KV-Blatt 12/2013 - Medizinisches Thema I: Multiple Sklerose

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Medizinisches Thema
KV-Blatt 12.2013
Multiple Sklerose – erweitertes
Verständnis und neue Therapien
Die Multiple Sklerose (MS) gilt
weiterhin als komplexe entzündliche
Erkrankung des Zentralen Nervensystems mit autoimmunologischer Komponente, die zumeist in Schüben verläuft, jedoch auch in vielen Fällen von
Beginn an eine chronische Komponente beinhaltet. Ein Mosaik von wissenschaftlichen Erkenntnissen bildet
die Grundlage für ein besseres Krankheitsverständnis und die sich hieraus ergebenden Behandlungsstrategien. Diese sind durch bereits erfolgte
und noch zu erwartende Zulassungen
oraler Therapien einem neuen Denkund Entscheidungsprozess unterworfen.
Zunächst sei der Pathomechanismus
der Erkrankung skizziert.
Aus dem angeborenen Immunsystem
stammende T-Lymphozyten mit „Myelin-Gedächtnis“ müssen in der Peripherie von Antigen-präsentierenden Zellen
(APC) aktiviert werden. Diese wandern
in zunächst geringer Anzahl durch die
Blut-Hirn-Schranke in das ZNS ein.
Hier würden sie nur wenige Stunden
überleben, wenn nicht eine erneute
Aktivierung durch APC stattfände.
Sofern dies geschieht, setzt sich nun
die entzündliche Zytokinkaskade im
ZNS in Gang und quasi von innen wird
die Blut-Hirn-Schranke geöffnet. Weitere periphere Lymphozyten inklusive
B-Zellen und Makrophagen können
einwandern. Die Schubaktivität und
die Zerstörung der Myelinscheiden finden ihren Höhepunkt. Eine hochdosierte Methylprednisolon-Stoßtherapie
(5 Tage je 1.000 mg i. v.) unterbricht in
den allermeisten Fällen diesen Schub
durch Abdichten der Bluthirnschranke.
Wenn sich dieser Mechanismus
jedoch mehrfach wiederholt, verbleiben B-Zellen im ZNS, auch wenn die
Blut-Hirn-Schranke wieder abgedichtet ist. Histopathologisch finden sich
dann „B-Zell-Follikel“ in der Pia mater
in engster Nachbarschaft zu randständigen Entzündungsherden in der Hirnrinde. Durch MRTs mit höherer Teslastärke lassen sich diese vorher nicht
wahrgenommenen Rindenherde eindeutig nachweisen. Die spezifische
Antikörperbildung dieser B-Zellen,
aktivierte Mikroglia und Zytokine, halten nun den chronisch-destruktiven
Prozess aufrecht. Funktionsstörungen
neuronaler Mitochondrien mit Verlust
der Fähigkeit zur Entgiftung oxidativer
Radikale und Reduktion der Energiegewinnung mit u. a. hieraus folgenden
Funktionsstörungen bestimmter
Natrium-Kanäle führen zur Verstärkung
dieses destruktiven Circulus vitiosus.
Auch ohne Schübe kommt es quasi als
Selbstläufer zur chronisch entzündlichen Krankheitsprogression.
Im Bereich der Hirnrinde wird insbesondere die synaptische Verknüpfung
beeinträchtigt, die Anzahl der Synapsen geht zurück, während im Bereich
der weißen Substanz eher ein Verlust
von Neuronen infolge der zerstörten
Axone zu verzeichnen ist. Dies führt
dann im Sinne der Waller-Degeneration zum weitergehenden Untergang
vor- und nachgeschalteter Neurone.
Neben den kernspintomografisch nachweisbaren Herden ist der Erkrankungsprozess auch durch eine diffuse Schädigung der „normal erscheinenden“
weißen Substanz gekennzeichnet. Dies
lässt sich mittels MRT-Spektroskopie
eindeutig nachweisen.
Zusammenfassend finden sich also bei
der MS zusätzlich zur akuten, schubförmig entzündlichen Aktivität zwei
verschiedene „degenerative“ Abläufe.
