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Jahrbuch 2012/2013 | Herrmann, Bernhard G. | Ein w ahrlich egoistisches Gen und seine Helfer
Ein wahrlich egoistisches Gen und seine Helfer
A truly selfish gene and its supporters
Herrmann, Bernhard G.
Max-Planck-Institut für molekulare Genetik, Berlin
Korrespondierender Autor
E-Mail: [email protected]
Zusammenfassung
Bei der Zeugung erhalten w ir von jedem Elternteil je einen Chromosomensatz und vererben entw eder die
väterliche oder die mütterliche Kopie (Allel) jedes Gens mit gleicher Wahrscheinlichkeit w eiter an unsere
Kinder. So zumindest lehrte Mendel. Der Hypothese Richard Daw kins‘ folgend, gibt es aber egoistische Gene,
die sich nicht mit zufälliger Ausw ahl begnügen und die Chance ihrer Vererbung an die nächste Generation
erheblich erhöhen. Einen Beleg für diese Annahme liefert ein Gen der Maus, das von männlichen Tieren mit
einer Häufigkeit von bis zu 99% vererbt w ird.
Summary
At fertilisation, w e get one set of chromosomes from each parent and, in general, pass on either the paternal
or the maternal allele of each gene w ith equal frequency to our children. This has been taught by Mendel.
According to Richard Daw kins’ hypothesis, how ever, there are selfish genes w hich are not content w ith
random selection and thus actively promote their increased transmission to the next generation. Evidence for
this assumption comes from a mouse gene that is transmitted at a frequency of up to 99% from males to their
offspring.
Vererbung im Widerspruch zu mendelschen Regeln
Anfang des 20. Jahrhunderts fanden die Lehren von Gregor Mendel zur Vererbung von Merkmalen w eite
Verbreitung in der W issenschaft. Eine der fundamentalen mendelschen Regeln besagt, dass unterschiedliche
Allele (Genkopien) eines Merkmals mit gleicher Häufigkeit vererbt w erden. In den 30er Jahren des vorigen
Jahrhunderts machten amerikanische Forscher bei der Vererbung des Merkmals „Schw anzlänge“ von Mäusen
aber eine Beobachtung, die dieser Regel w idersprach. Sie entdeckten, dass das Merkmal „kurzer Schw anz“,
das durch eine Genveränderung zustande kommt, von w eiblichen Trägern zw ar mit der erw arteten
mendelschen Häufigkeit (50%) vererbt w urde. Männliche Träger hingegen zeugten doppelt so viele
Nachkommen mit normaler Schw anzlänge w ie Tiere mit kurzem Schw anz [1]. Fünf Jahrzehnte genetischer
Forschung w aren erforderlich, um ansatzw eise zu verstehen, w as diese ungew öhnlich hohe Vererbungsrate
bew irkt.
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Zunächst zeigte sich, dass das Merkmal „Schw anzlänge“ nicht ursächlich für die „Störung“ der mendelschen
Vererbungsrate ist. Vielmehr liegt es nur genetisch in der gleichen Kopplungsgruppe und w ird somit
gemeinsam damit vererbt. Man fand zudem heraus, dass die bevorzugte Vererbung nicht durch ein einzelnes
Gen, sondern durch einen größeren Abschnitt des Chromosoms 17 zustande kommt, in dem sich viele Gene
befinden [2]. Männliche Tiere, die diesen veränderten Chromosomenabschnitt, den sogenannten t-Haplotyp,
auf beiden Kopien des Chromosoms 17 tragen, sind steril [3]. Dies bedeutet zum einen, dass die bevorzugte
Vererbung nur zustande kommt, w enn sow ohl eine normale als auch eine veränderte Kopie dieses
Chromosomenabschnitts vorhanden sind, zum anderen, dass die bevorzugte Vererbung mit der Befruchtung
von Eizellen zu tun hat (Abb. 1).
A bb. 1: W e ttbe we rb von Spe rm ie n um die Be fruchtung von
Eize lle n. Tie re , die e in t-Ha plotyp- und e in norm a le s
C hrom osom 17 tra ge n, produzie re n zwe i Type n von Spe rm ie n.
Die Spe rm ie n m it de m t-Ha plotyp (t-Spe rm ie n) sind de ne n
m it de m norm a le n C hrom osom (+-Spe rm ie n) übe rle ge n. Sie
sind da he r be i de r Be fruchtung de r Eize lle n im Vorte il und de r
t-Ha plotyp wird be vorzugt ve re rbt (m odifizie rt na ch: O ldsC la rk e , P . Mode ls for m a le infe rtility: the t ha plotype s.
R e vie ws of R e production 2, 157–164 (1997).
