VASKULÄRES SYNDROM
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Praxis-Leitlinie M E TA B O L I S C H VA S K U L Ä R E S S Y N D R O M (MVS) 2. Auflage Fachkommission Diabetes der SLÄK und KV Sachsen in Zusammenarbeit mit einem unabhängigen wissenschaftlichen Beirat von Experten verschiedener Fachdisziplinen Vorwort zur 2. überarbeiteten Auflage Sehr geehrte Frau Kollegin, Sehr geehrter Herr Kollege, Die vorliegende Leitlinie ist eine Handlungsanleitung für die Praxis, die auf den evidenzbasierten Empfehlungen der Europäischen Kardiologen-Gesellschaft, bei der täglichen Arbeit mit Patienten, die an einem Metabolisch-Vaskulären Syndrom (MVS) leiden. Sie soll die Grundlage für Versorgungs- der Europäischen Arteriosklerose-Gesellschaft, korridore bilden. Gleichzeitig stellt sie eine des National Cholesterol Education Program Basis für die niedergelassenen Ärzte in der Adult Treatment Panel III, der Deutschen Adipositas-Gesellschaft, der Deutschen Liga zur Bekämpfung des hohen Blutdruckes, der Deutschen Diabetes-Gesellschaft, der Bundesärztekammer (Versorgungsleitlinien) Diskussion mit den Kostenträgern dar. Da die vorliegende Version eine Praxisleitlinie ist, werden Evidenzgrade nur im Literaturverzeichnis zusammengestellt. Wesentliche Aussagen beruhen auf der aktuellen wissenschaftlichen Evidenz. und der Fachkommission Diabetes Für viele klinisch relevante Probleme, das Sachsen aufbaut. Metabolisch-Vaskuläre Syndrom in seiner Die Leitlinie soll Hausärzten, Internisten, Komplexität betreffend, liegt bisher Diabetologen / Endokrinologen, Kardiologen, allerdings keine Evidenz vor. Angiologen, Neurologen, Gefäßchirurgen in Die Empfehlungen basieren deshalb auf Niederlassung und Klinik eine Hilfe sein einem breiten ärztlichen Konsens. Dresden, im November 2013 PROF. DR. MED. J. SCHULZE Präsident der Sächsischen Landesärztekammer DR. MED. K. HECKEMANN Vorsitzender der KV Sachsen Autoren Prof. Dr. med. M. HANEFELD Gesellschaft für Wissens- und Technologietransfer GmbH (GWT) an der TU Dresden, Studienzentrum Professor Hanefeld PD Dr. med. U. ROTHE Medizinische Fakultät der TU Dresden, Institut für Med. Informatik und Biometrie Bereich Epidemiologie und Versorgungsforschung PD Dr. med. S. FISCHER Universitätsklinikum der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik III Prof. Dr. med. G. H. SCHOLZ St. Elisabeth-Krankenhaus Leipzig, Abt. Innere I Prof. Dr. med. J. SCHULZE Sächsische Landesärztekammer Präsident, Diabetologe Prof. Dr. med. U. JULIUS Universitätsklinikum der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik III Prof. Dr. rer. nat. S. BERGMANN Universitätsklinikum der TU Dresden, Institut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin Prof. Dr. med. H.-W. M. BREUER Knappschaftsklinikum Saar GmbH, Krankenhaus Sulzbach Prof. Dr. med. P. SCHWARZ Universitätsklinikum der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik III Prof. Dr. med. R. H. STRASSER Herzzentrum Dresden, Universitätsklinikum der TU Dresden Dipl.-Med. I. DÄNSCHEL Hausarztpraxis Lunzenau, Vors. Sächsischer Hausärzteverband (BDA Sachsen) Dr. med. habil. H.-J. VERLOHREN Diabetologe Leipzig PD Dr. med. M. WECK Weißeritzkliniken Freital, Abteilung Diabetes Unter Mitwirkung von: Prof. Dr. med. A. BERGMANN Carus Hausarztpraxis am Universitätsklinikum Dresden Prof. Dr. med. M. BLÜHER Universität Leipzig, Medizinische Klinik und Poliklinik III E. BODENDIECK Hausarztpraxis Wurzen, Sächsische Gesellschaft für Allgemeinmedizin (SGAM) Prof. Dr. med. S.R. BORNSTEIN Universitätsklinikum der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik III Dr. med. R. DÖRR Praxisklinik Herz und Gefäße Dresden Dr. med. B. DONAUBAUER Schwerpunktpraxis Diabetes Oschatz Dr. med. G. GERICKE Schwerpunktpraxis Diabetes Chemnitz Dr. med. I. MURAD Hausarztpraxis Aue Dr. med. A. NÄKE Universitätsklinikum der TU Dresden, Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendmedizin Dr. med. M. NITSCHKE-BERTRAUD Überörtliche Gemeinschaftspraxis Dresden-Nord PD Dr. med. B. NOACK Universitätsklinikum der TU Dresden, UniversitätsZahnMedizin Poliklinik für Parodontologie Dr. med. D. OTTO Hausarztpraxis Görlitz Prof. Dr. med. K. RETT Krankenhaus Frankfurt am Main Sachsenhausen Prof. Dr. med. S. M. SCHELLONG Krankenhaus Dresden-Friedrichstadt, Klinik für Kardiologie und Angiologie Prof. Dr. med. TH. HAAK Diabetes Klinik Bad Mergentheim, Pastpräsident der DDG Prof. Dr. med. H. SCHMECHEL Erfurt Dr. med. S. HAAS Universitätsklinikum der TU Dresden, Medizinische Klinik und Poliklinik III Prof. Dr. med. J. E. SCHOLZE Charité - Universitätsmedizin Berlin, Medizinische Poliklinik Prof. Dr. med. S. JACOB Kardio-Metabolisches Institut, Villingen-Schwenningen Prof. Dr. med. Dr. med. h.c. P. SCRIBA Klinikum der Universität München, Diabeteszentrum Prof. Dr. med. H. U. JANKA München Prof. Dr. med. D. TSCHÖPE Ruhr-Universität Bochum, Herz- und Diabeteszentrum NRW Bad Oeynhausen Dr. rer. medic. C. KÖHLER GWT an der TU Dresden,Forschungsbereich Studienzentrum Professor Hanefeld Dr. rer. nat. habil. R. KÖNIG Deutscher Diabetikerbund - LV Sachsen e.V. Dr. med. J. KRUG Städtisches Klinikum “St. Georg” Leipzig Prof. Dr. med. H. KUNATH TU Dresden PD Dr. med. J. LINDNER Schneeberg, Geriatriezentrum Prof. Dr. med. T. LOHMANN Städtisches Krankenhaus Dresden-Neustadt, Medizinische Klinik, Vors. Sächsische Gesellschaft für Stoffwechsel und Endokrinopathien R. WALLIG Deutscher Diabetikerbund - LV Sachsen e.V. Dr. med. C. WOITEK Schwerpunktpraxis Diabetes Wurzen, Vors. Sächsischer Berufsverband niedergelassener Diabetologen (BVND) Inhalt Definition … 6 Epidemiologie … 8 Primäre Prävention des MVS … 24 LEBENSSTIL-INTERVENTION … 24 MEDIKAMENTÖSE PRÄVENTION … 24 Ätiologie und Pathogenese … 9 VERERBUNG DES MVS … 9 PRÄDIKTOREN FÜR MVS … 9 INTRAABDOMINALE ADIPOSITAS … 9 INSULINRESISTENZ … 9 DYSLIPIDÄMIE … 10 PRÄDIABETES … 10 HYPERTONIE … 10 INFLAMMATION …11 GERINNUNGSAKTIVIERUNG … 11 FETTLEBER … 11 PCO-SYNDROM … 11 SCHLAFAPNOE-SYNDROM … 11 Spezifische Therapie des MVS … 26 BASISTHERAPIE … 26 Ernährungstherapie … 27 Erhöhung der körperlichen Aktivität … 28 MEDIKAMENTÖSE BEHANDLUNG … 29 Zur Problematik der Polypharmazie … 29 Medikamentöse Therapie der Adipositas bei MVS … 30 Chirurgische (bariatrische) Therapie der Adipositas ... 