14.3 Kutane Lymphome

14 Nachsorge von Hauttumoren
14.3 Kutane Lymphome
P. Kaudewitz
14.3.1 Einleitung
Maligne Lymphome der Haut sind eine komplexe
Gruppe lymphoproliferativer Erkrankungen, deren Behandlung von der individuellen Situation des Patienten
abhängig gemacht werden muss. Diese Situation kann
sich hinsichtlich des Stadiums und in bestimmten Konstellationen auch hinsichtlich des Lymphomtyps im Verlauf der Erkrankung ändern. Trotz beachtlicher Fortschritte in der Hämatoonkologie ist eine definitiv kurative Behandlung vielfach nicht möglich. Kutane Lymphome werden dann zu chronischen Erkrankungen
mit unterschiedlich lang anhaltenden Remissionen und
bedürfen einer langfristigen Betreuung. Der grundsätzlich systemische Charakter auch primär kutaner Lymphome als klonale Proliferation dermo-/epidermotroper
Subpopulationen lymphatischer Zellen bestimmt die
Nachsorge konzeptionell.
Kutane Lymphome unterscheiden sich als Systemerkrankung von anderen primär kutanen Neoplasien mit
lokalisierbarem Primärtumor und topografisch regelhafter Metastasierung überwiegend in die regionalen
Lymphknoten. Neoplastische lymphatische Zellen können dagegen am gesamten Integument und in den
Lymphkoten auftreten, allerdings abhängig vom biologischen Verhalten des jeweiligen Lymphomtyps mit unterschiedlicher Manifestationshäufigkeit. Ein optimales
Nachsorgekonzept berücksichtigt den Lymphomtyp als
eine klinikopathologische Entität mit definiertem biologischen Verhalten und das jeweilige klinische Stadium
als wesentliches prognostisches Merkmal. Hieraus ergeben sich der individuell zu erwartende weitere Verlauf
und dessen im Rahmen der Nachsorge zu erfassende
Manifestationen.
14.3.2 Klassifikation
Kutane Lymphome werden nach der WHO-/EORTCKlassifikation für maligne Lymphome eingeteilt (Willemze et al. 2005). Innerhalb der kutanen T-Zell-Lymphome ist die Unterscheidung zwischen Formen mit
indolentem und aggressivem Verlauf von klinischer Relevanz. Als indolent sind die Mycosis fungoides mit ihren klinisch-histologischen Varianten, die Gruppe der
CD 30-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen sowie einige weitere seltenere Lymphome wie das subkutane Pannikulitis-like Lymphoma und das klein-/mittelzellige pleomorphe T-Zell-Lymphom kategorisiert. Die
Mycosis fungoides und CD 30-positive T-Zell-Lymphome
sind mit einem Anteil von etwa 50% bzw. 30% die kli-
nisch wesentlichsten T-Zell-Lymphome und damit auch
bei der Nachsorge vorrangig zu berücksichtigen.
Ziel der Nachsorge ist es, bei Patienten in Remission
Rezidive und bei Patienten mit residualer Erkrankung
eine Progression frühzeitig zu erkennen. Eine Progression kann definiert werden als Übergang der Erkrankung in ein fortgeschritteneres Stadium einer zugrunde
gelegten Stadieneinteilung oder in ein fortgeschritteneres klinisches Stadium. Ist der bestehende Lymphomtyp
durch histologische, immunhistologische und genotypische Untersuchungen gesichert, ist die Zuordnung zu
einem definierten Stadium innerhalb eines universellen
Staging-Systems insbesondere für die Wahl einer adäquaten etablierten Therapie oder den Einschluss des
Patienten in eine therapeutische Studie unerlässlich.
14.3.3 Mycosis fungoides
Bei der Mycosis fungoides wird das 1979 vom Committee on Staging and Classification of Cutaneous T-Cell
Lymphomas definierte Staging-System verwendet
(Foss 2003; Siegel et al. 2000). Bei der Nachsorge werden wie bei der Erstuntersuchung die Kategorien
„Haut“, „Lymphknoten“ und gegebenenfalls „Blut“ erfasst (Scarisbrick 2006). Bei der klinischen Untersuchung sind Art (Patch/Plaques, Tumor: T3; Erythrodermie: T4) und Umfang (< 10%: T1; > 10%: T2) des Hautbefalls zu ermitteln. Die Lymphknoten können palpatorisch klinisch normal (N0) oder klinisch vergrößert (N1)
sein.
Die klinische Wertigkeit des TNM-Systems ist durch
zahlreiche Studien mit großen Patientenzahlen belegt.