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He rrm a nn
Aus mehreren Beobachtungen entstand die Idee, dass Spermatozoen, die den t-Haplotyp in sich tragen,
„Superspermien“ sein könnten, also besser schw immen und schneller zu den Eizellen gelangen könnten als
Spermien mit einem normalen Chromosom. Ein Mischexperiment, bei dem gleiche Mengen von Spermien aus
heterozygoten Männchen (t/+ Tiere, die ein normales Chromosom 17 und ein t-Haplotyp-Chromosom 17
tragen) mit Spermien aus normalen Männchen vermengt und für eine künstliche Befruchtung eingesetzt
w urden, zeigte aber, dass dies nicht zutrifft. Die Spermien mit dem t-Haplotyp verloren nämlich ihren Vorteil bei
der Befruchtung [4]. Sie w aren also nicht erfolgreicher als Spermien von normalen Männchen. Vermutlich sind
also die Spermien mit dem t-Haplotyp gegenüber den Spermien mit dem normalen Chromosom nur dann im
Vorteil, w enn sie vom gleichen Tier stammen.
Einschränkung der Beweglichkeit benachteiligt Spermien mit unverändertem Chromosom 17
W enn die Spermien mit dem t-Haplotyp gegenüber den Spermien mit dem normalem Chromosom aber nur
dann im Vorteil sind, w enn sie vom gleichen Tier stammen, kann dies bedeuteten, dass die Spermien mit dem
t-Haplotyp die andere Hälfte an Spermien mit dem normalen Chromosom bei der Befruchtung behindern und
sich dadurch einen Vorteil verschaffen. Tatsächlich konnte man zeigen, dass Tiere, die sow ohl einen t-Haplotyp
als auch ein normales Chromosom in sich tragen, zw ei Typen von Spermien erzeugen, die sich unterschiedlich
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bew egen. Ein Teil der Spermien verhält sich normal, ein anderer Teil schw immt langsamer und w eniger
zielgerichtet. Da die Spermien mit dem t-Haplotyp bei der Befruchtung im Vorteil sind, zog man den Schluss,
dass sie es sein müssten, die das normale Schw immverhalten zeigen, w ährend die schlechten Schw immer
diejenigen Spermien sein müssten, die das normale Chromosom 17 tragen [5].
Die Frage w ar nun, w ie die Spermien mit dem normalen Chromosom durch die Spermien mit dem t-Haplotyp
benachteiligt w erden können. Durch aufw ändige genetische Studien fand man heraus, dass im t-Haplotyp
mindestens fünf veränderte Gene vorliegen, die zur bevorzugten Vererbung des t-Haplotyps beitragen. Diese
Gene konnten in zw ei Gruppen eingeteilt w erden. Vier dieser Gene sind dafür zuständig, die Bew eglichkeit der
Spermien zu beeinträchtigen. Sie w irken kumulativ, jedes Gen trägt also zur Verstärkung des Effekts bei. Das
fünfte Gen nimmt aber eine Sonderstellung ein, denn es w irkt als Schutz gegen die Beeinträchtigung der
Spermienbew eglichkeit [2, 3].
Um den Mechanismus zu verstehen, w ie daraus ein Vorteil für die Spermien erw ächst, die den t-Haplotyp
tragen, muss man w issen, dass Spermien in einem Zellverbund entstehen, in dem alle Zellen über Brücken
miteinander verbunden sind, die den Austausch von Genprodukten erlauben (Abb. 2). Die Zellen mit dem tHaplotyp produzieren Genprodukte von den vier veränderten Genen, die die Spermienbew eglichkeit
beeinträchtigen. Diese w erden auf alle Spermien verteilt. Dadurch w ürden also später beim W ettlauf zu den
Eizellen alle Spermien gleichmäßig in ihrer Bew eglichkeit beeinträchtigt. Keines der Spermien hätte einen
Vorteil, w äre da nicht das fünfte Gen, das vor dieser Beeinträchtigung schützt. Dieses Gen w ird erst nach der
sogenannten zw eiten Reifeteilung aktiv, w enn alle Spermienzellen, sich immer noch im Verbund befindend, nur
noch je einen Chromosomensatz tragen. Dazu gehört in unserem Fall entw eder das t-Haplotyp-Chromosom
oder das normale Chromosom 17. Die Genprodukte des fünften Gens aber haben die ungew öhnliche
Eigenschaft, dass sie in denjenigen Zellen verbleiben, in denen sie gebildet w erden - sie w erden nicht unter
allen Zellen verteilt [6]. In diesem Verhalten äußert sich das egoistische Verhalten dieses Gens. Es ermöglicht,
dass die normale Bew eglichkeit nur in denjenigen Spermien w ieder hergestellt w ird, die den t-Haplotyp
tragen, w ährend die Spermien mit dem normalen Chromosom beeinträchtigt bleiben. Auf diese W eise
erreichen die den t-Haplotyp tragenden Spermien die Eizellen schneller als die Spermien mit dem normalen
Chromosom und verschaffen sich durch diesen Trick den entscheidenden Vorteil einer bevorzugten Vererbung.