30 Medikamentöse Therapie der Dyslipidämie bei MVS …30 Medikamentöse Therapie der Hypertonie bei MVS … 33 Medikamentöse Therapie des Prädiabetes und DMT2 bei MVS … 36 Antithrombotische Therapie … 38 Natürlicher Verlauf des MVS … 12 Kardiovaskuläre Manifestationen des MVS … 39 EPIDEMIOLOGIE KARDIOVASKULÄRER KOMPLIKATIONEN … 39 Koronare Herzerkrankung … 39 Arterielle Verschlusskrankheit einschließlich zerebrovaskulärer Komplikationen … 39 PATHOGENESE KARDIOVASKULÄRER KOMPLIKATIONEN BEI MVS … 40 EINTEILUNG UND DIAGNOSTIK DER KARDIOVASKULÄREN KOMPLIKATIONEN BEI MVS … 40 Koronare Herzkrankheit … 41 Arterielle Verschlusskrankheit einschließlich zerebrovaskulärer Komplikationen … 42 THERAPIE … 43 Diagnostisches Konzept und Früherkennung des MVS … 14 ADDENDUM … 15 Diagnostik der intraabdominalen Adipositas … 16 Diagnostik der Dyslipidämie … 16 Diagnostik eines (Prä-)Diabetes …17 Diagnostik eines erhöhten Blutdrucks … 17 Risikostratifizierung beim MVS … 19 Therapieziele beim MVS … 21 BEHANDLUNGSZIEL KÖRPERGEWICHT/ TAILLENUMFANG … 23 BEHANDLUNGSZIEL BLUTFETTE … 23 BEHANDLUNGSZIEL BLUTDRUCK … 23 BEHANDLUNGSZIEL BLUTZUCKER … 23 Parodontitis und MVS … 43 Versorgungsstrukturen … 45 Literaturverzeichnis … 46 Rückseite: Tab.1 Definition/Diagnose eines MVS Die Erkenntnisse der Medizin unterliegen einem ständigen Wandel durch Forschung und klinische Erfahrungen. Die Autoren dieser Leitlinie haben große Sorgfalt darauf verwendet, dass die gemachten Angaben dem derzeitigen Wissensstand entsprechen. Das entbindet den Benutzer aber nicht von der Verpflichtung, seine Diagnostik und Therapie in eigener Verantwortung zu bestimmen. Diese Leitlinie ist für Ärzte rechtlich nicht bindend und hat weder haftungsbegründende noch haftungsbefreiende Wirkung. Der Benutzer ist aufgefordert, die Packungsbeilagen bzw. die Fachinformationen zu den verwendeten Präparaten zu prüfen, um sich in eigener Verantwortung zu versichern, ob die dort angegebenen Empfehlungen von den Angaben in dieser Leitlinie abweichen. Es ist nicht möglich, alle Dosisempfehlungen, Nebenwirkungen und Gegenanzeigen in diese Leitlinie aufzunehmen. Eine Leitlinie kann nur ein Anhalt für die Behandlung sein, die Behandlung des Patienten muss individuell entschieden werden und kann im Einzelfall von der Leitlinie abweichen. Aus der Leitlinie kann kein Rechtsanspruch auf die Behandlung abgeleitet werden. 5 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Definition Das Metabolische Syndrom bezeichnet sowohl ein Cluster folgender Risikofaktoren (Übergewicht, erhöhte/erniedrigte Blutfette, erhöhter Blutdruck, Prädiabetes) als auch – wenn spät entdeckt oder weit fortgeschritten – das gemeinsame Vorkommen der verschiedenen manifesten Krankheiten: intraabdominale Adipositas, Dyslipidämie, Hypertonie, Diabetes mellitus Typ 2 (DMT2). Das Syndrom ist damit von enormer sozialer und medizinischer Bedeutung, obwohl eine einheitliche Definition fehlt und viele Fragen zur Ätiopathogenese, den Grenzwerten und der Wertigkeit einzelner Komponenten als koronare Risikofaktoren (RF) noch offen sind. Das Metabolische Syndrom gilt als wichtige Vorstufe sowohl für DMT2 als auch für kardiovaskuläre Erkrankungen, bleibt aber bei Ausbruch dieser Folgekrankheiten als solches weiter bestehen. S. Heft-Rückseite Tab. 1 6 Im deutschsprachigen Raum wurde von Hanefeld und Leonhardt 1981 [Hanefeld et al. 1981] das gemeinsame Vorkommen von Fettsucht, Hyper- und Dyslipoproteinämie, DMT2, Gicht und Hypertonie, verbunden mit erhöhter Inzidenz von ischämischen Gefäßerkrankungen, Fettleber und Cholelithiasis erstmals als Metabolisches Syndrom definiert. Überernährung, Bewegungsmangel und genetische Disposition wurden als kausale Faktoren herausgestellt. Im Jahr 1988 wurde die Kombination kardiovaskulärer Risikofaktoren wie Dyslipidämie, arterielle Hypertonie und Hyperglykämie auf dem Boden einer Insulinresistenz von Reaven [Reaven 1988] als Syndrom X bezeichnet, wobei später in den USA auch die Termini „Insulin Resistance Syndrome“ und „Metabolisches Syndrom“ (sowie „tödliches Quartett“) [Kaplan 1989] für die Bezeichnung des Clusters von Risikofaktoren (Risiko-Cluster) benutzt wurden. Im National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Report (ATP III) [ATP III 2002; Grundy et al. 2004] wurde auf die enge Assoziation zwischen dem Metabolischen Syndrom und kardiovaskulären Erkrankungen verwiesen und Basiskriterien zur Identifikation eines Metabolischen Syndroms definiert: intraabdominale Adipositas, atherogene Dyslipidämie, erhöhter Blutdruck, Hyperglykämie. Subklinische chronische Entzündung (hsCRP-Erhöhung) und Hyperkoagulation (PAI-1-und Fibrinogen-Erhöhung) wurden als zusätzliche Komponenten des Metabolischen Syndroms mit Relevanz für kardiovaskuläre Krankheiten herausgestellt. Diese Definition hatte die engste Verbindung zu vaskulären Komplikationen und fand weltweit Anwendung. Definition In 2005 wurde von der International Diabetes Federation (IDF) [IDF 2005; Eckel et al. 2005] eine weitere Definition des Metabolischen Syndroms vorgeschlagen, die den Schwerpunkt auf die intraabdominale Adipositas legt. Die IDFDefinition verlangt das Vorliegen einer intraabdominalen Adipositas als Voraussetzung für die Diagnose des Metabolischen Syndroms. Unterschiedliche Grenzwerte zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen wurden definiert, wobei die Grenzwerte für die deutsche Population so niedrig liegen, dass ab dem 50. bzw. 60. Lebensjahr etwa jeder 2. Deutsche betroffen sein müsste [Hanefeld et al. 2002]. Im IDF-Konsensus Vorschlag wird zusätzlich zu dem Hauptkriterium „intraabdominale Adipositas“ als Voraussetzung für die Diagnose eines Metabolischen Syndroms das Vorliegen von mindestens zwei Nebenkriterien gefordert [IDF 2005; Grundy et al. 2005]. Für die erhöhte Nüchternglukose (IFG) wurden ebenfalls neue niedrigere Grenzwerte definiert. Um die Differenzen in den verschiedenen Definitionen zu überwinden, ist die „unified definition“ zu empfehlen [Alberti et al.2009]. In Anlehnung und Erweiterung an diesen internationalen Konsens [Alberti et al. 2009] schlagen wir – aufgrund der pathophysiologischen Bedeutung postprandial erhöhter Glukosewerte für kardiovaskuläre Erkrankungen [Gerich 2003; Bartnik et al. 2004; Ceriello 2004; Rudofsky et al. 2004; Larsson et al. 2005] – eine Definitionserweiterung unter Berücksichtigung einer gestörten Glukosetoleranz (IGT) im oGTT vor: s. Heft-Rückseite Tab. 1 Aufgrund der engen Vernetzung metabolischer und vaskulärer Störungen und der hohen Relevanz der einzelnen Faktoren für die Entwicklung vaskulärer Folgeerkrankungen bezeichnen wir das Cluster metabolischer und vaskulärer Risikofaktoren resp. Erkrankungen seit 2007 als „Metabolisch-Vaskuläres Syndrom“ (MVS) [FKDS 2007]. Argumente für die Erweiterung des Begriffes Metabolisches Syndrom zum Begriff Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Bereits die Erstbeschreiber des Metabolischen Syndroms in Deutschland gingen vom gleichzeitigen Vorliegen metabolischer und vaskulärer Störungen bei diesem Syndrom aus [Hanefeld et al. 1981]. Mit der späteren Eingrenzung des Begriffs auf drei metabolische Parameter (TG, HDL-C, BZ) sowie einen morphometrischen (Taillenumfang) und einen hämodynamischen Faktor (Blutdruck) durch die Definitionen von IDF, WHO und NECP-ATP III ging der Blick auf mögliche parallele und mit den genannten und weiteren Parametern der ursprünglichen Konzepte (z.B. viscerale Adipositas, Fettleber, Hyperurikämie, Insulinresistenz) interagierende frühe Störungen im Gefäßsystem teilweise verloren. Mit dem Begriff des Metabolisch-Vaskulären Syndroms (MVS) wollen wir den Fokus wieder auf das Gefäßsystem lenken und zwar von Anfang an. Neuere epidemiologische, experimentelle und klinische Daten, zum Teil gewonnen mit neuen diagnostischen Techniken, rücken den Aspekt der frühen Gefäßveränderungen wieder stärker in das Zentrum des klinischen Interesses. 