/Tag wurde eine
populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von
20
Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-Status, Gesamtbilirubin
Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluß auf die
Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer
Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung
aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition
im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine
pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit
leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der
Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, daß die
Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflußt (Zunahme der
AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein
Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.
Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in
einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von
mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR
und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20 %ige Zunahme im Alter hat eine
15 %ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer
Veränderung der Nierenfunktion.
Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m2 Capecitabin zweimal täglich über 14 Tage
hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere
AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine
um ca. 25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten.
Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer
Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim
Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im
Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren
reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch
degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen
Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-IntervallVerlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach
wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m2/Tag) beobachtet.
Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität
von Capecitabin.
Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu
eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall
reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische
und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach
einem behandlungsfreien Intervall reversibel.
In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt
Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu
Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.
Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster
V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich
21
Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten ( in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte
sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests ( in vivo).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
Tablettenkern: Wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, mikrokristalline
Cellulose, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
6.2
Inkompatibilitäten
Entfällt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 ºC lagern
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Beschaffenheit: PVC/PE/PVDC Blister
Inhalt: 60 Filmtabletten (6 Blister zu je 10 Tabletten)
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/163/001
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
22
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 500 mg Filmtabletten
2.
QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
500 mg Capecitabin
Sonstige Bestandteile siehe unter Abschnitt 6.1.
3.
DARREICHUNGSFORM
Filmtablette
4.
KLINISCHE ANGABEN
4.1
Anwendungsgebiete
Xeloda ist zur adjuvanten Behandlung von Patienten nach Operation eines Kolonkarzinoms im
Stadium III (Dukes Stadium C) indiziert (siehe Abschnitt 5.1).
Xeloda ist als first-line Monotherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms indiziert (siehe
Abschnitt 5.1).
Xeloda ist in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt 5.1) zur Behandlung von Patienten mit
lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie indiziert. Eine frühere Behandlung sollte ein Anthracyclin enthalten haben. Xeloda ist
außerdem als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder
metastasiertem Mammakarzinom indiziert, bei denen eine Therapie mit Taxanen und Anthracyclinen
versagt hat oder eine weitere Anthracyclinbehandlung nicht angezeigt ist.
4.2
Dosierung, Art und Dauer der Anwendung
Xeloda sollte ausschließlich von einem entsprechend qualifizierten Arzt verordnet werden, der
Erfahrung in der Anwendung antineoplastischer Wirkstoffe besitzt.
Dosierungsempfehlung:
Die empfohlene Dosis beträgt 1250 mg/m2 zweimal täglich (morgens und abends; entsprechend einer
gesamten Tagesdosis von 2500 mg/m2) über 14 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Therapiepause. Die
Xeloda Tabletten sollten innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Wasser geschluckt
werden. Die Behandlung mit Xeloda soll abgebrochen werden, falls eine Progredienz der Erkrankung
oder nicht mehr tolerierbare Nebenwirkungen beobachtet werden. In der Kombinationstherapie mit
Docetaxel beträgt die empfohlene Dosis von Xeloda 1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen,
gefolgt von einer einwöchigen Therapiepause, kombiniert mit 75 mg/m2 Docetaxel als einstündige
intravenöse Infusion alle drei Wochen. Für Patienten, die die Kombinationstherapie aus Xeloda und
Docetaxel erhalten, sollte vor der Gabe von Docetaxel, entsprechend der Zusammenfassung der
Produktmerkmale von Docetaxel, eine Prämedikation mit einem oralen Kortikosteroid, wie z. B.
Dexamethason, erfolgen
Tabelle 1: Xeloda Dosisberechnung nach Körperoberfläche, Standard-Anfangsdosierung
23
Dosierung 1250 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.26
1.27 - 1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
1500
1650
1800
2000
2150
2300
2500
2650
2800
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
1
2
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
5
5
5
1
2
1
2
1
2
3
3
3
4
4
4
5
5
5
Tabelle 2: Xeloda Dosisberechnung, reduziert auf 75 % der Standard-Anfangsdosierung
Dosierung 950 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.26
1.27 - 1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
1150
1300
1450
1500
1650
1800
1950
2000
2150
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
1
2
3
1
2
3
1
2
2
2
3
3
3
3
4
4
1
2
3
1
2
3
1
2
2
2
3
3
3
3
4
4
Tabelle 3: Xeloda Dosisberechnung, redziert auf 50 % der Standard-Anfangsdosierung
Dosierung 625 mg/m2
(zweimal täglich)
Körperoberfläche
(m2)
≤1.38
1.39 - 1.52
1.53 - 1.66
1.67 - 1.78
1.79 - 1.92
1.93 - 2.06
2.07 - 2.18
≥ 2.19
Dosis pro
Einnahme (mg)
800
950
1000
1000
1150
1300
1300
1450
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme morgens
Anzahl der Tabletten pro
Einnahme abends
150 mg
500 mg
150 mg
500 mg
2
3
1
2
2
3
1
1
2
2
2
2
2
2
2
3
1
2
2
3
1
1
2
2
2
2
2
2
24
Dosisanpassung im Verlauf der Behandlung:
Die Nebenwirkungen von Xeloda können durch symptomatische Behandlung und/oder eine Änderung
der Dosierung (Unterbrechung der Behandlung oder Dosisreduzierung) beherrscht werden. Wenn die
Dosis reduziert wurde, sollte sie zu einem späteren Zeitpunkt nicht mehr erhöht werden. Patienten, die
Xeloda einnehmen, sollen über die Notwendigkeit unterrichtet werden, die Behandlung sofort zu
unterbrechen, wenn Nebenwirkungen mäßiger oder schwererer Ausprägung auftreten. Wenn eine
Einnahme von Xeloda aufgrund von Nebenwirkungen ausgelassen wurde, soll sie weder ersetzt noch
nachgeholt werden, sondern der Patient sollte mit dem geplanten Behandlungszyklus fortfahren. Je
nach Schweregrad der Nebenwirkungen werden folgende Dosismodifikationen empfohlen:
Tabelle 4: Übersicht zur Dosisreduktion in der Xeloda-Monotherapie
Toxizität
NCIC Grad*
•
Grad 1
•
Grad 2
- erstmaliges
Auftreten
- zweites
Auftreten
- drittes
Auftreten
- viertes
Auftreten
•
Höhe der Dosis beibehalten
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung endgültig abbrechen
100%
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung unterbrechen, bis eine
Rückbildung auf Grad 0 - 1 erreicht
wurde
Behandlung endgültig abbrechen
75%
75%
50%
Grad 3
- erstmaliges
Auftreten
- zweites
Auftreten
- drittes
Auftreten
•
Während des Therapieverlaufs
Dosierungsanpassung für
den nächsten Zyklus
(% der Startdosis)
Höhe der Dosis beibehalten
50%
Grad 4
50%
Behandlung endgültig abbrechen
Oder
Falls der Arzt eine Weiterführung der
Behandlung für den Patienten für
sinnvoll erachtet, Behandlung
unterbrechen, bis eine Rückbildung
auf Grad 0 – 1 erreicht wurde
*Es wurden außer beim Hand-Fuß-Syndrom die allgemeinen Nebenwirkungskriterien des
National Cancer Institute of Canada verwendet.
- erstmaliges
Auftreten
25
Wenn Xeloda und Docetaxel in Kombination gegeben werden, werden je nach Schweregrad der
Nebenwirkungen folgende Dosismodifikationen empfohlen:
Tabelle 5: Übersicht zur Dosisreduktion in der Kombinationstherapie von Xeloda (X) mit Docetaxel
(Taxotere®, T) bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen (zur Dosisanpassung aufgrund
hämatologischer Nebenwirkungen siehe den Abschnitt zu hämatologischen Nebenwirkungen nach der
Tabelle)
Empfohlene Dosisanpassungen
Xeloda-Dosisänderungen
innerhalb eines
Behandlungszyklus
Toxizitätsgrad1
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten derselben
Nebenwirkung
3. Auftreten derselben
Nebenwirkung
4. Auftreten derselben
Nebenwirkung
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten
3. Auftreten
Toxizitätsgrad1
1. Auftreten
2. Auftreten
Dosisanpassung bei
Wiederaufnahme der
Behandlung
Grad 1
100 % der Anfangsdosis (keine
X: 100 % der Anfangsdosis
Unterbrechung der Behandlung)
T: 100 % (75 mg/m2)
Grad 2
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
X: 100 % der Anfangsdosis
T: 100 % (75 mg/m2)
X: 75 % der Anfangsdosis
T: Reduktion auf 55 mg/m2
X: 50 % der Anfangsdosis
T: endgültiges Absetzen
Grad 3
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
X: 75 % der Anfangsdosis
T: Reduktion auf 55 mg/m2
X: 50 % der Anfangsdosis
T: endgültiges Absetzen
Grad 4
X: 50 % der Anfangsdosis
Endgültiges Absetzen oder –
T: endgültiges Absetzen
falls es der Arzt für den
Patienten für sinnvoll erachtet Unterbrechung bis zur
Rückbildung auf Grad 0-1
Endgültiges Absetzen
1
Allgemeine Nebenwirkungskriterien des National Cancer Institute of Canada (NCIC CTC), Version
1.0 vom Dezember 1994
Besondere Dosisanpassung bei Kombination mit Docetaxel:
Entsprechend der obenstehenden Dosierungstabelle sollten Dosisanpassungen von Xeloda und/oder
Docetaxel durchgeführt werden, sofern nicht spezifische Dosisanpassungen in bestimmten Fällen
angegeben werden. Bei Unverträglichkeiten, die in der Beurteilung des behandelnden Arztes
wahrscheinlich nicht schwerwiegend oder lebensbedrohend werden, wie z. B. Alopezie,
Geschmacksveränderungen oder Nagelveränderungen, kann die Behandlung unter Beibehaltung der
selben Dosierung ohne Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung fortgesetzt werden. Wenn
zu Beginn eines Therapiezyklus ein späterer Behandlungsbeginn mit entweder Docetaxel oder Xeloda
angezeigt ist, sollten sowohl Docetaxel als auch Xeloda solange ausgesetzt werden, bis entweder die
Voraussetzungen für die Wiederaufnahme der Behandlung mit beiden Arzneimitteln erfüllt sind, oder,
falls Docetaxel abgesetzt werden muß, die Voraussetzungen für eine Monotherapie mit Xeloda
26
gegeben sind. Zu weiteren Informationen bezüglich Docetaxel siehe auch die Zusammenfassung der
Produktmerkmale von Docetaxel (Taxotere).
Hämatologie: Die Behandlung mit Xeloda kann während einer neutropenischen Episode vom Grad 3
fortgesetzt werden. Der Patient soll jedoch engmaschig überwacht werden und die XelodaBehandlung soll sofort unterbrochen werden, wenn Grad 2-Nebenwirkungen (z.B. Diarrhö, Stomatitis,
Fieber) gleichzeitig mit der neutropenischen Episode vom Grad 3 auftreten. Falls eine Grad 4Neutropenie auftritt, soll die Behandlung mit Xeloda bis zur Rückbildung auf Grad 0-1 unterbrochen
werden. Die Behandlung sollte nur fortgesetzt werden, wenn die Anzahl der neutrophilen
Granulozyten mindestens 1,5 x 109/l beträgt (Grad 0-1).