W enn das nicht w ahrlich egoistisch ist!
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A bb. 2: Sche m a tische Da rste llung de r Spe rm a toge ne se . Tie re ,
die e in t-Ha plotyp- und e in norm a le s C hrom osom 17 tra ge n,
produzie re n zwe i unte rschie dliche Type n von Spe rm a tozoe n.
Be i de r Spe rm ie nbildung ble ibe n die Ze lle n na ch de r
Ze llte ilung übe r zytopla sm a tische Brück e n m ite ina nde r
ve rbunde n und ta usche n Ge nproduk te m ite ina nde r a us. Da s
t-Ha plotyp-C hrom osom 17 ste ue rt die Bildung von
Ge nproduk te n, die die Schwim m fä higk e it de r Spe rm a tozoe n
be e inträ chtige n (bla u); die se we rde n a uf a lle Ze lle n ve rte ilt.
Na ch de r zwe ite n R e ife te ilung (Me iose II) be sitze n die Ze lle n
(runde Spe rm a tide n) nur noch e ine n C hrom osom e nsa tz (n).
Vom t-Ha plotyp-C hrom osom wird nun e in Ge nproduk t (rot)
he rge ste llt, da s die se Be e inträ chtigung a usgle iche n k a nn und
nur in de n t-Spe rm ie n vork om m t. Na ch de r Fre ise tzung de r
fe rtige n Spe rm a tozoe n e rla nge n die t-Spe rm ie n so ihre
norm a le Schwim m fä higk e it zurück , wohinge ge n die
Spe rm a tozoe n m it de m norm a le n C hrom osom 17 (+)
schle chte r schwim m e n und de n t-Spe rm ie n be im W e ttla uf um
die Be fruchtung de r Eize lle n unte rle ge n sind.
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Veränderte Proteinkinase (SMOKTCR) schützt t-Haplotyp-Spermien
Die molekularen Vorgänge bei diesem Phänomen w urden in der Abteilung Entw icklungsgenetik aufgeklärt. Die
W issenschaftler fanden heraus, dass es sich bei dem schützenden Gen um eine veränderte Proteinkinase
(SMOKTC R ) handelt, also um ein Protein, das Zielproteine phosphoryliert (Abb. 3) [7]. Sie ist Teil eines
Signalw egs, der die Spermienbew eglichkeit kontrolliert. Im Signalw eg oberhalb dieser Kinase stehen GProteine der RHO-Unterfamilie, die für ihre Bedeutung bei der Kontrolle der Zellbew egung beispielsw eise von
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Leukozyten oder Krebszellen bekannt sind. Diese RHO-Proteine w iederum w erden von Produkten der vier
Gene reguliert, die auf dem t-Haplotyp liegen und die Spermienbew eglichkeit beeinträchtigen [8 - 10]. Die vier
Regulatoren verändern die Aktivität der RHO-Proteine derart, dass sie die normale Form der besagten
Proteinkinase (SMOK) zu überhöhter Aktivität anregen. Diese gibt das „übersteuerte“ Signal an den
Bew egungsapparat der Spermien w eiter, w odurch deren Schw immfähigkeit beeinträchtigt w ird. In Spermien,
die den t-Haplotyp tragen, ermöglicht die veränderte Proteinkinase SMOKTC R an dieser Stelle aber eine
Hemmung der Signalw eiterleitung. Die Hemmung erfolgt in genau dem Maß, dass die normale Bew eglichkeit
der Spermienzellen w ieder herstellt w ird. Dieses fein ausgeklügelte System ermöglicht letztendlich die
bevorzugte Vererbung des t-Haplotyps [7 – 10].
A bb. 3: Mode ll de r R HO /SMO K-Signa lk a sk a de in t- und +Spe rm a tozoe n e ine s t/+-Tie re s. Die vie r im t-Ha plotyp
ge le ge ne n R e gula tore n von R HO -P rote ine n ge ne rie re n e ine
e rhöhte SMO K-Ak tivitä t (rosa P fe ile ), die zu e ine r a bnorm a le n
Be we glichk e it de r Spe rm a tozoe n führe n. Da s fünfte Ge n de s tHa plotyps (Sm ok TCR ) ha t e ine he m m e nde W irk ung a uf SMO K
(schwa rze r Block pfe il). Da durch wird die Signa lwe ite rle itung
durch SMO K zum Be we gungsa ppa ra t de r Spe rm a tozoe n sowe it
ge dä m pft, da ss ihre norm a le Be we glichk e it wie de r he rge ste llt
wird. Da s ve rscha fft de n t-Spe rm a tozoe n be im W e ttla uf zu
de n Eize lle n e ine n e ntsche ide nde n Vorte il.