7 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Epidemiologie Derzeit sind ca. 50% der Männer und 35% der Frauen übergewichtig (BMI > 25kg/m2), ca.18% der Männer und 20% der Frauen sind adipös (BMI ≥30 kg/m2) [Hauner 2007]. Davon weist ca.1% eine Adipositas Grad III (BMI ≥40 kg/m2) auf. Maßgeblich durch die drastische Veränderung des Lebensstils bedingt, beobachten wir in den letzten 20 Jahren weltweit einen deutlichen Anstieg von Häufigkeit und Ausmaß der Übergewichtigkeit [Haffner 2002], der von einer parallelen Entwicklung der Prävalenz des MVS begleitet ist [Zimmet et al. 2001]. Übergewichtige und Adipöse haben eine hohe Belastung mit weiteren kardiovaskulären Risikofaktoren wie hohes LDLCholesterol (LDL-C), niedriges HDL-Cholesterol (HDL-C), hohe Triglyzeride (TG), DMT2 und Hypertonie [Manson et al. 1990; Wilcosky et al. 1990; Denke et al. 1993 und 1994; Calle et al. 1999; Lafortuna et al. 2012]. Die Prävalenz des MVS variiert beträchtlich zwischen den einzelnen Studien, da es bisher keine generell akzeptierten Kriterien für die Diagnose des Syndroms gab [Larsson et al. 2005; Vinluan 2012]. Das MVS ist mit einem vermehrten Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen verknüpft [Vinluan 2012]. Das MVS gehört, zumindest in den westlichen Industrienationen, kontinuierlich zunehmend zu den häufigsten Volkskrankheiten: Es betrifft nach neuesten Zahlen aus Deutschland [Hanefeld et al. 2002], Australien und den USA [Ford et al. 2002] in den westlichen Industrienationen bereits 20 – 25 % der erwachsenen Bevölkerung. In Italien war bei Männern und Frauen mit einem BMI ≥35 kg/m2 in 75,9% bzw. 61,9% ein MVS beschrieben worden [Lafortuna et al. 2012]. Die Prävalenz des MVS im Berufsalter ist 8 bei Männern höher als bei Frauen [Rothe 2008]. In der BOTNIA-Studie [Isomaa et al. 2001] betrug die Prävalenz bei Personen mit normaler Glukosehomöostase 10% bei Frauen und 15% bei Männern, bei Personen mit IGT betrug die Prävalenz des MVS bereits 42% bzw. 64%, und schließlich ist ein manifester DMT2 in 80% mit einem MVS vergesellschaftet. Auch nach der DIGStudie [Köhler et al. 2007] lag bei Patienten mit DMT2 nach der IDF-Definition ein MVS in 82,6% vor. Das MVS erreicht epidemische Ausmaße im mittleren und höheren Lebensalter. Zwischen 45 und 75 Jahren konnte bei jedem zweiten US-Amerikaner [Alexander et al. 2003] ein MVS nach den NCEP III Kriterien nachgewiesen werden. In Deutschland wurde in diesem Altersbereich in 20 – 30% der Bevölkerung ein MVS diagnostiziert. In der PROCAM-Studie [Assmann et al. 1998] betrug die Prävalenz des MVS bei Personen über 46 Jahre rund 25%. Es fehlen jedoch bisher aufgrund verschiedener Definitionen vergleichbare Untersuchungen großer Bevölkerungsgruppen. Die Study of Health in Pomerania (SHIP 2010) ergab bei 4310 Teilnehmern im Alter von 20 – 79 Jahren eine standardisierte Prävalenz des MVS in Vorpommern von 23,8% (Frauen18,6%, Männer 29,1%). Im Alter über 70 Jahre betrug die Prävalenz bei Frauen 44,7% und bei Männern 39,8%. Die SHIPDaten sind somit im Einklang mit vergleichbaren Analysen aus Deutschland [Hanefeld et al. 2002], Australien und den USA. Auch aus Lateinamerika, Polen, Russland und Ungarn wird über eine Häufung des MVS berichtet. Epidemiologische Studien zeigen weltweit in den letzten 20 Jahren eine deutliche Zunahme des MVS – vorwiegend in einer Alters- Epidemiologie / Ätiologie und Pathogenese klientel über 40 Jahren – mit einer Verschiebung zu einem immer jüngeren Manifestationsalter. Inzwischen lässt sich auch bei Jugendlichen und Kindern in 5 – 10% ein MVS nachweisen [Rosenbloom et al. 1999]. In einer jüngeren Studie hatten 28% von adipösen Kindern ein MVS [Gupta et al. 2011]. Epidemiolo- gische Studien bei Migranten und in Bevölkerungsgruppen mit raschem Übergang zu „westlicher Lebensweise“ zeigen eine explosionsartige Zunahme und Vorverlegung der Manifestation des MVS in jüngere Lebensjahre. Im Greisenalter nimmt die Prävalenz wieder ab, wahrscheinlich durch die verkürzte Lebenserwartung der Betroffenen. Ätiologie und Pathogenese An der Entwicklung eines MVS sind genetische Faktoren (Suszeptibilitätsgene) und falsche Lebensgewohnheiten in enger Wechselwirkung beteiligt. VERERBUNG DES MVS Große Verlaufsbeobachtungen zeigten, dass Kinder von Eltern mit MVS selbst ein deutlich erhöhtes Risiko haben, an einem MVS zu erkranken. Das Syndrom ist zu etwa 50% genetisch bedingt [Reaven 1988; Bloomgarden 2004]. PRÄDIKTOREN FÜR MVS Ein höherer Glykämischer Index in der Nahrung ist positiv mit einer Insulinresistenz und der Prävalenz des MVS assoziiert [Thanopoulou et al. 2003]. Im Rahmen einer prospektiven Studie waren die besten Prädiktoren für die Entwicklung eines MVS der Taillenumfang, HDL-C und Proinsulin [Palaniappan et al. 2004]. Bei Personen im Alter zwischen 12 und 19 Jahren war die Wahrscheinlichkeit dafür, ein MVS zu haben, signifikant höher in der ersten Ter-zile von Serum 25(OH)Vitamin D3-Spiegeln als in der dritten Terzile von 25(OH)Vitamin D3 (odds ratio: 1.71). Der Taillenumfang, der systolische Blutdruck und der Insulinresistenz-Index waren invers, und HDL-C war direkt mit dem Serum 25(OH)D verknüpft [Ganji et al. 2011]. Optimale 25(OH)D-Spiegel waren in einer deutschen Studie mit einer niedrigeren Gesamt- und kardiovaskulären Sterblichkeit bei Personen mit MVS verknüpft [Thomas et al. 2012]. INTRAABDOMINALE ADIPOSITAS Das MVS geht typischerweise mit einer Vermehrung des intraabdominalen Fettgewebes einher. Wesentlich für die Ausbildung dieser intraabdominalen Fettsucht sind neurohormonale Störungen in der Steroidhormonregulation [Björntorp 1988]. TNFα und Adiponektin sind antagonistisch an der Stimulation des nukleären Transkriptionssfaktors kappa B (NF-κB) beteiligt [Sonnenberg et al. 2004]. Adiponektin war bei IGT vermindert und negativ mit der Glukosekonzentration, dem HbA1C-Wert, den TG, den Transaminasen, dem HOMA-Wert und kardiovaskulären Risikofaktoren korreliert [Wolffson et al. 2012], TNFα induziert einen oxidativen Stress, der pathologische Prozesse antreibt, die