Demnach stellen das T-Stadium und ein extrakutaner
Befall in der multivariaten Analyse die wichtigsten unabhängigen prognostischen Parameter für die Überlebensdauer und für das Risiko einer Progression dar
(Kim et al. 2003; Toro et al. 1997; Zackheim et al.
1999). Für das Stadium T1 ist die Lebenserwartung nicht
eingeschränkt, sie entspricht derjenigen einer gematchten Vergleichspopulation und beträgt für 10 und 15
Jahre 100%. Die 10-Jahres-Überlebensrate für T2-Tumoren beträgt 67,4%, für T3-Manifestationen 39,2% und für
T4-Tumoren 41,0%. Bezogen auf das jeweilige klinische
Stadium werden folgende 5-Jahres-Überlebensraten angegeben:
l 100% für das Stadium IA,
l 73–86% für das Stadium IB,
l 49–73% für das Stadium IIA,
l 40–65% für das Stadium IIB,
l 45–57% für das erythrodermatische Stadium III,
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l
l
15–40% für das Stadium IVA,
0–15% für das Stadium IVB.
Das Risiko für eine Progression innerhalb von 5, 10 oder
20 Jahren beträgt:
l für das Stadium T1 10%, 13% und 15%,
l für das Stadium T2 22%, 32% und 40%,
l für das Stadium T3 56%, 72% und 81%,
l für das Stadium T4 48%, 57% und 78%.
In fortgeschritteneren Stadien wächst somit auch das
Risiko einer weiteren Progression. Von der Diagnosestellung bis zur Progression vergehen bei T1- und T2Tumoren im Median 2,1 Jahre, bei T3-Manifestationen
2,0 Jahre und bei T4-Tumoren 1,7 Jahre.
Zur präziseren quantitativen Erfassung des Befalls und
zur präziseren Einschätzung der individuellen Überlebenswahrscheinlichkeit unabhängig von der TNM-Klassifikation wurden weitere Indizes wie der Tumor Burden
Index, das Severity-weighted Assessment Tool und der
CTCL Severity Index vorgeschlagen. Der CTCL Severity
Index (Klemke et al. 2005) erfasst Umfang und Art des
Hautbefalls als prozentualen Befall der Hautoberfläche
in 5 Abstufungen sowie als Suberythrodermie und
Erythrodermie und darüber hinaus in Form tumoröser
Infiltrate, deren Anzahl ebenfalls gewichtet wird. Den
jeweiligen Hautparametern wird ein bestimmter Punktwert zugeordnet. Weiter gehen der Lymphknotenstatus
und die Anzahl atypischer Zellen im peripheren Blut in
die Berechnung des Indexwertes ein. Für Indexwerte
zwischen 20 und 60 folgt die Modellberechnung der
Überlebenswahrscheinlichkeit einer linearen Funktion,
die als Formel ausgedrückt und berechnet werden kann
und so die individuelle Überlebenswahrscheinlichkeit
wiedergibt. Werte unter 20 bedeuten eine exzellente
Prognose, Werte über 60 dagegen eine Überlebenswahrscheinlichkeit, die gegen 0 geht.
Die genannten Daten zu Progressionsverhalten und
Progressionsrisiko bestimmen Art und Umfang der weiteren Diagnostik, auch vor dem Hintergrund des Wirtschaftlichkeitsgebots. Art und Umfang des Hautbefalls
lassen sich bei der klinischen Inspektion feststellen. Zur
Sicherung der histologischen Diagnose sind Hautbiopsien in Form einer Spindel zu entnehmen; Stanzbiopsien
sind häufig durch Quetschartefakte verändert und nur
noch eingeschränkt zu interpretieren. Besonders in frühen Stadien sind oft mehrere Biopsien zur Diagnosesicherung erforderlich, ebenso im Verlauf und bei klinischem Verdacht auf eine Transformation. Neben der
Histologie geben Immunhistologie und T-Zell-Rezeptor-Genkonfiguration weitere diagnostische Hinweise
(Liebmann et al. 1997).
Bei der klinischen Untersuchung sollten auch seltene
Lokalisationen wie die intraorale Mukosa einbezogen
werden. Sie können mit einer Häufigkeit von etwa 1%
befallen sein, besonders in fortgeschrittenen Stadien.
Ein Befall der Zunge, des Gaumens, der Wangenschleim-
haut, der Lippen und des Oropharynx ist als seltene
Manifestation beschrieben (Wahie et al. 2006; Wain et
al. 2003).