Der eine beruht auf krankheitsspezifischen chronisch entzündlichen
Mechanismen, der andere ist die klassische Waller-Degeneration.
Eine französische Arbeitsgruppe um
E. Leray fand bei 2.290 überwiegend
unbehandelten Patienten eine „Evidence for a two-stage disability progression in multiple sklerosis“ (Brain
2010). Von einem Behinderungsgrad
EDSS 0 (Expanded Disability Status
Scale, einem wertend zusammenfassenden Neurostatus) bis zum Erreichen eines EDSS von 3 (moderate
disability) ist der zeitliche Verlauf individuell äußerst unterschiedlich und
kann durchaus 20 Jahre und länger
betragen. Ab Erreichen dieses Schwellwertes EDSS 3 bis hin zum EDSS 6
(100 m Wegstrecke mit Gehstütze) verläuft diese Progression parallel und
unabhängig von der Zeit, die zum
Erreichen eines EDSS von 3 verstrichen war.
Dies lenkt den Blick weg vom Erfassen
der Schubrate als bisherigem Hauptzielparameter für Studien hin zum
Erfassen der Krankheitsprogression,
die allerdings deutlich schwieriger vergleichbar in Studien gemessen werden kann. Es bleibt festzustellen: Wichtigster Patientenwunsch ist nicht die
Reduktion der Schubrate sondern der
Erhalt der Seh- und Gehfähigkeit.
Worin liegen nun die therapeutischen
Konsequenzen?
Zum einen sollte eine Therapie der MS
so früh und so effektiv wie möglich
erfolgen. Zum anderen sollten möglicherweise Medikamente genutzt werden, die auch die Blut-Hirn-Schranke
überwinden und direkt am zweiten Ort
des Geschehens, dem ZNS, wirken.
„So früh wie möglich“ – das erreichen
wir seit geraumer Zeit. Die Therapie
des klinisch Isolierten Syndroms, also
des ersten Schubereignises bei diagnostisch zu vermutender Multipler
Sklerose, gilt mit allen Interferon-ß-Präparaten und Glatirameracetat als zugelassener Standard.
„So effektiv wie möglich“ – das ist
schon etwas schwieriger zu erreichen. In Europa ist der Einsatz des
monoklonalen Antikörpers Natalizumab sowie des oralen Fingolimod
nur „second line“ zugelassen. Auch der
Einsatz des Zytostatikums Mitoxantrone erfolgt nur im Rahmen der Eskalationstherapie. Eine französische Studie bei Patienten mit aktiver MS hatte
hingegen einen andauernden Vorteil
des primären kurzzeitigen Einsatzes
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von Mitoxantrone mit anschließender
Umstellung auf Interferon-ß-1b gegenüber einer alleinigen Gabe von Interferon-ß-1b gezeigt. Die kürzlich erfolgte
Zulassung des monoklonalen Antikörpers Alemtuzumab lockert diese Einschränkung jetzt auf, indem Alemtuzumab bei „aktiver MS“ eingesetzt
werden darf. Die Aktivität ergibt sich
aus der Klinik und/oder dem MRTBefund. Eine genauere einschränkende
Definition, wie bei Natalizumab oder
Fingolimod, erfolgt nicht. Der „firstline“-Einsatz ist leichter möglich. Aber
hier tauchen entscheidende Fragen
auf: Wie ist es um die Nebenwirkungen
und insbesondere mit der Sicherheit
dieser neueren therapeutischen Option
bestellt? Wie wirken sich diese Präparate auf eine Schwangerschaft aus?
Immerhin ist die MS eine Erkrankung
jüngerer Menschen, unter ihnen sind
mehr Frauen als Männer betroffen.
Müssen Männer unter diesen Präparaten verhüten?