zu Insulinresistenz, Hypertonie, oxidiertem LDL und Dyslipidämie, Glukoseintoleranz, endothelialer Dysfunktion und Atherogenese beitragen. INSULINRESISTENZ Das intraabdominale Fettgewebe ist insulinresistent. Deshalb kommt der Insulinresistenz eine zentrale Rolle bei der Entwicklung des MVS zu. Eine approximative Bestimmung der Insulinresistenz kann nach 9 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom folgender Formel erfolgen: HOMA-Score [Matthews et al.1985]. Die Insulinresistenz bewirkt: • im Skelettmuskel: verminderte Glukoseaufnahme • in der Leber: verstärkte Glukoneogenese und Hemmung der Glykogenolyse • im Fettgewebe: vermehrte Aufnahme von freien Fettsäuren (FFS), verbunden mit einem verminderten antilipolytischen Effekt. Der vermehrte Fluss von FFS über die Pfortader führt zu einer verstärkten Synthese von VLDL-Partikeln und damit zu einer Dyslipidämie [Ginsberg et al 2000; Julius 2003]. DYSLIPIDÄMIE Aus der Insulinresistenz und der visceralen Adipositas leitet sich die für das MVS typische Dyslipidämie ab mit Erhöhung der TG, einem erniedrigten HDL-C-Spiegel und dem Auftreten von kleinen dichten LDL-Partikeln. Hohe Konzentrationen von FFS können die Glukoseoxidation blocken, den Glukosetransport verschlechtern und zu einem gestörten Glukosestoffwechsel führen [Boden 1996]. Die hepatische Insulinsensitivität wird durch die Anflutung der FFS herabgesetzt [Björntorp 1991]. PRÄDIABETES Die Dysglykämie mit IFG und/oder IGT, die früh im Rahmen des Insulinresistenz-Syndroms auftritt, verstärkt die Insulinresistenz weiter über Mechanismen, die als Glukosetoxizität bezeichnet werden. Eine chronische Hyperglykämie kann zur Hemmung der Lipidoxidation führen und damit zur Akkumulation von intrazellulären Lipidmetaboliten [Krebs et al. 2004]. So kann die Glukotoxizität direkt durch eine Lipotoxizität verstärkt werden (Glukolipotoxizität). Der gleiche Mechanismus führt zu Störungen der Insulinsekretion und zum vermehrten β-Zellverlust [Del Prato 2009]. 10 Das Risiko für die Entwicklung eines DMT2 steigt mit der Anzahl der Komponenten des MVS. So konnte in der WOSCOP-Studie gezeigt werden, dass eine Diabetes-Manifestation viel wahrscheinlicher war bei Personen, die vier oder fünf Komponenten des MVS aufwiesen, als bei denen mit nur zwei oder drei [Sattar et al. 2003]. Schließlich konnte in der Nurses Health Study die Bedeutung von Übergewicht für die Entwicklung eines DMT2 bei 16-jähriger Beobachtungszeit herausgestellt werden [Hu et al. 2001]. Daneben waren auch Defizite in der Emährung und eine absolute Alkohol-Abstinenz mit einem erhöhten Risiko für DMT2 verbunden – sogar nach Adjustierung für den BMI [Koppes et al. 2005]. In einer prospektiven Finnischen Studie erwiesen sich zudem niedrige GesamtTestosteron-und SHBG-Spiegel als unabhängige Prädiktoren für die Entwicklung eines MVS und eines DMT2 bei Männern im mittleren Alter [Laaksonen et al. 2004]. HYPERTONIE Der Blutdruck ist sowohl mit dem Insulinspiegel als auch mit der Insulinresistenz assoziiert [Ferrannini et al. 1997]. Hyperinsulinämie verursacht eine Natrium-Retention. Außerdem werden für die Assoziation zwischen Insulinresistenz und Hypertonie noch die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur und ein veränderter Kationentransport diskutiert [DeFronzo et al. 1991]. Es gibt eine negative Beziehung zwischen dem Blutdruck-Anstieg und der NO-Ausscheidung im 24-h-Urin, was darauf hinweist, dass der Blutdruck-Anstieg bei Personen mit Insulinresistenz in Beziehung steht zu der Unfähigkeit dieser Individuen, den Grad der Natrium-Retention durch steigende NO-Spiegel auszugleichen [Facchini et al. 1999]. Nach Dieterle [Dieterle et al. 1968] kann die Hypertonie als ein prädiabetischer Zustand betrach- Ätiologie und Pathogenese tet werden. Neueste Untersuchungen zeigen, dass beim MVS höchstwahrscheinlich die endokrine Aktivität der Fettzellen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Hypertonie spielt. So konnten vor kurzem Faktoren aus menschlichen Adipozyten isoliert werden, die direkt die Aldosteronsekretion stimulieren [Ehrhart-Bornstein et al. 2003; Lamounier-Zepter et al. 2004]. Folglich finden sich bei Personen mit MVS gehäuft Störungen der Blutdruckregulation. achtet werden. Auch eine gestörte Fibrinolyse als Folge entweder einer Erhöhung der basalen Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1-Aktivität (PAI-1) oder einer unzureichenden Freisetzung von Gewebe-Plasminogenaktivator ist verantwortlich für den hyperkoagulabilen Status beim MVS [Schernthaner 1996]. Für das MVS wurden auch erhöhte Fibrinogen-Spiegel beschrieben, die als Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen erkannt wurden [Temelkova-Kurtschiev 2002]. INFLAMMATION Subklinische Entzündungszeichen sind ebenfalls assoziiert mit MVS und könnten in die Entstehung der Arteriosklerose involviert sein. In dem 3. National Health and Nutrition Examination Survey wurde im Rahmen des MVS ein erhöhter Spiegel an hochsensitivem C-reaktivem Protein (hsCRP), an Fibrinogen sowie eine erhöhte Leukozytenzahl gemessen [Ford 2003]. Eine Adipositas kann eine proinflammatorische Diathese (vermehrte Produktion von Interleukin 6 und hsCRP) und eine Insulinresistenz aufrechterhalten und so die Progredienz der Glukoseintoleranz fördern. Das hsCRP erwies sich als prädiktiv sowohl für einen DMT2 als auch für kardiovaskuläre Erkrankungen [Sattar et al. 2003; Chiu et al. 2012]. Außerdem vermindert die Adipositas die Expression von Adiponektin [Chandran et al. 2003], das sowohl antiinflammatorisch wirkt als auch die Insulinempfindlichkeit der Zielorgane verbessert [Maeda et al. 2002] und mit erhöhtem HDL-C verbunden ist [Cnop et al. 2003]. FETTLEBER (NAFL/NASH) Typisch für das MVS ist das Auftreten einer nichtalkoholischen Fettleber (NAFL). Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) kann nur unter Berücksichtigung klinischer Gegebenheiten histologisch erkannt werden. Die Steatosis hepatis ist mit Adipositas, erhöhten TG, kleinen dichten LDL-Partikeln, erniedrigtem HDL-C, pathologischer Glukosetoleranz und Hypertonie verbunden [Sanyal et al. 2001; Chatrath et al. 2012]. Durch den vermehrten Fluss der FFS zur Leber kommt es zu einer gesteigerten Fettsäure-Oxidation, die oxidativen Stress hervorruft sowie zur de novo Triglyzeridsynthese führt, was die Leberverfettung bedingt. GERINNUNGSSTÖRUNGEN Die Faktoren VII, VIII und der von-Willebrand-Faktor sind glykämieabhängig. Weiterhin konnte eine positive Korrelation zwischen der Faktor-VII-Aktivität und der Chol- und TG-Konzentration beob- PCO-SYNDROM Auch das Syndrom der Polyzystischen Ovarien (PCO) wird zunehmend als Facette des MVS gesehen und entsprechend behandelt [Dunaif 1997; Hudecova et al. 2011]. SCHLAFAPNOE-SYNDROM Ebenso ist das Schlafapnoesyndrom nicht nur über die Adipositas mit dem MVS assoziiert. Wahrscheinlich wird über die nächtlichen ApnoeEreignisse mit Sympathikusaktivierung direkt die Insulinresistenz getriggert [Harsch et al 2004]. Das obstruktive Schlafapnoesyndrom ist auch un11 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom abhängig von der in der Regel vorliegenden Adipositas allein aufgrund der Schlaffragmentierung mit einer erhöhten Insulinresistenz assoziiert [Gins-berg 2000; Coughlin 2004; Breuer 2009; Donga 2010; Stamatakis 2010]. Die metaboli- schen Störungen und die damit assoziierte Fibrinogenerhöhung steigern die Blutvisko-sität und interagieren mit der Insulinresistenz als Circulus vitiosus auf die Progression des Schlafapnoesyndroms. Natürlicher Verlauf des MVS Über Entstehung und Verlauf des MVS ist wegen des Fehlens prospektiver Studien, insbesondere im Jugendalter, wenig Verlässliches bekannt [Kahn et al. 2005]. Neben dem genetischen Profil (z. B. Familienanamnese für DMT2) sind Beginn und Ausprägung der Krankheiten des MVS in hohem Maße von Über- und Fehlernährung und Bewegungsmangel abhängig (s. Abb.1). Am Anfang steht zumeist eine intraabdominale Adipositas, die den anderen Erkrankungen um 5 – 10 Jahre vorausgeht. Die damit assoziierte Insulinresistenz kann nicht als alleinige Ursache aller Komponenten des MVS gelten. Fettzellpathologie, Inflammation und auch neue Komponenten wie Verschiebungen in der Darmflora und nicht zuletzt psychosoziale Störungen und depressive Reaktionen wurden als treibende Kraft für den globalen Tsunami des MVS in letzter Zeit erkannt. 12 Eine wichtige frühe Komponente ist auch die nichtalkoholische Fettleber als Symptom und Ursache der Insulinresistenz. Die „kranke Fettzelle“ führt zu Insulinresistenz, Adiponektinmangel und erhöhtem Zufluss von FFS zur Leber und zur Muskulatur, so dass sich ein circulus vitiosus entwickelt, in dessen Folge die anderen Komponenten – Dyslipidämie, Hypertonie und Hyperglykämie – entstehen [Meigs et al. 1998]. Im mittleren Lebensalter manifestiert sich das MVS meist zuerst als Dyslipidämie oder Hypertonie [Hanson et al. 2002; Laaksonen et al. 2002]. Im höheren Lebensalter wird die Hyperglykämie zum wichtigsten Leitsymptom [Rathmann et al. 2003]. Das gilt besonders dann, wenn bei den Patienten eine Koronare Herzkrankheit (KHK) diagnostiziert wird [Norhammar et al. 2002]. In diesem Falle ist deshalb ein 75g-oGTT obligatorisch. Der Anstieg der Komorbiditäten, besonders der KHK, verläuft dazu parallel und beginnt im 4. – 5. Lebensjahrzehnt (s. Abb. 1). Natürlicher Verlauf des MVS niedriges HDL-C e i nr Insul Infl Gerin nu ng am u ng tör n tio ma ten z s i s Hypertriglyzeridämie ss erhöhter Blutdruck vaskuläre Komplikationen visceraler Adipositas FFS Hyperglykämie • Viszerale Adipositas • Fettleber • ektopes Fett in Organen • endotheliale Dysfunktion Metabolisch/hormonale und vaskuläre Störungen Lebensstilfaktoren • Über- und Fehlernährung • Bewegungsmangel • psychosoziale Faktoren • pathologische Darmflora • Medikamente Insulinresistenz/Insulinsignaldefekte subklinische Inflammation Gerinnungsstörung Hypothalamisch-hypophysäre Dysregulation • • • • Suszeptibilitätsfaktoren: • Genetische Disposition: Polygene Variationen (individuelle sowie ethische Faktoren) • Altern, Depressionen • Fettgewebspathologie • mitochondriale Defekte Abb.1 Molekulare, metabolische & Umweltfaktoren als pathophysiologische Grundlage des MVS 13 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Diagnostisches Konzept und Früherkennung des MVS Die Diagnose eines MVS ist – in Anlehnung an ATP III – klinisch zu stellen, wenn ≥3 der genannten Risikofaktoren vorliegen (s. Tab. 1 Rückseite). Wenn nur ein oder zwei Faktoren vorliegen, d. h. wenn die Kriterien eines MVS noch nicht erfüllt sind, richtet sich das diagnostische Vorgehen nach den bekannten Leitlinien (Adipositas-Leitlinie, Hypertonie-Leitlinie, Fettstoffwechsel-Leitlinie, Diabetes-Leitlinien). Grundsätzlich sollte bei Manifestation einer Facette des MVS stets nach den anderen Facetten gesucht werden, da diese oft schon im Latenzstadium nachweisbar sind und hier die besten Aussichten für eine primäre Prävention der anderen Krankheiten und der damit verbundenen Gefäßkomplikationen gegeben sind (s. Tab. 2). Deshalb sollte immer eine komplette Diagnostik erfolgen! Tab. 2 Prävalenz der differenten Phänotypen des MVS in der DIG-Population (DIG-Studie) [Hanefeld et al. 2007] Phänotyp Gesamtpopulation Männer Frauen DM+RR+TG (%) 55,9 57,1 54,6 DM+RR+Adipositas (%) 50,7 45,3* 55,6* DM+TG+Adipositas (%) 33,7 31,1* 36,6* DM+RR+HDL (%) 9,7 10,6 8,6 DM+HDL+TG (%) 8,4 8,7 7,9 DM+HDL+Adipositas (%) 5,6 5,6 5,6 DM+RR+TG+Adipositas(%) 31,9 29,5* 34,6* DM+RR+HDL+TG (%) 7,8 8,3 7,2 DM+RR+HDL+Adipositas (%) 5,3 5,5 5,2 DM+HDL+TG+Adipositas (%) 4,7 4,8 4,6 DM+RR+HDL+TG+Adipositas (%) 4,4 4,6 4,2 74,4 73,2 75,8 MVS insgesamt (%) *signif. Unterschiede p < 0,001 14 ADDENDUM ZUR DIAGNOSTIK DES MVS 15 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Diagnostik der intraabdominalen Adipositas (s. auch Adipositas-Leitlinie der Deutschen Adipositas Gesellschaft [Hauner et al. 2005]) Diagnostik der Dyslipidämie bei MVS (s. auch Praxis-Leitlinie Fettstoffwechselstörungen [FKSD 2011] und National Cholesterol Education Program [ATP III 2001]) Eine intraabdominale Adipositas kann angenommen werden bei einem Taillenumfang von: > 94 cm (Männer) 4 erhöhtes Risiko > 80 cm (Frauen) bzw. > 102 cm (Männer) 4 stark erhöhtes Risiko > 88 cm (Frauen) [EASO 2002; Lean et al. 1995] Erhöhte Triglyzeride (TG) und ein niedriges HDLCholesterol (HDL-C) sind zentrale Komponenten des MVS [Menuet et al. 2005; Robins 2005] (s.Tab.4). Wichtiger als das Ausmaß des Übergewichts (BMI, s. Tab.3) ist das Fettverteilungsmuster, d. h. das Ausmaß der intraabdominalen Adipositas (Taillenumfang!), das das metabolisch-vaskuläre Risiko entscheidend mitbestimmt (s. oben). Tab. 3 Gewichtsklassifikation bei Erwachsenen anhand des BMI [WHO 2000] Kategorie Normalgewicht Übergewicht Adipositas Grad I Adipositas Grad II Adipositas Grad III Adipositas Grad IV BMI (kg/m2) 18,5 – < 25 25 – < 30 30 – < 35 35 – < 40 ≥ 40 ≥ 50 („Super-Obesitas“) Messung des Taillenumfangs zur Abschätzung der intraabdominalen Fettdepots: Mitte zwischen unterem Rippenbogen und Crista iliaca [Seidell et al. 1996]. 