Ebenfalls berücksichtigt werden sollten bei der Inspektion des Integuments sekundäre Malignome der
Haut, insbesondere Basalzell- und spinozelluläre Karzinome. Letztere sind vor allem bei Patienten in einem
fortgeschrittenen Stadium nach längerer Vorbehandlung mit PUVA oder nach Bestrahlung mit schnellen
Elektronen zu erwarten (Le et al. 2005). In einer Serie
mit 71 Patienten traten spinozelluläre Karzinome bei 7
Patienten nach einer durchschnittlichen Vorbehandlungszeit von 11,4 Jahren auch in mehrfacher Anzahl
auf (Smoller u. Marcus 1994). Risikosteigernd wirkt die
Kombination mehrerer potenziell kanzerogener Therapiemodalitäten, während bei ausschließlich topisch mit
Glukokortikosteroiden und Basiscremes behandelten
Patienten keine kutanen Neoplasien beobachtet wurden. Biologisch verhalten sich diese sekundären Tumoren aggressiver und neigen früher zur Metastasierung.
Auch extrakutane Neoplasien, überwiegend der Lunge,
des Kolons und des lymphatischen Systems, werden bei
Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen mit einer
Häufigkeit von 6–15,9% beschrieben; das relative Risiko
wird mit 1,7 angegeben. Vorangegangene Chemotherapien und eine positive Familienanamnese sind besondere Risikofaktoren (Kantor et al. 1989; Olsen et al.
1984).
Die neoplastischen Zellen der zunächst niedrigmalignen, biologisch wenig aggressiv wachsenden Mycosis
fungoides können eine sogenannte Transformation
durchlaufen und danach morphologische, immunologische und biologische Merkmale hochmaligner Lymphome aufweisen. Eine klinische Progression mit Auftreten von Tumoren oder ausgeprägten Patches kann auf
eine solche Transformation hinweisen. Die Diagnose
wird histologisch gestellt, wenn die großen neoplastischen Zellen mehr als 25% der ansonsten klein bis mittelgroßen Infiltratzellen mit zerebriformen Kernen ausmachen oder kohärente knotige Areale bilden. Eine histologische Transformation ist zunächst auch ohne klinische Hinweise möglich. Sie kann primär extrakutan im
Lymphknoten erfolgen (Michaelis et al. 2006) oder zunächst palpatorisch unauffällig bleiben (Tsai et al. 2006).
Initial extrakutane Transformationen haben eine ungünstigere Prognose als primär kutane Transformationen (Diamanidou et al. 1999). Die Häufigkeit einer Transformation wird definitionsabhängig zwischen 8% und
55% angegeben. Im zeitlichen Verlauf beträgt sie in größeren Serien nach 4 Jahren 21%, nach 8 Jahren 32% und
nach 12 Jahren 39% (Diamanidou et al. 1999). Gegenüber
Patienten ohne Transformation verschlechtert sich die
Prognose nach Transformation deutlich. So beträgt die
mediane Überlebenszeit 19,4–22 Monate und entspricht
derjenigen pleomorpher großzelliger CD 30-negativer
T-Zell-Lymphome. Für das Stadium T3 wurde allerdings
kein statistisch nachweisbarer Unterschied im Überle-
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14.3 Kutane Lymphome
14 Nachsorge von Hauttumoren
ben errechnet (Diamanidou et al. 1999). In einer multivariaten Analyse ließen sich ein Alter über 60 Jahren und
ein bestehender extrakutaner Befall als prognostisch
ungünstige Faktoren für den weiteren Verlauf nach
Transformation ermitteln (Vergier et al. 2000).
Unter den klinischen Sonderformen der Mycosis fungoides wie pagetoide Retikulose, follikulotrope Mycosis
fungoides, poikilodermatische Mycosis fungoides und
Granulomatous slack Skin weist die follikulotrope Mycosis fungoides gegenüber der klassischen Form im
Plaquestadium eine ungünstigere Prognose auf.
Neben der Klassifizierung des Hautbefalls und der Erfassung besonderer Befallmuster sowie einer möglichen
Transformation ist bei der Erstuntersuchung wie auch
bei der Nachsorge auf extrakutane Manifestationen in
Form von Lymphknoten- und Organbefall zu achten. Der
Status der peripheren Lymphknoten kann zunächst palpatorisch erfasst werden, darüber hinaus stehen bildgebende Verfahren zur Verfügung. Auch das Risiko für das
Auftreten einer extrakutanen Beteiligung hängt deutlich
vom Stadium der Hautmanifestation ab. Es beträgt für
einen Beobachtungszeitraum von 5, 10 und 20 Jahren:
l für T1-Tumoren 1%, 2% und 2%,
l für T2-Tumoren 8%, 9% und 9%,
l für T3-Tumoren 23%, 37% und 37%,
l für T4-Tumoren 95%, 9% und 35%.