Die Docetaxel-Dosis soll von 75 mg/m2 auf 55 mg/m2 reduziert werden bei Patienten mit einer
Neutropenie (Zahl der neutrophilen Granulozyten < 0,5 x 109/l (Grad 4) über mehr als 1 Woche) oder
mit Fieber (> 38°C) einhergehender Neutropenie. Docetaxel sollte abgesetzt werden, wenn eine
Neutropenie vom Grad 4 oder eine fiebrige Neutropenie bei einer Dosis von 55 mg/m2 Docetaxel
auftritt. Patienten mit einem Basalwert der neutrophilen Granulozyten von < 1,5 x 109/l und/oder
Thrombozytenzahlen von < 1,0 x 109/l sollten mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination nicht behandelt
werden.
Überempfindlichkeit: Bei Patienten, die schwere Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln
(Hypotension mit Abnahme des Blutdrucks um mindestens 20 mm Hg, Bronchospasmus oder
generalisierte Hautrötung bzw. Erythembildung), sollte die Behandlung sofort abgebrochen werden,
und es sollte eine geeignete Therapie erfolgen. Diesen Patienten sollte das Arzneimittel, das
wahrscheinlich die Überempfindlichkeitsreaktion hervorgerufen hat, nicht mehr verabreicht werden.
Periphere Neuropathie: Beim erstmaligen Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 2 ist die
Docetaxel-Dosis auf 55 mg/m2 herabzusetzen. Beim Auftreten einer Nebenwirkung vom Grad 3 ist die
Docetaxel-Behandlung abzubrechen. In beiden Fällen ist dem obenstehenden, modifizierten
Dosisschema für Xeloda zu folgen.
Flüssigkeitsretention: Schwerwiegende Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4, wie z. B. Pleuraerguß,
Perikarderguß oder Aszites, die möglicherweise mit der Docetaxel-Behandlung in Zusammenhang
stehen, sollten engmaschig überwacht werden. Bei Auftreten dieser Nebenwirkungen sollte die
Behandlung mit Docetaxel abgebrochen werden. Die Behandlung mit Xeloda kann ohne
Dosisanpassung fortgesetzt werden.
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Docetaxel sollte generell nicht an Patienten mit
Serumbilirubinwerten oberhalb des Normalwertes verabreicht werden. Im Falle abnormer Werte für
ASAT, ALAT und/oder alkalische Phosphatase sollte die Docetaxel-Dosis wie folgt angepasst
werden:
ASAT- und/oder ALATWerte
≤1.5 x UNL
> 1.5 x UNL - ≤2.5 x UNL
> 2.5 x UNL - ≤5 x UNL
Werte der alkalischen Phosphatase
UND ≤5 x UNL
UND ≤2.5 x UNL
UND ≤2.5 x UNL
> 1.5 x UNL - ≤5 x UNL
UND > 2.5 x UNL - ≤5 x UNL
> 5 x UNL
ODER
> 5 x UNL
(solange keine Knochenmetastasen
in Abwesenheit von
Leberstörungen vorliegen)
Docetaxel-Dosisanpassung
Keine Dosisanpassung
Keine Dosisanpassung
um 25% reduzieren
(nicht unter 55 mg/m2)
um 25% reduzieren
(nicht unter 55 mg/m2)
Dosis um maximal 2 Wochen
verschieben. Docetaxel
absetzen, wenn keine
Normalisierung erfolgt.
Wenn die Docetaxel-Dosis für einen Behandlungszyklus reduziert wurde, wird keine weitere
Dosisreduktion für die folgenden Behandlungszyklen empfohlen, außer es wird eine Verschlechterung
27
der Leberparameter beobachtet. Im Falle einer Normalisierung der Leberfunktionswerte nach
vorhergehender Reduktion der Docetaxel-Dosis kann diese wieder auf das vorhergehende
Dosierungsniveau angehoben werden.
Diarrhö: Es ist dem allgemeinen, oben stehenden Schema zur Dosisanpassung zu folgen (siehe auch
Abschnitt 4.4).
Dehydrierung: Eine Dehydrierung sollte vermieden oder vom ersten Auftreten an korrigiert werden.
Eine Dehydrierung erfolgt rasch bei Patienten mit Anorexie, Asthenie, Übelkeit, Erbrechen oder
Diarrhö. Wenn eine Dehydrierung von mindestens Grad 2 auftritt, sollte die Behandlung mit Xeloda
sofort unterbrochen und die Dehydrierung korrigiert werden. Die Behandlung sollte erst wieder
aufgenommen werden, wenn der Patient wieder rehydriert ist und die auslösenden Ursachen korrigiert
bzw. kontrolliert sind. Die vorgenommenen Dosisanpassungen sollten in Einklang mit den oben
angeführten Richtlinien für das zugrundeliegende unerwünschte Ereignis stehen.
Dosisanpassung bei bestimmten Patientengruppen:
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit
Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vor.
Es liegen keine Informationen zu Leberfunktionsstörungen bei Zirrhose oder Hepatitis vor.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Xeloda ist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der
Nierenfunktion kontraindiziert (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn
< 30 ml/min [Cockroft und Gault]). Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 ist
bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Ausgangswert der KreatininClearance bei Therapiebeginn 30-50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht. Bei Patienten
mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei Therapiebeginn wird eine Dosisreduktion
auf 75 % der Startdosis empfohlen. Bei Patienten mit einer leichten Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (Ausgangswert der Kreatinin-Clearance bei Therapiebeginn 51-80 ml/min) wird keine
Dosisanpassung empfohlen. Eine sorgfältige Überwachung und sofortige Behandlungsunterbrechung
wird empfohlen, wenn der Patient ein unerwünschtes Ereignis vom Grad 2, 3 oder 4 entwickelt,
gefolgt von einer Dosisanpassung wie in der obenstehenden Tabelle angeführt. Die Empfehlungen zur
Dosisanpassung bei eingeschränkter Nierenfunktion gelten gleichermaßen für die Monotherapie wie
für die Kombinationstherapie (siehe auch den untenstehenden Abschnitt „Ältere Patienten“).
Kinder (unter 18 Jahren): Zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Xeloda bei Kindern liegen
keine Untersuchungen vor.
Ältere Patienten: Eine Anpassung der Anfangsdosis ist während der Xeloda-Monotherapie nicht
erforderlich. Jedoch scheinen die Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 bei älteren Patienten (≥
60 Jahre) häufiger zu sein als bei jüngeren. Eine sorgfältige Überwachung von Patienten ab 60 Jahren
wird empfohlen. Bei Kombination mit Docetaxel wurde bei Patienten, die 60 Jahre oder älter waren,
eine Zunahme der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3 oder 4 und der
behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet (siehe Abschnitt 5.1).
Für Patienten, die 60 Jahre oder älter sind und die mit der Kombination von Xeloda und Docetaxel
behandelt werden, wird eine Reduzierung der Anfangsdosis von Xeloda auf 75 % (950 mg/m2
zweimal täglich) empfohlen. Wenn bei Patienten ab 60 Jahren, die mit einer reduzierten XelodaAnfangsdosis in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, keine Nebenwirkungen beobachtet
werden, kann die Xeloda-Dosis vorsichtig auf 1250 mg/m2 zweimal täglich erhöht werden.
28
4.3
Gegenanzeigen
·
Schwerwiegende und unerwartete Reaktionen bei Vorbehandlung mit Fluoropyrimidinen,
·
Überempfindlichkeit gegen Capecitabin, Fluorouracil oder einen der sonstigen Bestandteile des
Arzneimittels,
·
bekannter Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel (DPD),
·
Schwangerschaft und Stillzeit,
·
schwere Leukopenie, Neutropenie oder Thrombozytopenie,
·
schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion,
·
schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min),
·
gleichzeitige Behandlung mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie z. B.
Brivudin.
Die für Docetaxel gültigen Gegenanzeigen gelten gleichermaßen für die Xeloda-DocetaxelKombination.
4.4
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Zu den dosislimitierendenNebenwirkungen gehören Diarrhö, Bauchschmerzen, Übelkeit,
Mundschleimhautentzündung sowie das Hand-Fuß-Syndrom (Hand-Fuß-Hautreaktion, palmoplantare
Erythrodysästhesie). Die meisten unerwünschten Ereignisse sind reversibel und erfordern kein
endgültiges Abbrechen der Therapie, obwohl die Dosierung möglicherweise unterbrochen oder
reduziert werden muß.
Diarrhö: Xeloda kann das Auftreten von Diarrhö induzieren, die bei 50 % der Patienten beobachtet
wurde. Patienten mit schwerer Diarrhö sollen sorgfältig überwacht und im Falle einer Dehydrierung
mit Flüssigkeit und einem Elektrolytersatz versorgt werden. Es kann eine Therapie mit StandardAntidiarrhoica (z.B. Loperamid) erfolgen. NCIC CTC Grad 2 Diarrhö wird definiert als eine
Erhöhung auf 4 bis 6 Stuhlgänge pro Tag oder als nächtlicher Stuhlgang, Grad 3 Diarrhö als eine
Erhöhung auf 7 bis 9 Stuhlgänge pro Tag oder Inkontinenz und Malabsorbtion, und Grad 4 als eine
Erhöhung auf ≥10 Stuhlgänge pro Tag oder überwiegend blutige Diarrhö oder die Notwendigkeit einer
parenteralen Ernährung. Wenn eine Grad 2, 3 oder 4 Diarrhö auftritt, soll die Verabreichung von
Xeloda sofort unterbrochen werden bis zum Verschwinden oder bis zur Abnahme der Diarrhö auf
Grad 1. Nach einer Grad 3 oder 4 Diarrhö sollten die nachfolgenden Xeloda-Dosen reduziert werden,
oder die Therapie soll endgültig abgebrochen werden (Grad 4).
Hand-Fuß-Syndrom (auch als Hand-Fuß-Hautreaktion oder palmoplantare Erythrodysästhesie oder
durch Chemotherapie induziertes akrales Erythem bekannt). Grad 1 Hand-Fuß-Syndrom wird definiert
durch Taubheitsgefühl, Dysästhesie/Parästhesie, Kribbeln, schmerzlose Schwellungen oder Erythem
der Hände und/oder Füße und/oder Beschwerden, die den Alltag nicht beeinträchtigen. Grad 2 HandFuß-Syndrom wird definiert durch schmerzhaftes Erythem und Schwellung der Hände und/oder Füße
und/oder Beschwerden, die die Aktivitäten des Patienten im täglichen Leben beeinträchtigen. Grad 3
Hand-Fuß-Syndrom wird definiert durch feuchte Abschuppungen, Geschwürbildung, Blasenbildung
und starke Schmerzen an den Händen und/oder Füßen und/oder starke Beschwerden, die es für den
Patienten unmöglich machen zu arbeiten oder Aktivitäten des täglichen Lebens auszuführen. Falls ein
Grad 2 oder 3 Hand-Fuß-Syndrom auftritt, soll die Verabreichung von Xeloda unterbrochen werden,
bis die Beschwerden verschwinden oder die Intensität sich auf Grad 1 vermindert. Die Xeloda Dosis
soll nach einem Grad 3 Hand-Fuß-Syndrom reduziert werden.
Kardiotoxizität. Kardiotoxizität, die Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmie, kardiogenen
Schock, plötzlichen Herztod und Veränderungen im EKG umfasst, wurde mit der Therapie mit
fluorierten Pyrimidinen in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse können bei
Patienten mit einer Erkrankung der Herzkranzgefäße in der Vorgeschichte häufiger auftreten.
Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und Kardiomyopathie
sind bei Patienten beobachtet worden, die Xeloda erhalten haben. Die Anwendung bei Patienten, aus
29
deren Vorgeschichte schwere Herzerkrankungen, Arrhythmien und Angina pectoris bekannt sind, darf
nur mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.8).
Hypo- oder Hyperkalzämie: Über Hypo- oder Hyperkalzämie wurde während der Behandlung mit
Xeloda berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Hypo- oder Hyperkalzämie ist Vorsicht geboten
(siehe Abschnitt 4.8).
Erkrankungen des zentralen oder peripheren Nervensystems: Bei Patienten mit Erkrankungen des
zentralen oder peripheren Nervensystems, z. B. Hirnmetastasen oder Neuropathie, ist Vorsicht geboten
(siehe Abschnitt 4.8).
Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt: Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit
Diabetes mellitus oder Störungen im Elektrolythaushalt, da sich diese während der Behandlung mit
Xeloda verschlechtern können.
Antikoagulation mit Kumarin-Derivaten: In einer Interaktionsstudie, in der eine Einzeldosis von
Warfarin verabreicht wurde, wurde eine signifikante Zunahme der mittleren AUC von S-Warfarin um
57 % beobachtet. Dieses Ergebnis legt eine Wechselwirkung, wahrscheinlich aufgrund einer
Hemmung des Isoenzyms Cytochrom P450 2C9 durch Capecitabin, nahe. Bei Patienten, die
gleichzeitig Xeloda und eine gerinnungshemmende Behandlung mit oralen Kumarin-Derivaten
erhalten, sollte die Blutgerinnung (Prothrombinratio (INR) oder Prothrombinzeit) engmaschig
überwacht und die Dosis des Antikoagulans entsprechend angepaßt werden (siehe Abschnitt 4.5).
Beeinträchtigung der Leberfunktion: Da Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit bei Patienten mit
Leberschäden fehlen, sollte die Anwendung von Xeloda bei Patienten mit leichter bis mäßiger
Leberfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden, unabhängig vom Vorhandensein von
Lebermetastasen. Die Gabe von Xeloda sollte unterbrochen werden, wenn behandlungsbedingte
Erhöhungen des Bilirubinwertes von > 3,0 mal der oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) oder
behandlungsbedingte Erhöhungen der hepatischen Aminotransferasen (ALT, AST) von 2,5 mal der
oberen Grenze des Normalbereiches (ULN) auftreten. Die Behandlung mit Xeloda als Monotherapie
kann wieder aufgenommen werden, wenn der Bilirubinwert auf ≤3,0 x ULN abnimmt bzw. die Werte
für die hepatischen Aminotransferasen auf ≤ 2,5 x ULN abnehmen. Bezüglich der
Kombinationsbehandlung mit Xeloda und Docetaxel siehe auch Abschnitt 4.2.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion: Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 ist
bei Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (KreatininClearance30-50 ml/min) gegenüber der Gesamtbevölkerung erhöht (siehe Abschnitt 4.2 und 4.3).
4.5
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivate: Veränderte Koagulationsparameter und/oder
Blutungen wurden von Patienten berichtet, die Xeloda gleichzeitig mit Kumarinderivaten wie
Warfarin oder Phenprocumon als Antikoagulantien erhielten. Diese Erscheinungen traten innerhalb
weniger Tage und bis zu mehreren Monaten nach Beginn der Therapie mit Xeloda auf, und, in
wenigen Fällen, bis zu einem Monat nach Absetzen von Xeloda. In einer klinischen Interaktionsstudie
zur Pharmakokinetik erhöhte die Behandlung mit Xeloda nach einer Einmalgabe von 20 mg Warfarin
die AUC von S-Warfarin um 57 %, mit einer Zunahme der INR (Prothrombinratio) um 91 %. Da der
Metabolismus von R-Warfarin unbeeinflußt blieb, weisen diese Ergebnisse darauf hin, daß
Capecitabin das Isoenzym 2C9 hemmt, jedoch keinen Einfluß auf die Isoenzyme 1A2 und 3A4 ausübt.
Patienten, die Kumarinderivate als Antikoagulantien gleichzeitig mit Xeloda erhalten, sollten
regelmäßig auf Veränderungen der Koagulationsparameter (PT oder INR) überwacht werden, und die
Dosis des Antikoagulans sollte entsprechend angepaßt werden.
Phenytoin: Bei gleichzeitiger Anwendung von Xeloda mit Phenytoin wurde über erhöhte PhenytoinPlasmakonzentrationen, die vereinzelt zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung führten, berichtet.
30
Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Xeloda einnehmen, sollten regelmäßig auf erhöhte
Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.
Folinsäure: Eine Interaktionsstudie mit Xeloda und Folinsäure ergab, daß Folinsäure keinen
wesentlichen Effekt auf die Pharmakokinetik von Xeloda und seine Metaboliten ausübt. Folinsäure hat
jedoch einen Einfluß auf die Pharmakodynamik von Xeloda: die maximale verträgliche Dosis (MTD)
lag bei alleiniger Gabe von Xeloda in der intermittierenden Dosierung bei 3000 mg/m2/Tag; sie betrug
hingegen nur 2000 mg/m2/Tag bei kombinierter Gabe von Xeloda und Folinsäure (zweimal täglich
30 mg).
Sorivudin und Analoga: Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Sorivudin und
5-FU beschrieben, die auf einer Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Sorivudin
beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potentiell
tödlich. Daher darf Xeloda nicht zusammen mit Sorivudin oder dessen chemischen Verwandten, wie
z. B. Brivudin, angewendet werden (siehe Abschnitt 4.3).
Antazida: Der Einfluß eines Aluminiumhydroxid- und Magnesiumhydroxid-haltigen Antazidums auf
die Pharmakokinetik von Capecitabin wurde untersucht. Es kam zu einem leichten Anstieg der
Plasmakonzentration von Capecitabin sowie eines Metaboliten (5’DFCR); es wurde keine
Auswirkung auf die 3 Hauptmetaboliten (5’DFUR, 5-FU und FBAL) beobachtet.
Allopurinol: Für 5-FU wurden Wechselwirkungen mit Allopurinol beobachtet; mit möglicher
verminderter Wirksamkeit von 5-FU. Die gleichzeitige Anwendung von Allopurinol und Xeloda sollte
vermieden werden.
Wechselwirkung mit Cytochrom P-450: Zu möglichen Wechselwirkungen mit den Isoenzymen 1A2,
2C9 und 3A4 siehe Wechselwirkungen mit Kumarin-Antikoagulantien und deren Derivaten
Interferon alfa: die maximale verträgliche Dosis von Xeloda betrug bei einer Kombination mit
Interferon alfa-2a (3 Mio.I.E./m2 täglich) 2000 mg/m2 täglich, verglichen mit 3000 mg/m2 täglich bei
alleiniger Gabe von Xeloda.
Strahlentherapie: die maximale verträgliche Dosis von Xeloda beträgt in der Monotherapie mit dem
intermittierenden Behandlungsschema 3000 mg/m2 täglich. Demgegenüber beträgt die maximale
verträgliche Dosis von Xeloda bei Kombination mit einer Strahlentherapie beim Rektumkarzinom
2000 mg/m2 täglich, unter Anwendung entweder eines kontinuierlichen Behandlungsschema oder
einer täglichen Gabe von Montag bis Freitag während einer 6-wöchigen Strahlentherapie.
Wechselwirkung mit Nahrung: In sämtlichen klinischen Studien wurden die Patienten angewiesen,
Xeloda innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen. Da die momentanen Sicherheitsund Wirksamkeitsdaten auf der Einnahme mit Nahrung basieren, wird die Einnahme von Xeloda mit
Nahrung empfohlen. Einnahme zusammen mit Nahrung verringert die Absorptionsrate von
Capecitabin (siehe Abschnitt 5.2).
4.6
Schwangerschaft und Stillzeit
Untersuchungen zur Behandlung von Schwangeren mit Xeloda liegen nicht vor; es ist jedoch davon
auszugehen, daß die Verabreichung von Xeloda während der Schwangerschaft zur Schädigung des
Feten führen kann. In reproduktionstoxikologischen Prüfungen am Tier führte die Anwendung von
Xeloda zu Embryoletalität und Teratogenität. Diese Resultate sind bei Fluorpyrimidin-Derivaten zu
erwarten. Während der Schwangerschaft ist Xeloda kontraindiziert. Gebärfähigen Frauen ist von einer
Schwangerschaft während der Behandlung mit Xeloda abzuraten. Wird die Patientin während der
Behandlung mit Xeloda schwanger, muß auf die mögliche Gefährdung des Feten hingewiesen werden.
Ob Xeloda in die Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. In laktierenden Mäusen wurden relevante
Mengen an Capecitabin und seinen Metaboliten in der Milch gefunden.Während einer XelodaTherapie sollte abgestillt werden.
31
4.7
Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Xeloda kann Schwindel, Müdigkeit und Übelkeit verursachen. Dadurch kann die Fahrtüchtigkeit und
die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt sein.
4.8
Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen, die als möglicherweise, wahrscheinlich oder mittelbar mit der Anwendung von
Xeloda in Zusammenhang gebracht werden, wurden aus klinischen Studien mit Xeloda als
Monotherapie (in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms, beim metastasierten
Kolorektalkarzinom und beim metastasierten Mammakarzinom) und in der Kombinationstherapie mit
Docetaxel beim metastasierten Mammakarzinom – nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie
– berichtet. Die unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung zusammenhängen und über die am
häufigsten berichtet wurde, waren gastrointestinale Störungen (insbesondere Diarrhö, Übelkeit,
Erbrechen, Bauchschmerzen, Stomatitis), Abgeschlagenheit und Hand-Fuß-Syndrom (palmoplantare
Erythrodysästhesie).
Daten zur Sicherheit von Xeloda als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms
(995 Patienten) und zur Behandlung des metastasierten Kolorektalkarzinom (596 Patienten) wurden in
drei Phase-III-Studien erhoben (Tabelle 6). Die unerwünschten Ereignisse, die mit der Behandlung
zusammenhängen und über die in diesen Studien am häufigsten berichtet wurde, waren
gastrointestinale Störungen, insbesondere Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, und Hand-FußSyndrom (palmoplantare Erythrodysästhesie). Das Sicherheitsprofil der Xeloda-Monotherapie ist in
den Patientenpopulationen mit Mammakarzinom und mit Kolorektalkarzinom vergleichbar.
Zur Klassifizierung der Häufigkeit der Nebenwirkungen werden die folgenden Kategorien benutzt:
sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10) und gelegentlich (>1/1000, <1/100).