16 Das MVS ist häufig auch mit leicht erhöhten LDL-CWerten und mit einer Vermehrung der kleinen, dichten LDL (small dense LDL) verbunden (sog. Lipid-Trias). Z. B. ist die familiär kombinierte Hyperlipoproteinämie (HLP) eine Sonderform, die in einem hohen Prozentsatz mit mehreren Erkrankungen des MVS kombiniert auftreten kann. Tab. 4 Kriterien der Dyslipidämie bei MVS [Cleeman et al. 2001] Hypertriglyzeridämie TG > 1,7 mmol/l ≥ 150 mg/dl und/ oder HDL-Defizit Männer HDL-C < 1,0 mmol/l <40 mg/dl Frauen HDL-C < 1,3 mmol/l <50 mg/dl Bestimmung der Lipidparameter sollte nüchtern nach einer mindestens 8-stündigen, besser 12stündigen Nahrungskarenz erfolgen, wobei die Abnahme unter üblichen Ernährungs- und Lebensbedingungen durchzuführen ist (keine Umstellung der Ernährung vor der Blutabnahme, keine Abnahme bei Zweiterkrankung). Unter Praxisbedingungen ist die Bestimmung der gesamten Lipid-Trias TG, HDL-C, LDL-C (und evtl. Gesamt-C) notwendig. ADDENDUM Diagnostik eines (Prä-)Diabetes bei MVS (s. Praxis-Leitlinie DMT2 der Fachkommission Diabetes [FKDS 2009] und Nationale Versorgungs-Leitlinie [ÄZQ 2012]) Als Prädiabetes werden die Vorstadien des DMT2, wie die gestörte Nüchternglukose (IFG) und die gestörte Glukosetoleranz (IGT), bezeichnet (s. Tab. 5): Diagnostik eines erhöhten Blutdrucks bei MVS (s. auch Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga [Deutsche Hochdruckliga 2008; update 2011], der European Society of Hypertension [European Society of Hypertension 2003] und JNC 7 [Lenfant et al. 2003]) Ein erhöhter Blutdruck liegt beim MVS bereits ab 130/85 mmHg vor. Zur Definition des DMT2: s. Praxis-Leitlinie Diabetes mellitus Typ 2 der Fachkommission Diabetes FKDS 2009 bzw. Nationale Versorgungs-Leitlinie DMT2. Aufgrund aktueller Daten wird von der Deutschen Hochdruckliga bei DMT2 ein Zielblutdruck von 130 – 140/80 – 85mmHg angegeben [Deutsche Hochdruckliga 2008; update 2011]. In den revidierten Empfehlungen der Europäischen Hypertonie-Leitlinie 2009 wird empfohlen, eine antihypertensive Therapie bei Diabetikern zu beginnen, wenn Werte ≥140/≥90mmHg vorliegen [Mancia 2009]. Tab. 5 Kriterien des Prädiabetes [ADA / WHO 2003] Tab. 6 Blutdruckklassifikation [Deutsche Hochdruckliga 2008; update 2011] Gestörte Nüchternglukose (NG) und/oder Plasmaglukose nüchtern > 5,6 – < 7,0 mmol/l ≥100 – <125mg/dl Blutdruckklassen* Gestörte Glukosetoleranz Plasmaglukose 2h p.p. im 75-g-oGGT > 7,8 – < 11,1 mmol/l ≥140 – <200mg/dl Bestimmung der Glukoseparameter Bei Vorhandensein von mindestens 2 Komponenten des MVS sollte stets eine Nüchtern-Plasma-Glukosebestimmung vorgenommen werden. Bei einer Nüchternplasmaglukose >5,6 mmol/l und/oder HbA1c >5,7% sollte anschließend ein 75-g-oGTT durchgeführt werden zur Erkennung einer zusätzlichen IGT oder eines DMT2. Systolischer Blutdruck (mmHg) Normal < 130 Erhöht 130 – < 140 Leichte Hypertonie 140 – < 160 (Grad 1) Mittelschwere 160 – < 180 Hypertonie (Grad 2) > 180 Schwere Hypertonie (Grad 3) Isolierte systolische > 140 Hypertonie Diastolischer Blutdruck (mmHg) < 85 85 – < 90 90 – < 100 100 – < 110 > 110 * Wenn systolischer und diastolischer Blutdruck in unterschiedliche Klassen fallen, ist die höhere Klasse relevant. Ablesung und Dokumentation sollte auf mmHg genau erfolgen. 17 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Verfahren der Blutdruckmessung 1. Gelegenheitsmessung durch den Arzt • Standardisierte Blutdruckmessung im Sitzen nach 5 Min. Ruhe • Bezugspunkt der Messung: mittleres Sternumdrittel (Herzhöhe). • Messort: Zunächst wird an beiden Oberarmen der Blutdruck gemessen. Sofern nicht an beiden Armen gemessen wird, kann eine Hypertonie in bis zu 18% übersehen werden [Breuer 2004]. Wenn bei sequenziellen Messungen an beiden Armen ein Blutdruckunterschied bestehen bleibt, so sollte fortan an dem Arm mit dem höheren Blutdruck gemessen werden. Bei einer Differenz >20/10 mmHg ist eine angiologische Diagnostik ratsam. • Manschettenumfang: Wird eine zu kleine Manschette gewählt, resultiert eine Überschätzung des Blutdrucks um bis zu 30 mmHg und umgekehrt. Nach dem Oberarmumfang werden folgende Manschetten empfohlen: Umfang <24 cm 10 x 18 cm Umfang 24 – 32 cm 12 – 13 x 24 cm Umfang 33 – 41 cm 15 – 17 x 30 cm Umfang >41 cm 18 x 36 cm Die aufblasbare Gummimanschette sollte ca. 80% des Oberarmes umschließen. • Die auskultatorische Lücke wird umgangen, indem bei der ersten Messung der systolische Blutdruck palpatorisch erfasst und die Manschette um 30mmHg über diesen aufgeblasen wird. 2. Die Blutdruckselbstmessung durch den Patienten wird ausdrücklich empfohlen, weil sie eine Praxishypertonie demaskiert, eine bessere Klassifizierung durch viele Messwerte ermöglicht, zur Therapieüberwachung beiträgt und die Compliance verbessert. Die Anwendung von Geräten zur Messung am Oberarm ist weniger störanfällig, als die Verwendung von Geräten, die am Unterarm messen [Menjen 2011]. Bei Patienten mit Herzrhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern) sind automatisch messende Geräte oft nicht in der Lage eine genaue Messung durchzuführen. Empfehlenswerte Blutdruckselbstmessgeräte mit dem Prüfsiegel der DHL sind unter www.hochdruckliga.de zu finden. Über die hohe Blutdruckvariabilität bei der Selbstmessung zu Hause müssen Patienten informiert weden, um nicht aufgrund innerer Anspannung und negativer Erwartungshaltung Blutdruckkrisen zu fördern [Middele 2011]. 18 3. Ambulante Blutdruckmessung (ABDM): Die beste Methode zum Nachweis einer Hypertonie ist die ABDM. Die Blutdruckregistrierung über 24 Stunden weist eine hohe Messdichte am Tag (alle 15 Min.) und in der Nacht (alle 30 Min.) auf, deckt einen inversen Tag-Nacht-Rhythmus auf (DD: sekundäre Hypertonie) insbesondere Schlafapnoesyndrom und trägt zur Therapieüberwachung bei. Eine ABDM sollte durchgeführt werden bei Patienten mit MVS, wenn wiederholt Werte >130/85 mmHg gemessen wurden. Die Therapiekontrolle einer medikamentösen Einstellung und ggf. Adaptation macht zur Erfassung der optimalen Medikamentenwirkung in der Regel nach einem Monat Sinn. Sofern der systolische Blutdruck >20 mmHg und der diastolische >10 mmHg über dem Zielblutdruck liegen, ist als initiale Therapie eine Kombinationstherapie zu erwägen [Lenfant et al. 2003]. Fixkombinationen zur Optimierung der Compliance werden empfohlen [Mancia 2009]. Klassifizierung (ABDM): • 24-Std.-Mittelwert < 130/80 mmHg • Tagesmittelwert < 135/85 mmHg • Nachtmittelwert ≥ 120/75 mmHg Die Definition einer Hypertonie wird durch das Überschreiten des Tagesmittelwertes gestellt [Lüders et al. 2005]. Dipping liegt bei fehlender Nachtabsenkung unter 10% vor [Middele 2011]. Messtechnik für die ABDM [Lüders et al. 2005]: • Die Messgenauigkeit des eingesetzten Gerätes sollte nach einem anerkannten Protokoll (z.B. DIN 58130 oder nach dem internationalen Protokoll der European Society of Hypertension) validiert sein. • Beim Anlegen des Gerätes sollten zwei Kontrollmessungen mittels Standard-Blutdruckmessgerät durchgeführt werden, um etwaige Abweichungen des ABDM-Gerätes sofort zu erkennen. • Sofern keine seitenabhängigen Blutdruckunterschiede von mehr als 10 mmHg vorliegen, sollte die Blutdruckmanschette am nicht-dominanten Arm angelegt werden, um die Gefahr von Bewegungsartefakten zu reduzieren. • Jeder Patient muss eine Einweisung in den Messablauf erhalten. Auf die Vermeidung des häufigsten Fehlers durch Armbewegungen des Patienten während der Messung ist bei Anlage der Apparatur besonders hinzuweisen. • Wie bei der konventionellen Blutdruckmessung ist auch bei der ABDM die Manschettengröße dem Oberarmumfang anzupassen (s. oben). 