Ein extrakutaner Befall wurde bei keinem der Patienten
mit begrenztem Hautbefall (< 10%) beobachtet (Kim et
al. 2003).
Als bildgebende Staging-Verfahren sind die Lymphknotensonografie sowie die Computertomografie des
Thorax und des Abdomens sinnvoll. An manchen Zentren wird zusätzlich die Positronenemissionstomograpie
in Verbindung mit der Computertomografie angeboten.
Klinische Studien legen jedoch nahe, diese Verfahren
unter Kosten-Nutzen-Gesichtspunkten abhängig vom
klinischen Stadium des Hautbefalls einzusetzen. Die
Lymphknotensonografie bei malignen kutanen Lymphomen zeigt bei ausgeprägterem Befall ein charakteristisches Bild mit meist multiplen, vergrößerten, polyzyklischen, echoarmen bis echofreien Strukturen und zentral
häufig schmalem echoreichen Binnenmuster. Eine Abgrenzung zwischen neoplastischer und entzündlicher
Lymphknotenvergrößerung kann jedoch schwierig
sein, sodass bei sonografisch länger als 6–8 Wochen
auffälligen Lymphknoten eine histologische Klärung
empfohlen wird.
Gegenüber der als Basisuntersuchung zunächst
durchgeführten Röntgenaufnahme des Thorax erbrachte eine ergänzende Computertomografie des
Thorax keine zusätzlichen diagnostischen Informationen, sodass eine Routinecomputertomografie des Thorax als Screening-Untersuchung zum Nachweis extrakutaner Manifestationen im Brustraum auch als sogenannte Baseline-Untersuchung als nicht erforderlich erachtet wird (Toro et al. 1997). Auch in frühen klinischen
Stadien (Stadium IA/IB) kann auf Computertomografien
verzichtet werden. In klinischen Untersuchungen zur
diagnostischen Wertigkeit der Computertomografie fanden sich bei 17 Patienten im Stadium I keine pathologischen Befunde (Miketic et al. 1993). In einer weiteren
Studie mit 38 Patienten im Stadium I hatten 2 Patienten
positive Befunde in Form klinisch nicht palpabler axillärer Lymphknoten. Bioptisch war einmal eine dermatopathische Lymphadenopathie nachzuweisen, in einem
anderen Fall wurde lediglich der weitere Verlauf klinisch über 2 Jahre beobachtet, ohne dass eine Progression eintrat (Bass et al. 1993). Somit blieben die computertomografischen Befunde bei Patienten im Stadium I
ohne Einfluss auf Staging und Management. Dagegen
zeigten die Computertomogramme in den Stadien
II–IV bei 67% bzw. 80% der Patienten Hinweise auf
eine periphere Lymphadenopathie. Bei verdächtigen
peripheren Lymphknoten erhöht sich auch die Wahrscheinlichkeit einer Beteiligung weiterer Lymphknotenstationen. So wiesen sämtliche Patienten mit
einem auffälligen Computertomogramm des Beckens
und des Abdomens zugleich einen Befall peripherer
Lymphknoten auf (Bass et al. 1993). Neben dem Nachweis einer nodaler Beteiligung dient die Computertomografie in fortgeschrittenen Stadien dem Monitoring der
Therapie.
Die Kombination von Computertomografie und Positronenemissionstomografie mit Fluorodesoxyglukose
wird zum Staging bei soliden Tumoren und bei nodalen
Lymphomen eingesetzt. Hierbei lagen Sensitivität und
Spezifität bei 90% bzw 97% gegenüber 77% bzw. 89% für
die Computertomografie allein. Ergänzend zur anatomischen Information des Computertomogramms liefert
die Positronenemissionstomografie funktionelle Daten
zu anatomisch auffälligen Strukturen, und zwar durch
Nachweis einer hypermetabolischen Aktivität, die als
SUV (Standardized Uptake Value) ausgedrückt werden
kann. Untersuchungen bei Mycosis fungoides mit der
Kombination der beiden bildgebenden Verfahren (Tsai
et al. 2006) demonstrierten ebenfalls eine deutlich höhere Sensitivität beim Nachweis befallener Lymphknoten, wobei die SUV-Werte mit dem Ausmaß des histologischen Befalls korrelierten. Der Stellenwert dieses
Untersuchungsverfahrens beim Staging kutaner T-ZellLymphome ist zurzeit noch nicht eindeutig definiert.
Eine Positronenemissionstomografie allein wird zum
Staging nicht empfohlen.