Tabelle 6: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die von Patienten unter XelodaMonotherapie zur adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms und zur Behandlung des
metastasierten Kolorektalkarzinoms berichtet wurden (insgesamt 1591 Patienten) und die mit der
Behandlung in Zusammenhang stehen
32
Körpersystem
Unerwünschtes Ereignis
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautzellgewebes
Sehr häufig
Palmoplantares
Erythrodysästhesie-Syndrom
(57 %)
Erkrankungen des
Gastrointestinaltrakts
Diarrhö (47 %), Übelkeit (35
%), Stomatitis (23 %),
Erbrechen (18 %),
Bauchschmerzen (11 %)
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am
Verabreichungsort
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Erkrankungen des
Nervensystems
Abgeschlagenheit (16 %),
Asthenie (10 %)
Augenerkrankungen
(keine)
Leber- und Gallenerkrankungen
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Skelettmuskulatur- und
Bindegewebserkrankungen
(keine)
(keine)
Untersuchungen
Erkrankungen des Blutes und
des Lymphsystems
Psychiatrische Erkrankungen
(keine)
(keine)
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
(keine)
Anorexie (10 %)
(keine)
(keine)
Häufig
Ausschlag (7 %), Alopezie (6
%), Erythem (6 %), trockene
Haut (5 %), Pruritus (2 %),
Hyperpigmentierung der Haut
(2 %), makuläre Rötung (1 %),
Abschuppung der Haut (1 %),
Dermatitis (1 %),
Pigmentierungsstörungen (1 %),
Nagelstörungen (1 %)
Verstopfung (6 %),
Oberbauchbeschwerden (6 %),
Dyspepsie (5 %), Flatulenz (3
%), Mundtrockenheit (3 %),
dünner Stuhl (2 %)
Pyrexie (6 %), Lethargie (6 %),
peripheres Ödem (3 %),
Unwohlsein (1 %)
Dehydrierung (3 %),
Appetitverlust (2 %)
Störungen des
Geschmackempfindens (5 %),
Schwindel (5 %),
Kopfschmerzen (4 %),
Parästhesie (3 %), Lethargie (1
%)
Erhöhter Tränenfluss (5 %),
Konjunktivitis (4 %),
Augenreizung (1 %)
Hyperbilirubinämie (3 %)
Dyspnö (3 %), Epistaxis (2 %),
Husten (1 %), Rhinorrhö (1 %)
Gliederschmerzen (3 %),
Rückenschmerzen (2 %),
Arthralgie (2 %)
Gewichtsverlust (2 %)
Neutropenie (2 %), Anämie (2
%)
Schlaflosigkeit (2 %),
Depression (1 %)
Herpes simplex (1 %),
Nasopharyngitis (1 %)
(keine)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (gelegentlich): juckender Ausschlag,
Hautverfärbung, Lichtempfindlichkeitsreaktion, erythematöser Ausschlag, exfoliative Dermatitis,
Exanthem, Onychorrhexis, Hyperhidrose, Hypotrichose, Ekzem, Hautfissuren, Schwellungen im
Gesicht, Onycholyse, palmares Erythem, nächtliches Schwitzen, Hautgeschwüre, Nagelverfärbung,
Nagelverformung, systemischer Ausschlag, makulopapulärer Ausschlag, papulärer Ausschlag, penile
Geschwürbildung, plantares Erythem, Hautläsionen, aktinische Keratose, lokale Exfoliation,
Nageldystrophie, generalisierter Pruritus, vesikuläre Rötung, Nagelpigmentierung, Onychomadese,
Urtikaria, Hyperkeratose, Purpura, schuppige Rötung, Hautentzündung.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (gelegentlich): Schmerzen im Mund, Gastritis, Dysphagie,
trockene Lippen, Ulzeration der Lippen, Unterbauchbeschwerden, Blähungen, Ösophagitis, rissige
33
Lippen, schmerzende Lippen, rektale Hämorrhagie, Unwohlsein im Bauch, Gastroösophagusreflux,
Lippenentzündung, Hämorrhoiden, Stomatitis aphtosa, Proktalgie, Kolitis, brennende
Zungenschmerzen, Proktitis, vermehrter Speichelfluss, häufige Darmbewegungen, schmerzendes
Zahnfleisch, Darmverschluss, Pruritus ani, Aufstossen, gastrointestinale Blutungen, Blasenbildung an
den Lippen, Dünndarmverschluss, fehlende Speichelsekretion, Enteritis, Magenbeschwerden,
Oberbauchbeschwerden, schmerzhafte Bauchdeckenspannung, orale Hypoästhesie, rektaler Ausfluss,
Ulzeration der Zunge, Analfissuren, Enterokolitis, Hämatochezie, Melaena, Aszites, fremdartige
Darmgeräusche, hämorrhagische Diarrhö, Hämatemesis.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (gelegentlich): Schüttelfrost,
grippeartiges Krankheitsgefühl, Brustschmerz (nicht vom Herzen kommend), Brustschmerz,
Schmerzen, Rigor, krankheitsbedingte Störungen, Durst, Brustbeschwerden, Ödem, Kältegefühl,
Hitzegefühl, Gesichtsschmerz, komprimierbare Ödeme, Schmerzempfindlichkeit.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen (gelegentlich): Hypokaliämie, Auszehrung, Appetitstörung,
mangelhafte Einstellung eines Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, Unterernährung, Diabetes
mellitus, Hypoalbuminämie.
Erkrankungen des Nervensystems (gelegentlich): Hypoästhesie, orale Paresthesie, Verlust des
Geschmacksinns, Aufmerksamkeitsstörungen, Synkopen, Hyperästhesie, Brennen,
Gleichgewichtsstörungen, Schläfrigkeit, Amnesie, Beeinträchtigung des Gedächtnisses, Dysästhesie,
Ataxie, Geruchstäuschung, Tremor, periphere Neuropathie, Benommenheit, haltungsbedingter
Schwindel, Aphasie, periphere sensorische Neuropathie.
Augenerkrankungen (gelegentlich): Augenschmerzen, verschwommenes Sehen, Keratokonjunktivitis
sicca, trockene Augen, Augenjucken, reduzierte Sehschärfe, Augenausfluss, Augenrötung,
Doppeltsehen, Bindehautblutung, Schmerzen in den Augenlidern.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (gelegentlich): Rachenschmerzen,
Schluckauf, Belastungsdyspnö, Rhinitis, Reizung der Nasenpassage, trockener Hals, Nasengeschwür,
Lungenembolie, Heiserkeit, Hämoptysie, produktiver Husten, Stenoseatmung, Asthma,
Nasenbeschwerden, postnasales Tropfen, Halsentzündung, Pneumothorax.
Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen (gelegentlich): Myalgie, Gelenkschwellung,
Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen, Flankenschmerz, Gesichtsschmerz, Nackenschmerzen,
Skelettmuskelsteifheit, Muskelschwäche.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems (gelegentlich): febrile Neutropenie, Leukopenie,
Thrombozytopenie, Granulozytopenie, hämolytische Anämie, Panzytopenie.
Untersuchungen (gelegentlich): Erhöhung der Alaninaminotransferase, Gewichtszunahme, erhöhte
Leberenzymwerte, erhöhte Körpertemperatur, Erhöhung der Aspartataminotransferase, Erniedrigung
des Blutkaliums, Erniedrigung des Hämoglobins, abnorme Leberfunktionswerte, Erhöhung der
alkalischen Phosphatase im Blut, Blut im Stuhl, Erhöhung der gamma-Glutamyltransferase, Erhöhung
des International Normalised Ratio (INR), Erhöung des Kreatinin im Blut.
Psychiatrische Erkrankungen (gelegentlich): Angst, Nervosität, Verwirrtheit, gedrückte Stimmung,
Reizbarkeit, Ruhelosigkeit, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen, Wutanfälle, verminderte
Libido, Alpträume, Panikattacken.
Leber- und Gallenerkrankungen (gelegentlich): Leberverfettung, Hepatomegalie, Gelbsucht,
Leberschmerzen.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen (gelegentlich): orale Candidiasis, Infektion der Harnwege,
Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege, lokalisierte Infektion,
Blasenentzündung, Pneumonie, Pharyngitis, vaginale Candidiasis, Candidiasis, Influenza,
Nagelinfektion, Bronchitis, Gastroenteritis, Sepsis, Follikulitis, Rhinitis, Vaginitis, Wundinfektion,
34
Pilzinfektion der Haut, Paronychie, Pilzinfektion, Herpes-Virusinfektion, Herpes zoster, Infektion,
Zahnabszess, Cellulitis, Nagelmykose, Tonsillitis.
Gefäßerkrankungen (gelegentlich): Flushing, Phlebitis, tiefe Venenthrombose, Hypertonie,
Hypotonie, Thrombophlebitis, Hitzewallungen, orthostatische Hypotonie, Punktblutungen,
Thrombophlebitis superficialis, peripheres Kältegefühl, Phlebothrombose, Venenthrombose in den
Extremitäten.
Herzerkrankungen (gelegentlich): Angina pectoris, Palpitationen, Vorhofflimmern, Arrhythmie,
Tachykardie, Sinustachykardie, instabile Angina, Myokardischämie.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen (gelegentlich): Blasenbildung,
Prellungen, Sonnenbrand, Überdosierung, Rekationen am Stoma.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse (gelegentlich): Balanitis, Vaginalblutungen,
Vaginalbrennen, Genitalerythem, Jucken im Genitalbereich bei Männern, Phimose.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege (gelegentlich): Dysurie, Pollakiurie, Hämaturie,
Chromaturie, Harninkontinenz, Hydronephrose, Nokturie.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (gelegentlich): Vertigo, Ohrenschmerzen.
Erkrankungen des Immunsystems (gelegentlich): Hypersensitivität.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (gelegentlich): Lipom.
Tabelle 7: Laborwertveränderungen bei Patienten, die mit Xeloda als Monotherapie in der adjuvanten
Behandlung des Kolonkarzinoms und beim metastasierten Kolorektalkarzinom behandelt wurden
(insgesamt 1591 Patienten)
Erniedrigte Hämoglobinwerte
Erniedrigte Neutrophile/Granulozyten
Erniedrigte Blutplättchenzahl
Erniedrigte Lymphozytenzahl
Erniedrigte Natriumwerte
Erniedrigte Kaliumwerte
Erhöhte Kalziumwerte
Erniedrigte Kalziumwerte
Erhöhte Bilirubinwerte
Erhöhte Werte der alkalischen Phosphatase
Erhöhte Werte der ALAT (SGPT)
Erhöhte Werte der ASAT (SGOT)
Patienten mit
Laborwertveränderungen
vom Grad 1-4
(%)
73,3
25,4
18,8
83,5
26,0
24,3
6,4
16,7
49,4
44,3
29,9
33,9
Patienten mit
Grad 3/4
(%)
Patienten mit
Grad 4
(%)
1,4
2,4
1,0
21,9
0,6
0,6
0,9
1,8
21,06
1,3
1,2
0,8
0,4
1,6
0,6
4,0
0,1
0,1
0,8
1,5
2,6
0,1
0,1
0,1
Xeloda und Docetaxel in Kombination: Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (≥
5%), über die in einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom, bei denen eine
Behandlung mit Anthrazyklinen versagt hatte, berichtet wurde, sind in Tabelle 8 angeführt.
Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, über die im Vergleichsarm dieser Studie, in der die
Standarddosis an Docetaxel verabreicht wurde, berichtet wurde, sind ebenfalls angeführt.
Gelegentliche oder seltene Nebenwirkungen, wie sie im Abschnitt zur Xeloda-Monotherapie
beschrieben werden, können ebenfalls für die Kombinationstherapie erwartet werden. Diese sind in
der folgenden Tabelle nicht aufgeführt.