4. Systolische Blutdruckmessungen unter Belastung werden nicht als Routinebestimmung empfohlen aufgrund nicht ausreichender Datenlage hinsichtlich einer über die konventionelle Blutdruckmessung hinausgehenden zusätzlichen Relevanz und aufgrund pathophysiologischer Imponderabilien [European Society of Hypertension 2003]. Risikostratifizierung beim MVS Risikostratifizierung beim MVS Um Fehl-, Unter- und Überversorgung zu vermeiden, ist die sorgfältige Risikostratifizierung vor Einleitung einer effektiven und angemessenen Therapie sowie für die Festlegung der individuellen Therapieziele notwendig. Da jede einzelne zusätzliche Komponente des MVS das kardiovaskuläre Risiko weiter ansteigen lassen kann, ist es wichtig, das absolute Risiko einer Person in Bezug auf eine KHK zu bestimmen. Die Kategorie des Risikos bestimmt die Intensität des weiteren Vorgehens. Vom individuellen Risiko abhängig sind Therapieziele sowie Art und Umfang der Differential-Therapie. Neuere Daten ermöglichen auf der Basis epidemiologischer Studien (Bsp. Framingham [Wilson et al. 1998], PROCAM [Assmann et al. 2002], SCORE [De Backer et al. 2003], UKPDS [Stevens et al. 2001]) eine Kalkulation (Schätzung) des Individualrisikos. Das individuelle Risiko wird determiniert durch: • Anzahl und Ausprägung genetischer Faktoren einschließlich Geschlecht und Alter • beeinflussbare Risikofaktoren wie Rauchen, körperliche Aktivität und Ernährung, intraabdominale Adipositas, hoher Blutdruck, Störungen des Fett- und Kohlenhydrat-(KH-) Stoffwechsels, proinflammatorischer Status, psychosoziale Risikokonstellation. Bei manifestem DMT2 besitzen Blutdruck und LDL-C die größte Bedeutung als Risikofaktoren. Definition Risikostratifizierung beim MVS: Das MVS bezeichnet ein kardiovaskuläres Hochrisikoprofil, das aus einem Cluster von Risikofaktoren besteht. Jede einzelne Komponente des MVS bedeutet ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko, aber in Kombination vervielfacht es sich [Stamler et al. 1989]. Wie aus konsistenten Daten großer Studien hervorgeht, ist das höchste Mortalitäts-Risiko für Patienten mit MVS und kardiovaskulären Erkrankungen oder kardiovaskulären Majorereignissen in der Anamnese gegeben. Das individuelle Risiko wird durch zusätzliche Begleit- und Folgeerkrankungen wesentlich erhöht. Das 10-Jahres-Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis wird am besten mittels des PROCAM -Scores (www.chd-taskforce.de) bestimmt, um Personen zu identifizieren, die ein so hohes Risiko haben, dass eine intensivierte Therapie gerechtfertigt ist [Assmann et al. 2002]. Das Risiko wird anhand der erreichten Punktzahl sehr detailliert fortlaufend bestimmt (www.chd-taskforce.de). Eine Zusammenfassung in Risikokategorien ist empfehlenswert: <10%, 10 – 20%, 20 – 30% und >30%. Ein 10-Jahres-Risiko von >30% stellt die höchste Risikokategorie dar und entspricht dem Risiko einer Person mit einer bekannten KHK oder mit DMT2 (KHK-Risikoäquivalent). Für manifeste Diabetiker kann zur Risikostratifizierung auch der UKPDS-Risiko-Score [Stevens et al. 2001] benutzt werden, der die Einstellungsqualität des DMT2 mit berücksichtigt (HbA1c-Werte). 19 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse kann bei Patienten mit MVS weiter erhöht werden durch einen proinflammatorischen Zustand, der sich z.B. in einem einhöhten CRP widerspiegeln kann [Ridker 2003]. Als erhöht bzw. kritische Grenzwerte gelten dabei hsCRP-Konzentrationen über 1 bzw. 3 mg/l [Myers et al. 2004]. Nach aktuellen Daten aus der PREVEND-Studie steigt beim MVS mit erhöhtem CRP nicht nur das Risiko für eine kardiovaskuläre Neuerkrankung, sondern auch für eine chronische Niereninsuffizienz. Gleiches gilt auch für eine Mikroalbuminurie [Van der Velde 2012]. Es ist auch anzunehmen, dass der mit dem MVS assoziierte prothrombotische Status [Godsland 2005; Nieuwdorp 2005, Coffey 2011] am MVS-induzierten kardiovaskulären Risiko wesentlich beteiligt ist. PROCAM-Score www.assmann-stiftung.de oder www.chd-taskforce.de [Assmann et al. 2002] Unter www.chd-taskforce.de findet man PROCAM health check: Benötigt werden folgende Angaben: • Alter, Geschlecht • Raucher • bekannter Diabetes oder Nüchternplasmaglukose ≥6,66 mmol/l • positive Familienanamnese Herzinfarkt • systolischer Blutdruck (Bereich 100 – 225 mmHg) • LDL-C Bereich 1,9 – 6,5 mmol/l • HDL-C Bereich 0,6 – 1,9 mmol/l • Triglyzeride Bereich 0,6 – 4,6 mmol/l • Alternativ kann die Einheit auf mg/dl eingestellt werden Die Seite www.assmann-stiftung.de arbeitet in Deutsch. 20 Therapieziele beim MVS Therapieziele beim MVS Generelle Therapieziele • Vermeidung des Fortschreitens der Krankheiten des MVS, • primäre Prävention von DMT2 und kardiovaskulären Erkrankungen, die ihren Ursprung im MVS haben, in dem die Patienten aus ihrem hohen bzw. höchsten Risikobereich herausgeführt werden (in der Regel eine Stufe tiefer). Die Festlegung der Zielwerte erfolgt stets nach der Risikostratifizierung (s. S. 19 – 20), d. h. die Zielwerte werden in Abhängigkeit vom Vorliegen des Risikos (bzw. anderer Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen) definiert: Die Anzahl und die Ausprägung bestehender Risikofaktoren und bereits vorhandene Gefäßveränderungen bestimmen sämtliche Therapieziele bzw. Zielwerte. Die (Individual-)Prognose und der Zustand des Patienten sind stets zu berücksichtigen. Bis jetzt existieren jedoch keine allgemein anerkannten Therapieziele für das MVS als Ganzes, außer für die einzelnen Krankheiten als Komponenten des Clusters. Da alle bisherigen Definitionen des MVS (IDF-Consensus [Eckel et al. 2005; Alberti 2009], NCEP-IIIKriterien [ATP III 2002], die WHO-Definition [WHO 1999] und die deutschen Definitionen (Def. Tab.1) [Hanefeld et al. 1981]) mindestens drei Krankheiten (oder deren Vorstadien) des sog. „tödlichen Quartetts“ [Kaplan 1989] erfordern, um die Diagnose zu rechtfertigen, verkörpern diese Patienten eine „Hochrisikogruppe“. Ein Wegweiser für die Kategorisierung und die Festlegung von Therapiezielen beim MVS sollte – beispielsweise entsprechend dem NCEP-III-Programm für Risikokategorien – der Nachweis von kardiovaskulären Erkrankungen (Myokardinfarkt, dokumentierte KHK, Schlaganfall, AVK) sein: Wenn das MVS mit arteriosklerotischen Krankheiten assoziiert ist, sollten für diese Personen die Kriterien des „sehr hohen Risikos“ zutreffen [Isomaa et al. 2001]. Durch Extrapolation sollte das globale Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse als ein Wegweiser benutzt werden, um Zielgrößen und Risikokategorien für Patienten mit MVS zu definieren. Gegenwärtig schließt die Tab. 7 arbiträre Grenzwerte für die Hyperglykämie und die Dyslipidämie ein, die nicht evidenzbasiert sind, sondern Extrapolationen von epidemiologischen Studien darstellen. Sie zeigen, dass das Risiko entlang eines Kontinuums ansteigt, das weit unterhalb von akzeptierten Grenzwerten für einzelne Krankheiten des MVS beginnen kann. CAVE: Beim MVS sind stets mindestens drei Faktoren vorhanden. Deshalb gibt es beim MVS kein niedriges Risiko! 