Das sicher höchstwirksame und gut
verträgliche alle vier Wochen i. v. gegebene Natalizumab (Tysabri ®) ist mit
dem Risiko der PML (progressive multifokale Leukenzephalopathie) verbunden. Hier liegt möglicherweise
auch ein Grund für den in meinen
Augen verspäteten Einsatz im Rahmen der Eskalationstherapie bei bestehender Krankheitsaktivität unter einer
Basistherapie. Von fast 116.000 Patienten unter der Therapie mit Tysabri ®
erkrankten bis Juni 2013 weltweit 372
an einer PML. Davon starben 23 %, die
anderen erlitten in der Regel bleibende
zusätzliche Schädigungen. Hierzu
trägt auch das IRIS (immune response
inflammatory syndrome) bei, welches
sich regelhaft nach der therapeutisch
eingesetzten Plasmapharese entwickelt. Letzteres lässt sich mit einer
hochdosierten Kortisongabe beherrschen. Das Risiko der PML ist an das
Vorhandensein einer JC-Virusinfektion
(60 –70 % der Bevölkerung sind Träger)
gebunden und steigt nach dem zweiten Infusionsjahr an. Eine vorherige
Therapie mit Zytostatika erhöht das
Risiko deutlich. Also nur eine Möglichkeit für JCV-negativ getestete Patienten
oder nur für einen begrenzten Anwendungszeitraum mit laufender MRTKontrolluntersuchung in sechs- oder
gar dreimonatigen Abständen? Tysabri ® soll nicht in der Schwangerschaft
angewandt werden, bisherige Daten
zeigen jedoch kein erhöhtes Risiko für
fetale Fehlbildungen.
Der neu auf den Markt gekommene
monoklonale Antikörper Alemtuzumab
(Lemtrada ®) führt zu einer lang anhaltenden peripheren Depletion der B-Zellen. Gedächtniszellen, die für die Aufrechterhaltung der Immunabwehr
zuständig sind, werden nicht beeinträchtigt. Es ist gut wirksam und es
wäre überlegenswert, ob durch einen
frühzeitigen Einsatz die Bildung von
B-Zell-Follikeln in der Pia mater bei
kortikalen Herden und somit der spätere peripher nicht mehr beeinflussbare chronisch entzündliche Krankheitsprozess beeinflusst werden kann.
Es wird beim ersten Zyklus an jeweils
fünf Tagen in Folge i. v., dann in einem
weiteren Zyklus nach einem Jahr an
jeweils drei Tagen i. v. gegeben. Die
Wirkung hält dann in vielen Fällen bis
zu vier Jahren nach der letzten Infusion an. Eine Tücke ergibt sich jedoch
aus der nicht optimalen Verträglichkeit.
Zur Vermeidung der Infusionsreaktion
muss vor der Gabe des Wirkstoffes
jeweils eine hochdosierte Kortisoninfusion erfolgen. Eine engmaschige Überwachung ist zwingend erforderlich. Die
Infusionsprozedur dauert mindestens
acht Stunden und setzt in den allermeisten Fällen einen stationären Aufenthalt voraus. Der Preis von aktuell
10.653,50 € pro Infusion lässt vermutlich jeden Verwaltungsleiter einer Klinik aufschrecken. Ambulant darf ein
Medikament nicht für eine stationäre
Behandlung verordnet werden. Neben
diesem praktischen Problem gibt es
noch eine weitere elementare Tücke. Es
sind die möglichen Nebenwirkungen,
die auch noch im vierten Jahr nach der
letzten Infusion auftreten können. Dies
sind eine autoimmunologische Schä-
digung der Schilddrüse, eine thrombozytopenische Purpura sowie eine
Schädigung der Nieren im Sinne eines
Goodpasture-Syndroms. Diese zeigten
sich in der Zulassungsstudie jedoch
als beherrschbar.
Dennoch bleibt die Frage, wie ein Patient, der Alemtuzumab erhält, fünf
Jahre lang intensiv überwacht werden
kann, um die Nebenwirkungen rechtzeitig erfassen zu können und es nicht
zum Auftreten eines fatalen Ausganges
kommen zu lassen. Kontrolliert werden
müssen monatlich: Differenzialblutbild, Serumkreatinin sowie Urinanalyse
inklusive mikroskopischer Sedimentanalyse und alle 3 Monate der TSH-Wert.