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Gezielte Übertragung der Erkenntnisse auf die Nutztierzucht
Vermutlich hat es Dutzende Genveränderungen erfordert und mehr als eine Million Jahre gedauert, bis dieses
Phänomen in der Evolution entstehen konnte. Um das Phänomen als Abw eichung von der Regel zu verstehen,
mussten außerdem zuerst die Gesetze der Vererbung von Mendel erkannt w erden. Etw a sieben Jahrzehnte
genetischer und molekularbiologischer Forschung w aren dann erforderlich, um w eitgehend aufzuklären, w ie
dieses Phänomen molekular zustande kommt.
Was kann man nun mit diesen Erkenntnissen anfangen? Neben dem Erkenntnisgew inn erschließt sich auch
eine Möglichkeit der Anw endung, die am Max-Planck-Institut für molekulare Genetik w eiterverfolgt w ird. Die
Forscher arbeiten daran, die Erkenntnisse gezielt einzusetzen, um die Vererbung von Merkmalen bei
Nutztieren zu steuern. Ein w irtschaftlich w ichtiges Merkmal von Nutztieren ist ihr Geschlecht. Bei Milchrindern
zum Beispiel w erden nur w enige Zuchtbullen, aber viele Kühe für die Milchproduktion benötigt. Bei
Fleischrassen dagegen bevorzugt der Züchter junge Bullen für die Mast, da sie viel mehr Muskelmasse
ansetzen als die w eiblichen Rinder. Bei vielen anderen Nutztieren gibt es eine Geschlechtspräferenz, w obei
meistens die w eiblichen Nachkommen bevorzugt w erden. Geboren w erden bei allen Arten naturgemäß aber je
zur Hälfte männliche und w eibliche Tiere. Als Folge w erden jedes Jahr Millionen unerw ünschter Jungtiere
getötet, w eil sich deren Aufzucht w irtschaftlich nicht auszahlt. Eine gezielte Veränderung der Vererbungsrate
des Geschlechts von Nutztieren w äre daher sow ohl aus w irtschaftlichen Gründen als auch im Interesse des
Tierschutzes als ein großer Fortschritt anzusehen. Angesichts der noch ansteigenden Weltbevölkerung könnte
dies zudem einen bedeutenden Beitrag zur Ernährung der Menschheit leisten.
Literaturhinweise
[1] Chesley, P.; Dunn, L. C.
The inheritance of taillessness (anury) in the house mouse
Genetics 21, 525-536 (1936)
[2] Lyon, M. F.
Transmission ratio distortion in mouse t-haplotypes is due to multiple distorter genes acting on a
responder locus
Cell 37, 621-628 (1984)
[3] Lyon, M. F.
Male sterility of the mouse t-complex is due to homozygosity of the distorter genes
Cell 44, 357-363 (1986)
[4] Olds-Clarke, P.; Peitz, B.
Fertility of sperm from t/+ mice: evidence that +-bearing sperm are dysfunctional
Genetical Research 47, 49-52 (1985)
[5] Olds-Clarke, P.; Johnson, L. R.
t haplotypes in the mouse compromise sperm flagellar function
Developmental Biology 155, 14-25 (1993)
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[6] Véron, N.; Bauer, H.; Weiße, A. Y .; Lüder, G.; Werber, M.; Herrmann B. G.
Retention of gene products in syncytial spermatids promotes non-Mendelian inheritance as revealed by
the t complex responder
Genes & Development 23, 2705-2710 (2009)
[7] Herrmann B. G.; Koschorz, B.; Wertz, K.; McLaughlin, J.; Kispert. A.
A protein kinase encoded by the murine t-complex responder gene causes non-mendelian inheritance
Nature 402, 141-146 (1999)
[8] Bauer, H.; Willert, J.; Koschorz, B.; Herrmann, B. G.
The t complex-encoded GTPase-activating protein Tagap1 acts as a transmission ratio distorter in mice
Nature Genetics 37, 969-973 (2005)
[9] Bauer, H.; Veron, N.; Willert, J.; Herrmann, B. G.
The t-complex-encoded guanine nucleotide exchange factor Fgd2 reveals that two opposing signaling
pathways promote transmission ratio distortion in the mouse
Genes & Development 21, 143-147 (2007)
[10] Bauer, H.; Schindler, S.; Charron, Y .; Willert, J.; Kusecek, B.; Herrmann, B. G.
The nucleoside diphosphate kinase gene Nme3 acts as quantitative trait locus promoting non-Mendelian
inheritance
PLoS Genetics 8(3), e1002567 (2012)
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