35
Tabelle 8: Zusammenfassung der unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Xeloda in
Kombination mit Docetaxel zur Behandlung eines metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen
einer zytotoxischen Chemotherapie beobachtet wurden
36
Unerwünschtes Ereignis
Körpersystem/unerwünschtes
Ereignis
Magen-Darm-Trakt
Stomatitis
Diarrhö
Übelkeit
Erbrechen
Verstopfung
Bauchschmerzen
Dyspepsie
Oberbauchbeschwerden
Mundtrockenheit
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Gesamtzahl
Grad 3 / 4
%
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
Gesamtzahl
%
Grad 3 / 4
%
67
64
43
33
14
14
12
9
5
18
14
6
4
1
2
-
42
45
35
22
12
9
5
6
4
5
5
2
1
1
<1
1
-
Haut und subkutane Gebilde
Hand-Fuß-Syndrom
Alopezie
Nagelstörungen
Dermatitis
Erythematöse Rötung
Nagelverfärbung
Onycholyse
63
41
14
8
8
6
5
24
6
2
<1
1
7
42
15
9
4
4
5
1
7
1
<1
1
Allgemein
Asthenie
Pyrexie
Abgeschlagenheit
Schwäche
Gliederschmerzen
Lethargie
Schmerzen
23
21
21
13
9
6
6
3
1
4
1
<1
-
22
29
25
9
8
5
2
5
<1
5
2
<1
1
-
Blut und Lymphsystem
Neutropenisches Fieber
16
16
21
21
Nervensystem
Geschmacksveränderungen
Paraesthesie
Schwindel
Kopfschmerzen
Periphere Neuropathie
15
11
9
7
5
<1
<1
<1
-
14
15
6
8
10
<1
1
<1
1
1
Metabolismus
Anorexie
Appetitverlust
Dehydrierung
Gewichtsverlust
12
10
8
6
1
2
-
10
4
5
4
1
1
-
Auge
Erhöhte Tränensekretion
12
-
5
-
37
Unerwünschtes Ereignis
Körpersystem/unerwünschtes
Ereignis
Skelettmuskulatur
Myalgie
Arthralgie
Rückenschmerzen
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Gesamtzahl
Grad 3 / 4
%
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
Gesamtzahl
%
Grad 3 / 4
%
14
11
7
2
1
1
24
18
6
2
2
1
Herz-Kreislauf-System
Ödeme der unteren Extremitäten
14
1
12
1
Atmungsorgane
Entzündeter Rachen
Dyspnö
Husten
Epistaxis
11
7
6
5
2
1
<1
<1
7
9
9
5
<1
<1
-
Infektionen
Mundcandidiasis
6
<1
7
<1
Tabelle 9: Laborwertveränderungen: Xeloda in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung des
metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer zytotoxischen Chemotherapie
Unerwünschtes Ereignis
Laborwertveränderungen
(entsprechend NCIC/CTC)
Lymphopenie
Leukozytopenie
Neutropenie
Anämie
Thrombozytopenie
Hyperbilirubinämie
Xeloda 1250 mg/m2 zweimal
täglich mit
Docetaxel 75 mg/m2/3 Wochen
(n=251)
Grad 3 / 4
%
Docetaxel 100 mg/m2/
3 Wochen
(n=255)
89
61
63
10
3
9
84
75
72
6
3
3
Grad 3 / 4
%
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse wurden nach Markteinführung beobachtet:
- Sehr selten: Tränenkanal-Stenose
4.9
Überdosierung
Akute Überdosierungen manifestieren sich in Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Mucositis,
gastrointestinale Irritation und Blutungen sowie Knochenmarksdepression. Die medizinische
Behandlung einer Überdosierung sollte die üblichen therapeutischen und supportiven Interventionen
umfassen, die darauf zielen, die vorhandenen klinischen Manifestationen zu korrigieren und deren
mögliche Komplikationen zu verhindern.
38
5.
PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1
Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Zytostatikum (Antimetabolit), ATC-Code: L01B C
Capecitabin ist ein nicht-zytotoxisches Fluoropyrimidincarbamat, das als eine oral eingenommene
Vorstufe der zytotoxischen Substanz 5-Fluorouracil (5-FU) seine Wirkung entfaltet. Capecitabin wird
über mehrere enzymatische Schritte aktiviert (siehe Abschnitt 5.2). Das Enzym, das in die
abschließende Umwandlung zu 5-FU eingebunden ist, Thymidin-Phosphorylase (ThyPase), kommt
sowohl in Tumorgewebe als auch in gesundem Gewebe vor, in letzterem üblicherweise jedoch in
geringerer Konzentration. In Heterotransplantatmodellen humaner Karzinome zeigte Capecitabin in
Kombination mit Docetaxel einen synergistischen Effekt, der auf die Hochregulierung der
Thymidinphosphorylase durch Docetaxel zurückgeführt werden könnte.
Es gibt Anhaltspunkte dafür, daß es durch die Metabolisierung von 5-FU im anabolischen
Stoffwechselpfad zur Blockade der Methylierung von Desoxyuridylsäure zu Thymidylsäure kommt,
wodurch die Synthese der Desoxyribonucleinsäure (DNS) beeinflußt wird. Der Einbau von 5-FU führt
weiter zu einer Inhibierung der RNS- und Protein-Synthese. Da DNS und RNS für Zellteilung und –
wachstum unerläßlich sind, beruht die Wirkung von 5-FU möglicherweise darauf, einen
Thymidinmangel zu bewirken, der unbalanciertes Zellwachstum und Zelltod hervorruft. Am stärksten
treffen die Auswirkungen des DNS- und RNS-Mangels jene Zellen, die schneller proliferieren und
5-FU schneller metabolisieren.
Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms mit Xeloda
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten klinischen Studie der Phase III bei
Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III (Dukes C) stützen die Anwendung von Xeloda in der
adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms (XACT-Studie). In dieser Studie wurden 1987 Patienten
randomisiert einer Behandlung mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von
einer einwöchigen Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen über 24 Wochen) oder 5-FU und
Leucovorin (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m2 5-FU als i.v.
Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage über 24 Wochen) zugeteilt. Xeloda war in der PerProtokoll-Population hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens mindestens gleichwertig zu
intravenösem 5-FU/LV (Hazard-Ratio 0,89; 95 %-Konfidenzintervall (K.I.) 0,76 – 1,04). In der
gesamten randomisierten Population ergab die Prüfung auf einen Unterschied zwischen Xeloda und 5FU/LV hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens Hazard-Ratios von
0,87 (95 %-K.I. 0,75 – 1,00; p = 0,053) bzw. 0,84 (95 %-K.I. 0,69 – 1,01; p = 0,071). Das Rezidivfreie Überleben zeigt die statistisch signifikante Überlegenheit von Xeloda im Vergleich zu 5-FU/LV
[HR 0,86 (95 %-K.I. 0,74 – 0,99; p = 0,041)]. (Bei der Analyse des Rezidiv-freien Überlebens werden
Patienten ausgeschlossen, die zum Zeitpunkt der letzten Tumoruntersuchung an einer Ursache
verstorben sind, die nicht mit dem Fortschreiten der Erkrankung oder mit der Behandlung in
Zusammenhang steht. Bei der Analyse des krankheitsfreien Überlebens werden diese Todesfälle als
Ereignisse gewertet). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug zum Zeitpunkt der Analyse 3,8
Jahre.
Xeloda-Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom
Die Daten zweier identisch angelegter, multizentrischer, randomisierter, kontrollierter Phase-IIIStudien stützen die Anwendung von Xeloda in der first-line Therapie des metastasierten
Kolorektalkarzinoms. In diesen Studien wurden 603 Patienten randomisiert einer Behandlung mit
Xeloda zugeteilt (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen
Behandlungspause, in dreiwöchigen Zyklen). 604 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung
mit 5-FU und Leucovorin zugeteilt (Mayo-Schema: 20 mg/m2 Leucovorin i.v., gefolgt von 425 mg/m2
5-FU als i.v. Bolusinjektion, an den Tagen 1 bis 5, alle 28 Tage. Die objektive Gesamtansprechrate in
der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrug 25,7 %
(Xeloda) gegenüber 16,7 % (Mayo-Schema); p < 0,0002. Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der
Erkrankung betrug 140 Tage (Xeloda) gegenüber 144 Tagen (Mayo-Schema). Die mittlere
Überlebensrate betrug 392 Tage (Xeloda) gegenüber 391 Tagen (Mayo-Schema). Gegenwärtig stehen
39
keine Vergleichsdaten zur Verfügung bezüglich einer Xeloda-Monotherapie beim Kolorektalkarzinom
im Vergleich zu kombinierten first-line Therapien.
Kombinationstherapie mit Xeloda und Docetaxel beim lokal fortgeschrittenen und metastasierten
Mammakarzinom
Die Daten einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie stützen den Einsatz
von Xeloda in Kombination mit Docetaxel bei der Behandlung von Patientinnen mit lokal
fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom nach Versagen einer zytotoxischen
Chemotherapie, die ein Anthrazyklin beinhaltete. In dieser Studie wurden 255 Patientinnen
randomisiert einer Behandlung mit Xeloda (1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von
einer einwöchigen Therapiepause) plus Docetaxel (75 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle
3 Wochen) zugeteilt. 256 Patientinnen wurden randomisiert einer Behandlung mit Docetaxel allein
(100 mg/m2 als einstündige intravenöse Infusion alle 3 Wochen) zugeteilt. Die Überlebensrate war im
Studienarm mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination höher (p = 0,0126). Das mediane Überleben
betrug 442 Tage (Xeloda + Docetaxel) gegenüber 352 Tagen (Docetaxel allein). Die objektive
Gesamtansprechrate in der gesamten randomisierten Population (Bewertung des Untersuchungsleiters)
betrug 41,6 % (Xeloda + Docetaxel) gegenüber 29,7 % (Docetaxel allein); p = 0,0058. Die Zeit bis
zum Fortschreiten der Erkrankung war im Studienarm mit der Xeloda/Docetaxel-Kombination länger
(p < 0,0001). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 186 Tage (Xeloda +
Docetaxel) gegenüber 128 Tagen (Docetaxel allein).
Xeloda-Monotherapie nach Versagen von Taxanen und einer Anthrazyklin-enthaltenden
Chemotherapie, und wenn eine Anthrazyklin-Therapie nicht indiziert ist
Die Daten zweier multizentrischer Phase-II-Studien stützen den Einsatz einer Monotherapie mit
Xeloda bei der Behandlung von Patientinnen, bei denen eine Chemotherapie mit Taxanen und
Anthrazyklinen versagt hat oder bei denen eine weitere Behandlung mit Anthrazyklinen nicht
angezeigt ist. In diesen Studien wurden insgesamt 236 Patientinnen mit Xeloda behandelt
(1250 mg/m2 zweimal täglich über 2 Wochen, gefolgt von einer einwöchigen Behandlungspause). Die
objektiven Gesamtansprechraten (Bewertung des Untersuchungsleiters) betrugen 20 % (erste Studie)
und 25 % (zweite Studie). Die mittlere Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 93 bzw. 98
Tage. Die mittlere Überlebensrate betrug 384 bzw. 373 Tage.
Eine Analyse der Daten zur Sicherheit zeigte bei Patienten mit einer vorbestehenden Beeinträchtigung
der Nierenfunktion, die mit Xeloda als Monotherapie beim Kolorektalkarzinom behandelt worden
waren, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Erhöhung der Häufigkeit
behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (36 % bei Patienten ohne
Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n=268) gegenüber 41 % bei Patienten mit einer leichten (n=257)
bzw. 54 % mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (n=59), siehe Abschnitt 5.2).
Patienten mit einer mäßigen Beeinträchtigung der Nierenfunktion zeigen eine erhöhte Rate an
Dosisreduktionen (44 %) gegenüber Patienten mit keiner oder einer schwachen Beeinträchtigung der
Nierenfunktion (33 % bzw. 32 %) und eine erhöhte Rate an frühzeitigen Therapieabbrüchen (21 %
Abbrüche während der ersten beiden Behandlungszyklen, gegenüber 5 % bzw. 8 % bei Patienten ohne
oder mit leichter Beeinträchtigung der Nierenfunktion).