Ein intensives, über 5 Jahre laufendes
Überwachungsprogramm mit Einverständniserklärung zur Adressermittlung über die Meldebehörde ist mir
bisher nicht bekannt.
Es bleibt festzustellen, dass die klassischen immunmodulatorischen Therapeutika, wie die Interferon-ß-Präparate und das Glatirameracetat, zwar
nicht frei von Nebenwirkungen, aber
recht sicher sind. Wie die monoklonalen Antikörper wirken sie über periphere Krankheitsmechanismen. Die
Schubrate wird sowohl nach klinischen
als auch kernspintomografisch erfassbaren Parametern reduziert. Durch die
Reduktion der schubförmigen Krankheitsaktivität wird das Ausmaß der
Waller-Degeneration reduziert und
wohl auch die Entwicklung des chronisch entzündlichen Verlaufs bei intakter Blut-Hirn-Schranke zeitlich verzögert. Bei allen Therapeutika zeigt sich
dies in der partiell erreichbaren Reduktion der Krankheitsprogression.
Die erhöhte Wirksamkeit der monoklonalen Antikörper Natalizumab und
Alemtuzumab ist bedauerlicherweise
mit einem erhöhten Risiko sicherheitsrelevanter Nebenwirkungen verbunden.
Dies gilt auch für das bereits länger
im „second-line“-Einsatz zugelassene
orale Fingolimod (Gilenya ®) und das
„first line“ neu zugelassene Terifluno-
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mid (Aubagio ®). Letzteres erreicht in
etwa das Wirkungsniveau der bisherigen Basistherapeutika, während das
Fingolimod in den Zulassungsstudien
eine bessere Wirksamkeitsrate erreicht
hat. Beide werden zu den selektiven
Immunsuppressiva gerechnet. Eine
Schwangerschaft muss daher wegen
des zumindest theoretisch erhöhten
Fehlbildungsrisikos in jedem Fall vermieden werden.
Die Halbwertszeit beider Präparate ist
lang und im Einzelfall nicht kalkulierbar. Die Auswaschphase von Teriflunomid lässt sich mittels Aktivkohle (50 g
alle 12 h über 11 Tage) oder Cholestyramin (3 × täglich 8 g über 11 Tage)
beschleunigen. Eine Bestimmung des
Serumspiegels muss aber zur Überprüfung des Erfolgs der Prozedur stattfinden. Letztlich bleibt für mich die
Frage, ob beide Präparate bei Frauen
im gebärfähigen Alter eingesetzt werden können, da die nach Fortpflanzung
strebende Natur mächtiger ist als die
Vernunft. So wurden trotz doppelter
Empfängnisverhütung, nachhaltiger
Aufklärung und laufender Kontrolle
mehrere Frauen in den Zulassungsstudien schwanger. Glücklicherweise sind
bei den wenigen Fällen bisher keine
besonderen oder über das zu erwartende Maß hinausgehende Fehlbildungen beobachtet worden. Mehrere
Abbrüche erfolgten elektiv.
Ist mit Medikamenten, die die BlutHirn-Schranke überwinden und im
ZNS direkt wirken können, eine bessere Wirksamkeit zu erwarten? Um es
kurz zu sagen: nicht automatisch. Es
handelt sich hier um die Substanzen
Fingolimod (seit März 2011 als Gilenya ® im Handel), Dimethylfumarat
(bisher nur in den USA als Tecfidera ®
im Handel) sowie das Laquinimod, für
das in Europa die Zulassung beantragt
wurde.
In den Zulassungsstudien bei schubförmiger MS zeigt das Fingolimod
auch einen deutlichen positiven Effekt
auf die Krankheitsprogression. Eine
große Zulassungsstudie zur Überprüfung der Wirksamkeit bei chronischer
MS läuft. Tierversuche haben Hinweise
auf eine deutlich positive Wirkung auf
die chronische Krankheitsprogression
ergeben, was möglicherweise auf einen
direkten zentralen Immunregulationsprozess zurückzuführen ist.