Anhand des Computertomogramms kann nicht zwischen einer dermatopathischen Lymphadenopathie und
einer Lymphknotenvergrößerung durch spezifischen
Befall unterschieden werden. Jeder klinisch oder computertomografisch verdächtige Lymphknoten sollte daher histologisch untersucht werden. Darüber hinaus
sind eine immunhistologische Phänotypisierung und
die Untersuchung der T-Zell-Rezeptor-Genkonfiguration
sinnvoll, um einen Vergleich mit den Befunden der
Hautbiopsie zu erhalten und die Herkunft der neoplasti-
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schen Zellen in beiden Lokalisationen vom selben Tumorklon nachzuweisen.
Ein Knochenmarkbefall ist bei Mycosis fungoides
überwiegend in fortgeschrittenen Stadien – meist zusammen mit einem Befall der Lymphknoten und des
peripheren Blutes sowie bei Erythrodermie und viszeraler Beteiligung – zu erwarten (Toro et al. 1997). Seltene
Fälle eines Plaquestadiums mit Nachweis neoplastischer
Zellen im Knochenmark sind jedoch beschrieben. Eine
Myelotomie ist deshalb, wenn überhaupt, nur in fortgeschrittenen Stadien (IIb III, IV) sinnvoll.
14.3.4 Andere T-Zell-Lymphome
Die zweithäufigste Gruppe kutaner T-Zell-Lymphome
sind die CD 30-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen. Diese Bezeichnung wurde eingeführt,
um begrifflich auszudrücken, dass hier ein Spektrum
von Erkrankungen gemeint ist, die zum Teil ineinander
übergehen können (Bekkenk et al. 2000; Kempf 2006).
Klassische Vertreter wie die lymphomatoide Papulose
waren als klinisch histologische Entität etabliert, bevor
die charakteristischen, ausgeprägt atypischen Zellen als
CD 30-positive T-Zellen identifiziert wurden. Primär kutane Anaplastic-large-Cell-(ALC-)Lymphome wurden
erst durch den Nachweis des CD 30-Antigens auf den
neoplastischen Zellen als histomorphologische und
dann klinische Entität abgegrenzt. Eine ausschließlich
histologische diagnostische Einordnung CD 30-positiver
Infiltrate ist oft schwierig, da gleichartige oder sehr ähnliche Infiltratmuster bei den unterschiedlichen Formen
der CD 30-positiven lymphoproliferativen Erkrankungen vorkommen oder sich im Verlauf entwickeln können. Des Weiteren sind CD 30-positive Infiltrate aus kohärenten Tumorzellen mit demselben histologischen Erscheinungsbild wie bei primär kutanen ALC-Lymphomen auch sekundär bei transformierter Mycosis
fungoides und bei sekundärem Hautbefall durch nodale
ALC-Lymphome möglich. Solche sekundären kutanen
Manifestationen sollten zunächst zuverlässig ausgeschlossen sein, bevor von einer primär kutanen CD 30positiven lymphoproliferativen Erkrankung ausgegangen wird. Auch in manchen reaktiven entzündlichen
Infiltraten finden sich meist einzeln liegende CD 30-positive Zellen.
In der Nachsorgesituation bei lymphomatoider Papulose sollte die Vielgestaltigkeit der bei dieser Erkrankung vorkommenden Effloreszenzen bedacht werden.
Neben dem klassischen Erscheinungsbild aus gruppiert
stehenden rötlich-bräunlichen Papeln mit spontaner
Rückbildung und periodischem Wiederauftreten sind
auch größere Knötchen und Knoten mit monatelangem
Persistieren möglich. Oft bestehen diese histologisch aus
kohärenten Arealen großer anaplastischer CD 30-positiver Zellen, die mindestens 75% der größeren atypischen
Zellen ausmachen und so dem Bild eines primär kutanen
ALC-Lymphoms entsprechen. Zunächst können auch
solche Tumoren für maximal 8 Wochen beobachtet werden. Wenn sie sich bis dahin nicht zurückgebildet haben,
sollten sie entfernt oder bestrahlt werden. Die drainierenden Lymphknoten sind palpatorisch und sonografisch zu kontrollieren, ebenso die übrigen Lymphknotenstationen. Auch bei Übergang in ein primär kutanes
ALC-Lymphom und Lymphknotenbefall sollte dies in der
weiteren Behandlung nicht mit aggressiv wachsenden
primär nodalen Lymphomen dieses Typs gleichgesetzt
und mit hierfür konzipierten Protokollen behandelt
werden. Der Befall einer drainierenden Lymphknotenstation verschlechtert die Prognose nicht.