Eine Analyse der Daten zur Sicherheit bei Patienten, die 60 Jahre und älter waren und die mit Xeloda
allein oder mit Xeloda und Docetaxel in Kombination behandelt worden waren, zeigte im Vergleich
zu jüngeren Patienten eine Zunahme der Inzidenz von behandlungsbedingten unerwünschten
Ereignissen vom Grad 3 und 4 und von behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten
Ereignissen. Bei Patenten ab 60 Jahren, die mit Xeloda und Docetaxel behandelt worden waren, kam
es ebenfalls zu mehr frühzeitigen Therapieabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse als bei
jüngeren Patienten.
5.2
Pharmakokinetische Eigenschaften
Die pharmakokinetischen Parameter für Capecitabin wurden in einem Dosisbereich von 502 bis
3514 mg/m2/Tag untersucht. Die Parameter für Capecitabin, 5‘-Desoxy-5-fluorocytidin (5'-DFCR)
und 5‘-Desoxy-5-fluorouridin (5'-DFUR) waren am Tag 1 ähnlich wie am Tag 14. Die AUC von 5-FU
40
war am Tag 14 um 30 % bis 35 % höher. Aufgrund einer nicht-linearen Pharmakokinetik des aktiven
Metaboliten verringert eine Dosisreduktion von Capecitabin die systemische Verfügbarkeit von 5-FU
stärker als dies bei einer Dosisproportionalität zu erwarten wäre.
Resorption: Nach oraler Gabe wird Capecitabin schnell und umfassend resorbiert und danach
umfassend zu den Metaboliten 5'-DFCR und 5'-DFUR umgewandelt. Eine Einnahme mit der Nahrung
verringert zwar die Geschwindigkeit der Capecitabin-Resorption; dies hat jedoch nur geringen Einfluß
auf die AUC für 5'-DFUR und auf die AUC des Folgemetaboliten 5-FU. Bei einer am Tag 14 mit der
Nahrung aufgenommenen Dosis von 1250 mg/m2 betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen
(Cmax in µg/mL) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5-’DFUR, 5-FU und FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 sowie
5,46. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentrationen (Tmax in Stunden) betrug 1,50;
2,00; 2,00; 2,00 sowie 3,34. Die AUC0-∞ Werte in µg•h/mL betrugen 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 sowie
36,3.
Proteinbindung: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Plasma haben gezeigt, daß Capecitabin
zu 54%, 5'-DFCR zu 10%, 5'-DFUR zu 62% und 5-FU zu 10 % an Eiweiß, vornehmlich an Albumin,
gebunden werden.
Metabolismus: Capecitabin wird zuerst durch die hepatische Carboxylesterase zu 5‘-DFCR
metabolisiert, welches dann durch die Cytidin-Deaminase, die vornehmlich in der Leber und im
Tumorgewebe lokalisiert ist, zu 5‘-DFUR umgewandelt wird. Die weitere katalytische Aktivierung
von 5‘-DFUR erfolgt dann durch die Thymidin-Phosphorylase (ThyPase). Die Enzyme, die in die
katalytische Aktivierung involviert sind, finden sich sowohl im Tumorgewebe als auch in gesundem
Gewebe, dort jedoch üblicherweise in geringerer Konzentration. Die stufenweise enzymatische
Biotransformation von Capecitabin zu 5-FU führt zu höheren Konzentrationen von 5-FU im
Tumorgewebe. Im Falle kolorektaler Tumoren scheint die Bildung von 5-FU zum großen Teil in
tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein. Nach oraler Gabe von Capecitabin an Patienten mit
Kolorektalkarzinom betrug das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im kolorektalen Tumor zu der im
angrenzenden Gewebe 3,2 (Bereich 0,9 bis 8,0). Das Verhältnis der 5-FU-Konzentration im Tumor zu
der im Plasma betrug 21,4 (3,9 bis 59,9, n=8), wohingegen das Verhältnis im gesunden Gewebe zu
dem im Plasma mit 8,9 bestimmt wurde (3,0 bis 25,8, n=8). Aus der Bestimmung der ThymidinPhosphorylase-Aktivität ging hervor, daß diese im primären kolorektalen Tumorgewebe viermal so
groß war wie im angrenzenden gesunden Gewebe. Nach immunhistochemischen Studien scheint die
Thymidin-Phosphorylase zum großen Teil in tumoralen Stromazellen lokalisiert zu sein.
5-FU wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich
weniger toxischen Dihydro-5-fluoruracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase
spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA). Schließlich spaltet die ß-UreidoPropionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität
der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD
kann zu einer erhöhten Toxizität von Capecitabin führen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).
Elimination: Die Eliminationshalbwertszeiten (t1/2 in Stunden) für Capecitabin, 5’-DFCR, 5'-DFUR,
5-FU und FBAL betrugen 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 sowie 3,23. Capecitabin und seine Metaboliten
werden vorwiegend mit dem Urin ausgeschieden. 95,5 % der verabreichten Dosis wurden im Urin
wiedergefunden, wobei FBAL der Hauptmetabolit ist (57 % der Dosis). Ungefähr 3 % der
verabreichten Dosis wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Faeces
ist minimal (2,6 %).
Kombinationstherapie: Phase-I-Studien, die die Auswirkungen von Xeloda auf die Pharmakokinetik
von Docetaxel oder Paclitaxel und umgekehrt untersuchten, zeigten keinen Effekt von Xeloda auf die
Pharmakokinetik von Docetaxel oder Paclitaxel (Cmax und AUC) und keinen Effekt von Docetaxel
oder Paclitaxel auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR.
Pharmakokinetik in speziellen Populationen: Nach Xeloda-Behandlung von 505 Patienten mit
Kolorektalkarzinom in einer Dosierung von 2x1250 mg/m2/Tag wurde eine
populationspharmakokinetische Analyse durchgeführt. Geschlecht, Vorhandensein oder Fehlen von
41
Lebermetastasen vor Behandlungsbeginn, Karnofsky-Performance-Status, Gesamtbilirubin
Serumalbumin, ASAT und ALAT hatten keinen statistisch signifikanten Einfluß auf die
Pharmakokinetik von 5‘-DFUR, 5-FU und FBAL.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen aufgrund von Lebermetastasen: Gemäß einer
Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit einer leichten bis mäßigen Leberfunktionsstörung
aufgrund von Lebermetastasen kann die Bioverfügbarkeit von Capecitabin und die 5-FU-Exposition
im Vergleich zu Patienten ohne Leberfunktionsstörung erhöht sein. Es liegen keine
pharmakokinetischen Daten für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung vor.
Patienten mit Nierenfunktionsstörung: Aufgrund einer Pharmakokinetikstudie bei Krebspatienten mit
leichter bis schwerer Nierenfunktionsstörung gibt es keinen Beweis für eine Auswirkung der
Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik von Capecitabin und 5-FU. Es wurde gefunden, daß die
Kreatinin-Clearance die systemische Exposition an 5‘-DFUR und FBAL beeinflußt (Zunahme der
AUC um 35 % bzw. 114 %, wenn sich die Kreatinin-Clearance um 50 % erniedrigt). FBAL ist ein
Metabolit ohne antiproliferative Aktivität.
Ältere Patienten: Nach den Ergebnissen populationspharmakokinetischer Analysen, die Patienten in
einem breiten Altersbereich (27 bis 86 Jahre) und 234 Patienten (46 %) mit einem Alter von
mindestens 65 Jahren umfasste, hat das Alter keinen Einfluß auf die Pharmakokinetik von 5‘-DFUR
und 5-FU. Die AUC von FBAL nahm mit dem Alter zu (eine 20 %ige Zunahme im Alter hat eine
15 %ige Zunahme der AUC von FBAL zur Folge). Diese Zunahme beruht wahrscheinlich auf einer
Veränderung der Nierenfunktion.
Ethnische Faktoren: Nach oraler Gabe von 825 mg/m2 Capecitabine zweimal täglich über 14 Tage
hatten japanische Patienten (n = 18) eine um ca. 36 % niedrigere Cmax und eine um 24 % niedrigere
AUC für Capecitabin als kaukasische Patienten (n = 22). Die japanischen Patienten hatten ebenso eine
um ca. 25 % niedrigere Cmax und eine um 34 % niedrigere AUC für FBAL als kaukasische Patienten.
Die klinische Relevanz dieser Unterschiede ist unbekannt. Hinsichtlich der Plasmaspiegel anderer
Metaboliten (5’-DFCR, 5’-DFUR und 5-FU) traten keine signifikanten Unterschiede auf.
5.3
Präklinische Daten zur Sicherheit
In Toxizitätsstudien mit täglicher Verabreichung kam es bei wiederholter Gabe von Capecitabin beim
Cynomolgus-Affen und bei Mäusen zu den für Fluorpyrimidine typischen Toxizitätszeichen im
Magen-Darm-Trakt sowie dem Lymphsystem und dem Blutbildungssystem. Diese Befunde waren
reversibel. Unter Capecitabin wurde eine toxische Wirkung auf die Haut beobachtet, die durch
degenerative/regressive Veränderungen gekennzeichnet war. Capecitabin induzierte keine toxischen
Leber- oder ZNS-Veränderungen. Eine kardiovaskuläre Toxizität (z. B. PR- und QT-IntervallVerlängerungen) wurde bei Cynomolgus-Affen nach intravenöser Gabe (100 mg/kg) aber nicht nach
wiederholter oraler Gabe (1379 mg/m2/Tag) beobachtet.
Eine Karzinogenitätsstudie über zwei Jahre an der Maus ergab keinen Hinweis auf eine Karzinogenität
von Capecitabin.
Während Routine-Fertilitätsstudien führte die Gabe von Capecitabin bei weiblichen Mäusen zu
eingeschränkter Fertilität; dieser Befund war jedoch nach einem behandlungsfreien Intervall
reversibel. Zusätzlich traten während einer 13-wöchigen Studie an männlichen Mäusen atrophische
und degenerative Veränderungen an den Reproduktionsorganen auf; dieser Befund war jedoch nach
einem behandlungsfreien Intervall reversibel.
In Studien zur Embryotoxizität und Teratogenität an Mäusen wurden dosisabhängig vermehrt
Fruchtresorptionen und teratogene Veränderungen beobachtet. Bei Affen kam es bei hohen Dosen zu
Aborten und Embryoletalität; Zeichen für eine Teratogenität ergaben sich jedoch nicht.
Capecitabin wirkte in vitro bei Bakterien (Ames Test) oder Säugerzellen (Chinesischer Hamster
V79/HPRT Genmutationstest) nicht mutagen. Wie andere Nukleosidanaloga (d.h. 5-FU) erwies sich
42
Capecitabin jedoch bei humanen Lymphozyten ( in vitro) als klastogen und ein positiver Trend zeigte
sich bei Maus-Knochenmark-Micronukleustests ( in vivo).
6.
PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
6.1
Sonstige Bestandteile
Tablettenkern: Wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose, mikrokristalline
Cellulose, Magnesiumstearat.
Filmüberzug: Talkum,Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
6.2
Inkompatibilitäten
Entfällt.