Dimethylfumarat zeigte in einer großen
Zulassungsstudie bei schubförmiger
MS neben den recht guten Effekten
auf die Schubrate, die über denen der
bisherigen Basistherapeutika liegen,
auch positive Ergebnisse auf die Krankheitsprogression. Letzteres zeigte sich
in einer zweiten großen Studie leider
nicht. Die Wirkung im ZNS soll über
den Nrf-2-Signalweg erfolgen, der zur
Hochregulation von Schutzmechanismen gegenüber oxidativem Stress
und zu hierdurch bedingten Schädigungen führt. Möglicherweise bleibt
dies jedoch hinter den regulatorischen
Einflüssen auf die peripheren Lymphozyten zurück. Ich hätte sonst eine stärkere positive Wirkung auf die Krankheitsprogression erwartet.
Für viele Patienten und ihre Ärzte
ist es bedauerlich, dass Dimethylfumarat als Tecfidera ® in Europa trotz
eines positiven Votums der CHMP an
die EMEA noch nicht im Handel ist.
Der Hersteller Biogen ringt hier mit
den Zulassungsbehörden um einen
umfassenden Unterlagenschutz. Das
Ergebnis dieses Streits bleibt abzuwarten – und mit ihm auch der Zulassungszeitpunkt.
Laquinimod ist ebenfalls eine spannende Substanz, die in einem sehr
deutlichen Anteil die Blut-HirnSchranke durchtritt und eine direkte
ZNS-Wirkung entwickelt. Hier werden
insbesondere Astrozyten und Mikroglia
beeinflusst. Laquinimod inhibiert den
sogenannten NFƙB-Signalweg. Hierdurch wird die Gentranskription entzündungsfördernder Zytokine und Proteine abgebremst und der chronisch
entzündliche Krankheitsprozess im
Gehirn selbst reduziert. Entsprechend
zeigen sich in einer großen Studie
bei schubförmiger MS recht positive
Effekte auf die Krankheitsprogression,
während die Schubrate nur unterdurchschnittlich beeinflusst wird. Insbesondere unter dem Aspekt der positiven
Beeinflussung der Krankheitsprogression hat der Hersteller TEVA die
Zulassung zur Behandlung der schubförmigen MS in Europa beantragt.
Weitere Studien zur Erfassung dieser
Effekte laufen bei schubförmiger MS
und sind für die chronische Verlaufsform in Vorbereitung.
In der Gesamtabwägung der therapeutischen Erfolge versus Nebenwirkungen und vor allem der Risiken der
alten und neueren medikamentösen
Therapie darf nicht vergessen werden,
dass die Multiple Sklerose keine harmlose Erkrankung ist. Infolge der im
langjährigen Krankheitsverlauf auch
früh einsetzenden körperlichen, kognitiven und psychischen Beeinträchtigungen kommt es häufig zum Bruch
der Lebenslinie mit beruflichen und
psychosozialen Konsequenzen. Darüber hinaus ist die durchschnittliche
Lebenserwartung von MS-Erkrankten
um acht Jahre verkürzt. Eine frühe und
möglichst wirksame, konsequente Therapie macht daher eindeutig Sinn. Eine
zögernde Haltung ist meines Erachtens nicht angebracht, sobald die
eindeutige Diagnose eines klinisch
isolierten Syndroms oder einer schubförmig remittierenden MS unter Ausschluss anderer differenzialdiagnostischer Erkrankungen gestellt wurde.
Auch sollte aus meiner Sicht eine Therapieeskalation bei nachgewiesener
Krankheitsaktivität, sei es in Form von
Schüben, EDSS-Verschlechterung oder
Verschlechterung von MRT-Parametern,
rascher als bisher erfolgen.
Hans-Jürgen Boldt
Arzt für Neurologie und Psychiatrie
10625 Berlin
Literatur beim Verfasser:
www.ms-in-Berlin.de