Die lymphomatoide Papulose verläuft indolent. Bei
etwa 20% der Patienten ist das Auftreten weiterer Lymphome beschrieben, entweder vor, mit oder nach den
klassischen Effloreszenzen der lymphomatoiden Papulose. Hierbei überwiegen die Mycosis fungoides und
höhermaligne T-Zell-Lymphome sowie CD 30-positive
primär kutane ALC-Lymphome, auch mit systemischer
Ausbreitung. Spezielle Risikofaktoren für die Entwicklung assoziierter Lymphome sind nicht bekannt. Fascein,
ein bei der Bündelung von Aktin wesentlichen Protein,
wird bei lymphomassoziierter lymphomatoider Papulose häufiger exprimiert und könnte somit prognostische Bedeutung haben (Kempf 2006). Ein extrakutaner
Befall kommt bei lymphomatoider Papulose mit etwa
4% eher selten vor (Bekkenk et al. 2000).
Primär kutane ALC-Lymphome treten überwiegend
als solitäre Knoten an Kopf und Extremitäten auf. Ein
disseminierter Befall von 2 oder mehr anatomischen
Regionen kommt bei etwa 20% der Patienten vor. Ein
Lymphknotenbefall wird mit einer Häufigkeit von etwa
10% angegeben. Das primär kutane ALC-Lymphom ist
durch sorgfältiges Staging von sekundären kutanen Manifestationen eines primär nodalen ALC-Lymphoms abzugrenzen. Primär kutane ALC-Lymphome haben mit 5Jahres-Überlebensraten von 90% eine günstige Prognose
und können bei solitärem oder auf eine Körperregion
beschränktem Auftreten lokal behandelt werden. Auch
ein multifokaler Befall stellt noch keine zwingende Indikation für eine multimodale Chemotherapie dar.
Die Nachsorge umfasst eine gründliche Inspektion des
Integuments, um weitere, neu auftretende Knoten frühzeitig zu erkennen, sowie eine sonografische Untersuchung der Lymphknoten. Computertomografien von Abdomen und Thorax sind in etwa 6-monatigen Abständen
zu empfehlen.
14.3.5 Primär kutane B-Zell-Lymphome
Primär kutane B-Zell-Lymphome sind in ihrem klinischen Erscheinungsbild untereinander oft sehr ähnlich.
Diagnose und Klassifikation basieren auf Histologie, Immunphänotyp und molekulargenetischen Befunden. Ein
spezielles Staging-System wie für kutane T-Zell-Lym-
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14.3 Kutane Lymphome
14 Nachsorge von Hauttumoren
phome mit Gewichtung des Haut-, Lymphknoten- und
Organbefalls gibt es für primär kutane B-Zell-Lymphome nicht. Unterschieden wird je nach Lymphomtyp
ein solitärer, regionaler oder disseminierter Hautbefall,
der bei bestimmten Lymphomtypen auch die Wahl der
Therapie bestimmt. Definitionsgemäß sind Lymphknoten bei Diagnosestellung nicht befallen. Unterschiedliche Gewichtungen und Zuordnungen histologischer und
immunhistologischer Charakteristika primär kutaner BZell-Lymphome zwischen der WHO- und der EORTCKlassifikation, besonders bei primär kutanen Keimzentrumlymphomen und großzelligen B-Zell-Lymphomen,
sind in der gemeinsamen WHO-EORTC-Klassifikation
kutaner Lymphome nunmehr vereinheitlicht. Die Bezeichnung „primär kutane Keimzentrumzelllymphome“ wurde zugunsten der Diagnose „primär kutane
Keimzentrumlymphome“ aufgegeben. Dieser Lymphomtyp umfasst Tumoren neoplastischer Keimzentrumzellen wie Zentrozyten und Zentroblasten mit follikulärem, follikulärem und diffusem sowie nur diffusem
Wachstum. Diffus wachsende großzellige Tumoren aus
Zentroblasten und Immunoblasten werden als primär
kutane großzellige B-Zell-Lymphome Leg Type bezeichnet. Zum klinischen Bild dieser Lymphome liegen inzwischen auch Studien unter Berücksichtigung der
neuen Klassifikation mit größeren Fallzahlen vor, aus
denen sich Empfehlungen für die Behandlung und die
Nachsorge ableiten lassen (Kodama et al. 2005; Prince et
al. 2003). Ältere Studien benutzen dagegen noch die
EORTC- oder die WHO-Klassifikation. Ihre Ergebnisse
zu klinischem Verlauf und Prognose können aber mit
Einschränkungen auch für die in der neuen Klassifikation aufgeführten Entitäten übernommen werden.
Der Anteil primär kutaner B-Zell-Lymphome an den
primär kutanen Lymphomen wird mit 20–25% angegeben. Ihre Inzidenz beträgt etwa 0,7 und steigt bei Patienten über 80 Jahren auf 1,08 an.