6.3
Dauer der Haltbarkeit
3 Jahre
6.4
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 ºC lagern
6.5
Art und Inhalt des Behältnisses
Beschaffenheit: PVC/PE/PVDC Blister
Inhalt: 120 Filmtabletten (12 Blister zu je 10 Tabletten)
6.6
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Hinweise
7.
PHARMAZEUTISCHER UNTERNEHMER
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
8.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/163/002
9.
DATUM DER ZULASSUNG/VERLÄNGERUNG DER ZULASSUNG
10.
STAND DER INFORMATION
43
ANHANG II
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER (DIE)
FÜR DIE CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
(SIND)
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN
44
A.
INHABER DER HERSTELLUNGSERLAUBNIS, DER FÜR DIE
CHARGENFREIGABE VERANTWORTLICH IST
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
Herstellerlaubnis ausgestellt am 25. Juli 2000 durch Regierungspräsidium Freiburg
B.
BEDINGUNGEN DER GENEHMIGUNG FÜR DAS INVERKEHRBRINGEN
•
BEDINGUNGEN ODER EINSCHRÄNKUNGEN FÜR DIE ABGABE UND DEN
GEBRAUCH, DIE DEM INHABER DER GENEHMIGUNG FÜR DAS
INVERKEHRBRINGEN AUFERLEGT WERDEN
Arzneimittel auf eingeschränkte ärztliche Verschreibung (siehe Anhang I: Zusammenfassung der
Merkmale des Arzneimittels, 4.2).
•
SONSTIGE BEDINGUNGEN
Keine Angaben.
45
ANHANG III
ETIKETTIERUNG UND PACKUNGSBEILAGE
46
A. ETIKETTIERUNG
47
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 150 mg Filmtabletten
Capecitabin
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 150 mg Capecitabin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Farbstoffe: Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
60 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
48
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/163/001
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
49
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 150 mg Filmtabletten
Capecitabin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Ltd.
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
50
ANGABEN AUF DER ÄUSSEREN UMHÜLLUNG BZW. BEI DEREN FEHLEN AUF DEM
BEHÄLTNIS
FALTSCHACHTEL
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin
2.
ARZNEILICH WIRKSAME(R) BESTANDTEIL(E)
Jede Filmtablette enthält 500 mg Capecitabin.
3.
SONSTIGE BESTANDTEILE
Farbstoffe: Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
4.
DARREICHUNGSFORM UND INHALT
120 Filmtabletten
5.
ART(EN) DER ANWENDUNG
Zum Einnehmen
Packungsbeilage beachten
6.
KINDERWARNHINWEIS, DASS DAS ARZNEIMITTEL FÜR KINDER
UNERREICHBAR UND NICHT SICHTBAR AUFZUBEWAHREN IST
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren
7.
GEGEBENENFALLS WARNHINWEISE, FALLS ERFORDERLICH
8.
VERFALLDATUM
Verwendbar bis
9.
BESONDERE LAGERUNGSHINWEISE
Nicht über 30ºC lagern
51
10.
GEGEBENENFALLS BESONDERE VORSICHTSMASSNAHMEN FÜR DIE
BESEITIGUNG VON NICHT VERWENDETEN ARZNEIMITTELN ODER DAVON
STAMMENDEN ABFALLMATERIALIEN
11.
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Ltd., 40 Broadwater Road, Welwyn Garden City, Hertfordshire, AL7 3AY,
Vereinigtes Königreich
12.
ZULASSUNGSNUMMER(N)
EU/1/00/163/002
13.
CHARGENBEZEICHNUNG
Ch.-B.:
14.
VERSCHREIBUNGSSTATUS/APOTHEKENPFLICHT
Verschreibungspflichtig
15.
HINWEISE FÜR DEN GEBRAUCH
52
MINDESTANGABEN AUF BLISTERPACKUNGEN ODER FOLIENSTREIFEN
1.
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin
2.
NAME DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS
Roche Registration Ltd.
3.
VERFALLDATUM
EXP
4.
CHARGENBEZEICHNUNG
Lot
53
B. PACKUNGSBEILAGE
54
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Xeloda und wofür wird es angewendet ?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Xeloda beachten?
3.
Wie ist Xeloda einzunehmen ?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Xeldoda aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Xeloda 150 mg Filmtabletten
Capecitabin
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Capecitabin (150 mg pro Filmtablette)
Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern: wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat;
Überzug: Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str.1,
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
1.
WAS IST XELODA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET ?
Xeloda Filmtabletten 150 mg sind in Packungen mit 60 Stück erhältlich.
Xeloda gehört zu der Arzneimittelgruppe der "Zytostatika", die das Wachstum von Krebszellen
stoppen. Xeloda enthält den Stoff Capecitabin, der selbst noch kein Zytostatikum ist. Er wird erst nach
Aufnahme in den Körper zu einem aktiven Krebsmittel umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).
Xeloda wird vom Arzt zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des Enddarmes oder
der Brust verordnet. Darüber hinaus wird Xeloda verschrieben, um das erneute Auftreten eines
Darmkrebses nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.
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2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON XELODA BEACHTEN?
Xeloda darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Capecitabin
oder einen der sonstigen Bestandteile von Xeloda sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren,
wenn Sie wissen, daß Sie auf Xeloda allergisch oder überempfindlich reagieren.
Nehmen Sie Xeloda nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie Störungen des
Blutes, Lebererkrankungen oder Nierenprobleme haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Xeloda ist erforderlich:
Bitte informieren Sie ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn
Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben
andere Krankheiten bestehen oder bestanden, wie z. B. Herzprobleme oder Brustschmerzen
Sie Krankheiten des Gehirns haben
Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen
Sie Diabetes haben.
Bei Einnahme von Xeloda zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten Xeloda nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.
Schwangerschaft
Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie
annehmen, daß Sie schwanger sind, oder wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Wenn Sie schwanger
sind oder dies vermuten, dürfen Sie Xeloda nicht einnehmen.
Stillzeit
Während der Behandlung mit Xeloda dürfen Sie nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Nach der Einnahme von Xeloda können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es kann Ihnen
übel sein. Es ist daher möglich, daß Xeloda Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn Sie noch andere Arzneimittel
einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, einschließlich jener, die Ihnen nicht von einem Arzt
verschrieben wurden. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer
Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden. Sie
müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie ein Gichtmittel (Allopurinol), Arzneimittel zur
Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin), bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin)
oder Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin) einnehmen.
3.
WIE IST XELODA EINZUNEHMEN ?
Xeloda Filmtabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.
Die Basis für die Berechnung der Dosis von Xeloda ist Ihre Körperoberfläche. Diese wird aus Ihrer
Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt
1250 mg/m2 Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich (morgens und abends) über 14 Tage
eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Im Folgenden werden zwei
Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere und 1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7
m2 und soll dementsprechend 4 Tabletten zu 500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich
einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m2 und
soll dementsprechend 5 Tabletten zu 500 mg zweimal täglich einnehmen. Ihr Arzt wird Ihnen eine
Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie zugeschnitten ist.
56
Es kann sein, daß Ihr Arzt möchte, daß Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg
Filmtabletten nehmen.
•
Nehmen Sie die Filmtabletten in der Kombination ein, die Ihr Arzt für Ihre Morgen- und
Abend-Dosis verschrieben hat.
•
Nehmen Sie die Filmtabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und
Abendessen) ein.
•
Es ist wichtig, daß Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt
verschrieben hat.
Es wird empfohlen, Xeloda 14 Tage lang einzunehmen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause (keine
Einnahme des Arzneimittels). Diese 21-tägige Periode ist ein Behandlungszyklus. Ihr Arzt wird
ermitteln, wieviele Behandlungszyklen Sie benötigen.
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten:
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis nehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Xeloda vergessen haben:
Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein, und verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht. Fahren Sie
statt dessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema fort und setzen sich mit Ihrem Arzt in
Verbindung.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Xeloda abgebrochen wird:
Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Xeloda bekannt. Wenn
Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (wie z. B. Marcumar) anwenden und
Xeloda absetzen, könnte es erforderlich sein, daß Ihr Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden
Mittels anpaßt.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Xeloda Nebenwirkungen haben.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Xeloda sind:
•
Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Mundschleimhautentzündung (wunde Stellen in Mund und
Rachen) und Bauchschmerzen;
•
Hand-Fuß-Hautreaktionen (Handinnenflächen oder Fußsohlen kitzeln, werden taub, schmerzen,
schwellen an oder werden rot), Ausschlag, trockene oder juckende Haut;
•
Müdigkeit.
Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, daß Sie sich immer umgehend
mit Ihren Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Dies wird die
Wahrscheinlichkeit herabsetzen, daß eine Nebenwirkung anhält oder sich verschlimmert. Es kann
sein, daß Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung mit Xeloda zeitweise
zu unterbrechen.
STOPPEN Sie die Einnahme von Xeloda sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung,
wenn eines dieser Symptome auftritt:
•
•
•
•
•
Durchfall: Falls Sie mehr als 4 mal täglich Stuhlgang haben oder Durchfall während der Nacht
bekommen.
Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.
Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als
normal ist.
Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und
Entzündungen in Ihrem Mund haben.
Hand-Fuß Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen an den Händen
und/oder Füßen haben.
57
•
•
Fieber oder Infektionen: Falls Sie mindestens 38°C Fieber oder andere Anzeichen einer
Infektion haben.
Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese
bei körperlicher Belastung auftreten.
Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 - 3 Tagen,
nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten, unterrichten
Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, daß Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung mit einer
geringeren Dosis fortzusetzen.
Andere seltenere und gewöhnlich leichtere Nebenwirkungen wurden beobachtet: Verminderung der
Anzahl an weißen und roten Blutzellen, Hautausschlag, leichter Haarausfall, Müdigkeit, Fieber,
Schwäche, Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Taubheit oder Kribbeln, Änderungen im
Geschmacksempfinden, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schwellungen der Beine, Appetitlosigkeit,
Verstopfung und Austrocknung.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie über diese oder andere unerwartete Beschwerden beunruhigt
sind. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in
dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST XELODA AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30ºC lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Blister und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
58
6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: + 372 - 6 112 401
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 608 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Tel: +354 530 7100
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201 5
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
59
Latvija
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +370 5 2362718
Stand der Information:{Datum}
60
GEBRAUCHSINFORMATION
Lesen Sie die gesamte Packungsbeilage sorgfältig durch, bevor Sie mit der Einnahme dieses
Arzneimittels beginnen.
Heben Sie die Packungsbeilage auf. Vielleicht möchten Sie diese später nochmals lesen.
Wenn Sie weitere Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.
Dieses Arzneimittel wurde Ihnen persönlich verschrieben und darf nicht an Dritte
weitergegeben werden. Es kann anderen Menschen schaden, auch wenn diese dieselben
Symptome haben wie Sie.
Diese Packungsbeilage beinhaltet:
1.
Was ist Xeloda und wofür wird es angewendet ?
2.
Was müssen Sie vor der Einnahme von Xeloda beachten?
3.
Wie ist Xeloda einzunehmen ?
4.
Welche Nebenwirkungen sind möglich?
5.
Wie ist Xeldoda aufzubewahren?
6.
Weitere Angaben
Xeloda 500 mg Filmtabletten
Capecitabin
-
Der arzneilich wirksame Bestandteil ist Capecitabin (500 mg pro Filmtablette)
Die sonstigen Bestandteile sind:
Tablettenkern: wasserfreie Lactose, Croscarmellose-Natrium, Hypromellose,
mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat;
Überzug: Talkum, Titandioxid (E171), Eisenoxidhydrat und Eisen(III)-oxid (E172).