In der WHO-EORTC-Klassifikation werden 3 wesentliche Typen unterschieden: primär kutane Marginalzonen-B-Zell-Lymphome und primär kutane Keimzentrumlymphome als klinisch indolente Subtypen sowie
primär kutane diffuse großzellige B-Zell-Lymphome
Leg Type als klinisch intermediär aggressiv verlaufende
Subtypen. Weiter wird noch eine weniger scharf definierte Gruppe anderer großzelliger B-Zell-Lymphome
abgegrenzt. Als gesamte Gruppe haben primär kutane
B-Zell-Lymphome mit Ausnahme des großzelligen BZell-Lymphoms Leg Type eine günstige Prognose und
einen indolenten klinischen Verlauf.
Eine Staging-Untersuchung primär kutaner B-ZellLymphome sollte die Inspektion des gesamten Integuments, die Palpation der peripheren Lymphknoten sowie die Beurteilung des Allgemeinzustandes, insbesondere einer B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß und
Gewichtsverlust), umfassen. Als Laboruntersuchungen
werden Differenzialblutbild, Serumelektrophorese, Leber- und Nierenwerte sowie Urinstatus empfohlen.
Eine Knochenmarkbiopsie ist bei höhermalignen großzelligen B-Zell-Lymphomen durchzuführen. Der Lymphknotenstatus ergibt sich aus der Sonografie des Abdomens und der peripheren Lymphknoten sowie durch
ergänzende computertomografische Untersuchungen
der Lymphknoten des Abdomens und des Beckens. Eindeutige Empfehlungen zu den zeitlich sinnvollen Intervallen für diese Untersuchungen im Rahmen der Nachsorge liegen noch nicht vor. Hier sollte nach Erreichen
einer kompletten Remission bei den indolenten Lymphomtypen jährlich kontrolliert werden, bei aggressiv
wachsenden Formen in 6- bis 8-wöchigen Abständen.
Klinisch sind für das Marginalzonenlymphom rötlich-violette Pappeln, Plaques oder auch Knoten an
Stamm und Extremitäten, besonders an den Armen, typisch. Bei 58% der Patienten traten solitäre Läsionen auf;
ein regionales Auftreten war bei 25% zu beobachten.
Disseminierte Läsionen sind mit 17% eher selten. Die
5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 100%. Fünfundneunzig Prozent der Patienten erreichten nach Erstbehandlung eine komplette Remission. Allerdings ist die Rezidivrate mit 44% relativ hoch. Bei 18% der Patienten
kamen wiederholt Rezidive vor. Eine extrakutane Manifestation trat jedoch nur bei 6% der Patienten auf (Mirza
et al. 2002; Santucci et al. 2004; Zinzani et al. 2006). Die
Nachsorge konzentriert sich also im Wesentlichen auf
die Erfassung von Rezidiven. Genauere Daten zu Risikofaktoren für einen insgesamt selten beobachteten extrakutanen Befall wie Anzahl und Lokalisation der Hautläsionen liegen nicht vor. Zur Erfassung des Lymphknotenstatus wird zunächst ein Lymphknotensonogramm,
bei verdächtigem Befund werden eine histologische Abklärung sowie die Untersuchung thorakaler und abdominaler Lymphknoten mittels Computertomografie
empfohlen.
Primär kutane Keimzentrumlymphome sind klinisch
durch solitäre oder gruppierte, rötlich-violette, manchmal ulzerierte Plaques, Knötchen und Knoten, häufig an
Kopf, Stirn und Stamm, gekennzeichnet. Bevor sich größere Läsionen entwickeln, können diesen kleinere Papeln und figurierte infiltrierte Erytheme und Plaques oft
über Monate bis Jahre vorausgehen. Auch bei diesem
Lymphomtyp überwiegen solitäre Läsionen mit 57%. Ein
regionaler Befall macht etwa 30% und ein disseminiertes
Auftreten 9–12% aus. Ein extrakutaner Befall ist mit
etwa 10% ebenfalls selten. Wie Marginalzonenlymphome sprechen auch Keimzentrumlymphome ausgesprochen gut auf eine lokale Therapie, meist eine Bestrahlung, an. Auch die Exzision einzelner Tumoren ist
möglich. Die Rezidivrate bei operativer Entfernung entspricht weitgehend derjenigen nach Radiotherapie.
Komplette Remissionen lassen sich bei über 90% der
Patienten erreichen. Rezidive sind mit einer Häufigkeit
von etwa 47% beschrieben; wiederholte Rezidive sind
ebenfalls nicht ungewöhnlich. Auch Rezidive können
lokal behandelt werden und bedeuten keine allgemeine
Progression. Als wesentliche unabhängige Variablen von
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14.3 Kutane Lymphome
phome Leg Type mit 42% noch schlechter. Als unabhängige prognostische Variablen für das erkrankungsspezifische Überleben wurden eine rundzellige Tumorzellmorphologie, die Lokalisation an der unteren
Extremität und mehr als eine Hautläsion errechnet.
14.3.6 Schlussfolgerung
Eine wirkungsvolle Nachsorge setzt die Kenntnis des
klinischen und biologischen Verhaltens des jeweiligen
Lymphomtyps voraus. Besonders bei fortgeschrittenen
Stadien ist eine interdisziplinäre Zusammenarbeit mit
Hämatoonkologen notwendig (Whittacker et al. 2003).
Vielfach kommen auch noch nicht etablierte Therapiemodalitäten infrage, die dann im Rahmen kontrollierter
klinischer Studien angewendet werden sollten. Auch
hierbei ist eine intensive und kontinuierliche Nachsorge
geboten. Zwar sind Art und Umfang der Nachsorge schematisiert und regelhaft durchzuführen, aber gerade bei
chronischen und komplexen Erkrankungen wie den malignen kutanen Lymphomen schafft die Nachsorge ein
auf lang andauernder individueller Betreuung beruhendes besonderes Vertrauensverhältnis zwischen Arzt und
Patient.
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prognostischer Bedeutung erwiesen sich in einer multivariaten Analyse für die Gesamtüberlebensrate die klinikopathologische Diagnose nach WHO-EORTC-Klassifikation und für das krankheitsfreie Überleben das Bestehen einer solitären Läsion. Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug für Patienten mit einer einzelnen
Läsion 97%, für jene mit regionalem oder disseminiertem Auftreten dagegen 85% (Zinzani et al. 2006). Andere
Autoren messen jedoch dem Verteilungsmuster der
Hautläsionen keine wesentliche prognostische Bedeutung bei (Grange et al. 2001).
Deutlich aggressiver als Marginalzonen- und Keimzentrumlymphome verlaufen primär kutane großzellige B-Zell-Lymphome Leg Type. Die histologische Abgrenzung dieses Lymphomtyps von diffus wachsenden
Keimzentrumlymphomen mit großen Zentrozyten und
unterschiedlich hohen Anteilen von Zentroblasen und
Immunoblasten bereitet oft Schwierigkeiten, sodass bei
der Beurteilung eines Befundes auf die verwendete Klassifikation und die Vertrautheit des Befunders mit deren
Kriterien geachtet werden sollte. Großzellige B-ZellLymphome Leg Type bedürfen einer anderen Behandlung in Form einer Chemotherapie und weisen eine
ungünstigere Prognose auf als großzellige B-Zell-Lymphome, die den oben beschrieben Keimzentrumlymphomen zuzurechnen sind und mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von nahe 100% eine wesentlich günstigere
Prognose haben. Klinisch bestehen bei 94% der Patienten mit diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen der
unterschiedlichen Subtypen kutane Knötchen und Knoten, seltener (6%) Plaques mit tiefreichender Infiltration.
Bei diffusen großzelligen Lymphomen Leg Type treten
mit einer Häufigkeit von 78% überwiegend solitäre und
regional begrenzte Läsionen auf, wobei bei 66% die untere Extremität betroffen war; 22% der Fälle zeigten
einen disseminierten Befall (Zinzani et al. 2006). Eine
Behandlung führte bei 82–90% der Patienten zur kompletten Remission, jedoch weist dieser Lymphomtyp mit
55% eine relativ hohe Rezidivrate auf. Bei 40% der Patienten waren sogar mehrere Rezidive zu verzeichnen.
Der Anteil der Patienten mit großzelligen B-Zell-Lymphomen und extrakutanem Befall liegt mit 17–24%
deutlich über dem bei indolenten Lymphomtypen und
ist bei großzelligen B-Zell-Lymphomen Leg Type mit
etwa 50% nochmals höher. Der extrakutane Befall trat
im Mittel nach 22 Monaten auf. Betroffen waren Lymphknoten, aber auch Zentralnervensystem, Knochenmark,
Knochen, Lunge, Dünndarm, Milz, Hoden, Niere, Herz,
Brust und Schilddrüse (Grange et al. 2001; Zinzani et al.
2006). Bei Lymphomen dieses Typs muss also eine Nachsorgeuntersuchung diesen möglichen Organbefall mitberücksichtigen und entsprechend umfassend durchgeführt werden. Dies bedeutet eine komplette Durchuntersuchung über die bei den Standarduntersuchungstechniken genannten Verfahren und Regionen hinaus.
Die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 72–79% ebenfalls ungünstiger, für B-Zell-Lym-
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14 Nachsorge von Hauttumoren
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