Pharmazeutischer Unternehmer:
Roche Registration Limited
40 Broadwater Road
Welwyn Garden City
Hertfordshire, AL7 3AY
Vereinigtes Königreich
Hersteller, der für die Chargenfreigabe verantwortlich ist:
Hoffmann-La Roche AG
Emil-Barell-Str.1,
79639 Grenzach-Wyhlen
Deutschland
1.
WAS IST XELODA UND WOFÜR WIRD ES ANGEWENDET ?
Xeloda Filmtabletten 500 mg sind in Packungen mit 120 Stück erhältlich.
Xeloda gehört zu der Arzneimittelgruppe der "Zytostatika", die das Wachstum von Krebszellen
stoppen. Xeloda enthält den Stoff Capecitabin, der selbst noch kein Zytostatikum ist. Er wird erst nach
Aufnahme in den Körper zu einem aktiven Krebsmittel umgewandelt (vorwiegend im Tumorgewebe).
Xeloda wird vom Arzt zur Behandlung von Krebserkrankungen des Dickdarmes, des Enddarmes oder
der Brust verordnet. Darüber hinaus wird Xeloda verschrieben, um das erneute Auftreten eines
Darmkrebses nach vollständiger operativer Entfernung des Tumors zu verhindern.
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2.
WAS MÜSSEN SIE VOR DER EINNAHME VON XELODA BEACHTEN?
Xeloda darf nicht eingenommen werden, wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Capecitabin
oder einen der sonstigen Bestandteile von Xeloda sind. Daher müssen Sie Ihren Arzt informieren,
wenn Sie wissen, daß Sie auf Xeloda allergisch oder überempfindlich reagieren.
Nehmen Sie Xeloda nicht ein, wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie Störungen des
Blutes, Lebererkrankungen oder Nierenprobleme haben.
Besondere Vorsicht bei der Einnahme von Xeloda ist erforderlich:
Bitte informieren Sie ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn
Sie eine Leber- oder Nierenerkrankung haben
andere Krankheiten bestehen oder bestanden, wie z. B. Herzprobleme oder Brustschmerzen
Sie Krankheiten des Gehirns haben
Ungleichgewichte im Calcium-Haushalt bestehen
Sie Diabetes haben.
Bei Einnahme von Xeloda zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken:
Sie sollten Xeloda nicht später als 30 Minuten nach einer Mahlzeit einnehmen.
Schwangerschaft
Vor Beginn der Behandlung müssen Sie Ihren Arzt informieren, wenn Sie schwanger sind, wenn Sie
annehmen, daß Sie schwanger sind, oder wenn Sie eine Schwangerschaft planen. Wenn Sie schwanger
sind oder dies vermuten, dürfen Sie Xeloda nicht einnehmen.
Stillzeit
Während der Behandlung mit Xeloda dürfen Sie nicht stillen.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen:
Nach der Einnahme von Xeloda können Sie sich schwindlig oder müde fühlen, oder es kann Ihnen
übel sein. Es ist daher möglich, daß Xeloda Ihre Fahrtüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit zum Bedienen
von Maschinen beeinträchtigt.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln:
Informieren Sie Ihren Arzt vor Beginn der Behandlung, wenn Sie noch andere Arzneimittel
einnehmen oder kürzlich eingenommen haben, einschließlich jener, die Ihnen nicht von einem Arzt
verschrieben wurden. Dies ist besonders wichtig, denn bei gleichzeitiger Einnahme mehrerer
Arzneimittel kann die Wirkung der einzelnen Arzneimittel verstärkt oder abgeschwächt werden. Sie
müssen besonders vorsichtig sein, wenn Sie ein Gichtmittel (Allopurinol), Arzneimittel zur
Blutverdünnung (Kumarin, Warfarin), bestimmte antivirale Arzneimittel (Sorivudin und Brivudin)
oder Mittel gegen epileptische Anfälle (Phenytoin) einnehmen.
3.
WIE IST XELODA EINZUNEHMEN ?
Xeloda Filmtabletten sollten mit Wasser eingenommen werden.
Die Basis für die Berechnung der Dosis von Xeloda ist Ihre Körperoberfläche. Diese wird aus Ihrer
Körpergröße und Ihrem Körpergewicht berechnet. Die übliche Dosierung für Erwachsene beträgt
1250 mg/m2 Körperoberfläche, diese muss zweimal täglich (morgens und abends) über 14 Tage
eingenommen werden, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Im Folgenden werden zwei
Beispiele angegeben: Eine 64 kg schwere und 1,64 m große Person hat eine Körperoberfläche von 1,7
m2 und soll dementsprechend 4 Tabletten zu 500 mg und 1 Tablette zu 150 mg zweimal täglich
einnehmen. Eine 80 kg schwere und 1,80 m große Person hat eine Körperoberfläche von 2,00 m2 und
soll dementsprechend 5 Tabletten zu 500 mg zweimal täglich einnehmen. Ihr Arzt wird Ihnen eine
Dosierung sowie ein Behandlungsschema verordnen, das auf Sie zugeschnitten ist.
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Es kann sein, daß Ihr Arzt möchte, daß Sie für jede Dosis eine Kombination aus 150 mg und 500 mg
Filmtabletten nehmen.
•
•
•
Nehmen Sie die Filmtabletten in der Kombination ein, die Ihr Arzt für Ihre Morgen- und
Abend-Dosis verschrieben hat.
Nehmen Sie die Filmtabletten spätestens 30 Minuten nach einer Mahlzeit (Frühstück und
Abendessen) ein.
Es ist wichtig, daß Sie Ihre sämtlichen Arzneimittel so einnehmen, wie es Ihnen Ihr Arzt
verschrieben hat.
Es wird empfohlen, Xeloda 14 Tage lang einzunehmen, gefolgt von einer 7-tägigen Ruhepause (keine
Einnahme des Arzneimittels). Diese 21-tägige Periode ist ein Behandlungszyklus. Ihr Arzt wird
ermitteln, wieviele Behandlungszyklen Sie benötigen.
Wenn Sie eine größere Menge von Xeloda eingenommen haben, als Sie sollten:
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie die nächste Dosis nehmen.
Wenn Sie die Einnahme von Xeloda vergessen haben:
Nehmen Sie diese vergessene Dosis nicht ein, und verdoppeln Sie die nächste Dosis nicht. Fahren Sie
statt dessen mit Ihrem normalen Dosierungsschema fort und setzen sich mit Ihrem Arzt in
Verbindung.
Auswirkungen, wenn die Behandlung mit Xeloda abgebrochen wird:
Es sind keine Nebenwirkungen aufgrund eines Abbruchs der Behandlung mit Xeloda bekannt. Wenn
Sie gleichzeitig gerinnungshemmende Mittel vom Kumarin-Typ (wie z. B. Marcumar) anwenden und
Xeloda absetzen, könnte es erforderlich sein, daß Ihr Arzt die Dosis des gerinnungshemmenden
Mittels anpaßt.
4.
WELCHE NEBENWIRKUNGEN SIND MÖGLICH?
Wie alle Arzneimittel kann Xeloda Nebenwirkungen haben.
Die häufigsten Nebenwirkungen von Xeloda sind:
•
Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Mundschleimhautentzündung (wunde Stellen in Mund und
Rachen) und Bauchschmerzen;
•
Hand-Fuß-Hautreaktionen (Handinnenflächen oder Fußsohlen kitzeln, werden taub, schmerzen,
schwellen an oder werden rot), Ausschlag, trockene oder juckende Haut;
•
Müdigkeit.
Diese Nebenwirkungen können sich verstärken. Darum ist es wichtig, daß Sie sich immer umgehend
mit Ihren Arzt in Verbindung setzen, wenn Sie eine Nebenwirkung bemerken. Dies wird die
Wahrscheinlichkeit herabsetzen, daß eine Nebenwirkung anhält oder sich verschlimmert. Es kann
sein, daß Ihr Arzt Sie anweist, die Dosis zu reduzieren und/oder die Behandlung mit Xeloda zeitweise
zu unterbrechen.
STOPPEN Sie die Einnahme von Xeloda sofort und setzen Sie sich mit Ihrem Arzt in Verbindung,
wenn eines dieser Symptome auftritt:
•
•
•
•
•
Durchfall: Falls Sie mehr als 4 mal täglich Stuhlgang haben oder Durchfall während der Nacht
bekommen.
Erbrechen: Falls Sie sich mehr als einmal innerhalb von 24 Stunden übergeben müssen.
Übelkeit: Falls Sie den Appetit verlieren und Ihre tägliche Nahrungsmenge deutlich geringer als
normal ist.
Mundschleimhautentzündung: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen und
Entzündungen in Ihrem Mund haben.
Hand-Fuß Hautreaktion: Falls Sie Schmerzen, Rötungen, Schwellungen an den Händen
und/oder Füßen haben.
63
•
•
Fieber oder Infektionen: Falls Sie mindestens 38°C Fieber oder andere Anzeichen einer
Infektion haben.
Brustschmerzen: Falls Sie Schmerzen in der Brustmitte verspüren, insbesondere, wenn diese
bei körperlicher Belastung auftreten.
Falls früh entdeckt, bessern sich diese Nebenwirkungen normalerweise innerhalb von 2 - 3 Tagen,
nachdem das Arzneimittel abgesetzt wurde. Falls diese Nebenwirkungen jedoch anhalten, unterrichten
Sie umgehend Ihren Arzt davon. Es kann sein, daß Ihr Arzt Sie anweist, die Behandlung mit einer
geringeren Dosis fortzusetzen.
Andere seltenere und gewöhnlich leichtere Nebenwirkungen wurden beobachtet: Verminderung der
Anzahl an weißen und roten Blutzellen, Hautausschlag, leichter Haarausfall, Müdigkeit, Fieber,
Schwäche, Schläfrigkeit, Kopfschmerz, Taubheit oder Kribbeln, Änderungen im
Geschmacksempfinden, Schwindel, Schlaflosigkeit, Schwellungen der Beine, Appetitlosigkeit,
Verstopfung und Austrocknung.
Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, wenn Sie über diese oder andere unerwartete Beschwerden beunruhigt
sind. Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in
dieser Packungsbeilage aufgeführt sind.
5.
WIE IST XELODA AUFZUBEWAHREN?
Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30ºC lagern.
Sie dürfen das Arzneimittel nach dem auf dem Blister und dem Umkarton angegebenen Verfalldatum
nicht mehr verwenden.
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6.
WEITERE ANGABEN
Falls weitere Informationen über das Arzneimittel gewünscht werden, setzen Sie sich bitte mit dem
örtlichen Vertreter des Pharmazeutischen Unternehmers in Verbindung.
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft.
Tel: +36 - 23 446 800
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Deutschland
Hoffmann-La Roche AG
Tel: +49 (0) 7624 140
Nederland
Roche Nederland B.V.
Tel: +31 (0) 348 438050
Eesti
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: + 372 - 6 112 401
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Österreich
Roche Austria GmbH
Tel: +43 (0) 1 27739
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Polska
Roche Polska Sp.z o.o.
Tel: +48 - 22 608 18 88
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd.
Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Thorarensen Lyf ehf
Tel: +354 530 7100
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o.
Tel: +421 - 2 52638201 5
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
65
Latvija
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
Hoffmann-La Roche Ltd.
Tel: +370 5 2362718
Stand der Information:{Datum}
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