21 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Tab. 7 Anzustrebende Zielwerte beim MVS (in Anlehnung an ATP III [ATP III 2002] und Hanefeld [Hanefeld et al. 2005]) Zielwerte Einheit Anteil MVS mit > 3 Faktoren KHK-10-J-Risiko > 30% (sehr hohes Risiko) anzustrebender → optimaler Zielwert Diese strengen Zielwerte sollen allmählich, schrittweise erreicht werden. In der Praxis sind zunächst individuelle risikoadjustierte Therapieziele zu vereinbaren. Gewicht Taillenumfang % cm TG mmol/l mg/dl HDL- C mmol/l mg/dl mmol/l mg/dl Männer Frauen Reduzieren um > 5 % < 102 < 88 < 1,7 < 150 Männer Frauen > 1,1 > 43 > 1,3 > 50 LDL- C mmol/l mg/dl < 2,6 → 1,8* < 100 → 70 RR mmHg < 140/85 →130/80** NüchternPlasmaglukose mmol/l mg/dl < 5,6 < 100 pp. Glukose mmol/l mg/dl < 7,8 < 140 HbA1c % mmol/mol < 6,5*** (bei Diabetikern) < 48 * Aufgrund von Studiendaten [Cannon et al. 2004; Colhoun et al. 2004; Nissen et al. 2004] wird diskutiert, eine LDL-C-Senkung auf < 2,6 mmol/l (100 mg/dl) dann anzustreben, wenn das KHK-Risiko in den nächsten 10 Jahren >20 % liegt. Bei Hochrisikopatienten, wie z. B. mit Diabetes und KHK oder KHK mit multiplen Risikofaktoren ist das LDL-C auf < 1,8 mmol/l (<70 mg/dl) abzusenken. Auch bei Hochrisikopatienten mit einem niedrigen LDL-C-Ausgangswert zwischen 2,6 und 3,4 mmol/l (100 – 130 mg/dl) sollte der LDL-C-Wert um mindestens 30 – 40% abgesenkt werden. (s. auch Praxis-Leitlinie Fettstoffwechselstörungen 2012) [FKDS 2012]. ** Bei jungen Menschen normale Werte! *** Ohne Diabetes normale Werte. Bei älteren Langzeitdiabetikern (mit bereits vorhandenen kardiovaskulären Komplikationen) sind die Zielwerte jedoch moderater einzustellen (HbA1c bis 7,0%). 22 Therapieziele beim MVS Empfohlene Häufigkeit von Kontrolluntersuchungen Die Kontrolle der Laborparameter sollte mindestens halbjährlich erfolgen in Abhängigkeit vom individuellen Risiko, von der Höhe der Werte bzw. der laufenden Therapie, um das Fortschreiten des MVS und den Therapieerfolg ausreichend beurteilen zu können. Zusätzlich sollte der Patient zur eigenverantwortlichen Selbstkontrolle von Blutdruck und Gewicht angehalten werden. BEHANDLUNGSZIEL KÖRPERGEWICHT / TAILLENUMFANG (BEI MVS) Für die Adipositas könnte das wünschenswerte Körpergewicht die Zielgröße sein, mit Taillenumfängen von ≤ 80 cm (Frauen) und ≤ 94 cm (Männer). Dies sind jedoch in der Regel keine realistischen Ziele. Lebensstilinterventions-Studien bei Personen mit IGT zur Prävention des DMT2 haben gezeigt, dass eine Reduzierung des Übergewichts um etwa 5% eine realistische Zielgröße war, die signifikant zur Prävention des DMT2 beitrug und assoziierte Komponenten des MVS verbesserte [Pan et al. 1997; Tuomilehto et al. 2001; Knowler et al. 2002]. Eine Lebensstilmodifikation mit den Zielen von ca. 7% Gewichtsreduktion und 150 Minuten körperlicher Aktivität pro Woche verminderte die Inzidenz von neu entdecktem DMT2 um bis zu 58% [Pan et al. 1997; Tuomilehto et al. 2001; Knowler et al. 2002]. Ein mittlerer Gewichtsverlust von 5,6 kg reduzierte die Inzidenz von DMT2 auf 4,8 pro 100 Patientenjahre, die „number needed to treat“ (NNT) war 7, d. h. es mussten 7 Patienten behandelt werden, um eine Diabetesmanifestation zu verhindern. Da Adipositas eine chronische Erkrankung mit hoher Rezidivrate ist, sollte über die eigentliche Phase der Gewichtsreduktion hinaus eine langfristige Gewichtskontrolle erreicht werden. Dabei ist die Stabilisierung des reduzierten Gewichts bzw. eine fortdauernde mäßige Gewichtsabnahme dem Streben nach Normalgewicht vorzuziehen [SIGN 1996]. BEHANDLUNGSZIEL BLUTFETTE (BEI MVS) Zielwerte für HDL-C und TG s. Tab. 7. Aufgrund neuer Studiendaten [HPS 2002; Cannon et al. 2004; Colhoun et al. 2004; Nissen et al. 2004] wird diskutiert, bei Patienten mit sehr hohem Risiko, d. h. wenn die Wahrscheinlichkeit für ein Koronarereignis in den nächsten 10 Jahren über 30% liegt, das LDL-C auf <1,8mmol/l (<70 mg/dl) zu senken. Wenn das KHK-Risiko in den nächsten 10 Jahren zwischen 10 und 20% liegt, ist eine LDL-C-Senkung auf <2,6mmol/l (100mg/dl) zu empfehlen. BEHANDLUNGSZIEL BLUTDRUCK (BEI MVS) Die in Tab. 7 empfohlenen Blutdruckwerte basieren auf den Leitlinien der Deutschen Hochdruckliga [Deutsche Hochdruckliga 2008; update 2011]. Sogar eine scheinbar kleine Reduktion des Blutdrucks (RR) hat einen signifikanten präventiven Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse. Eine Reduktion des systolischen RR um 3mmHg führte zu einer 8%igen Reduktion der Schlaganfall-Mortalität und zu einer 5%igen Reduktion der Mortalität an KHK [Stamler et al. 1989]. BEHANDLUNGSZIEL BLUTZUCKER (BEI MVS) Frühzeitig und risikoadjustiert ist eine normnahe Einstellung des Nüchtern- und postprandialen Blutzuckers sowie von HbA1c (Gluko-Trias) anzustreben [Turner et al.1999]. Bei Patienten mit KHK besteht ein hohes Gafährdungspotential für Hypoglykämien mit konsekutiven kaardiovaskulären Komplikationen, insbesondere Arrhythmien. 23 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Primäre Prävention des MVS Obwohl in den letzten Jahrzehnten in der Therapie des MVS durch verbesserte Behandlungsmethoden viel erreicht wurde, stehen wir nach wie vor – insbesondere durch die Zunahme der Zahl von Patienten mit DMT2 – vor einem medizinischen, sozialen und ökonomischen Problem [Zimmet et al. 2001]. Das MVS (und insbesondere der DMT2) sind für eine wirksame Primärprävention prädestiniert, da ein Großteil der Erkrankungen – neben genetischen Faktoren – durch den Lebensstil bedingt ist und diese Erkrankungen durch entsprechende Interventionen beeinflussbar sind. Die Ergebnisse von mehreren großen internationalen Studien [Pan et al. 1997; Eriksson et al. 1999; Tuomilehto et al.2001; Chiasson et al. 2002; Knowler et al. 2002;] belegen mit hoher Evidenz, dass die Prävention der Facetten des MVS (insbesondere des DMT2) mit einer Lebensstil-Intervention in bis zu 60% oder mit einer frühen medikamentösen Intervention in 25% – 31% bei Risikopersonen mit einer IGT möglich und erfolgreich durchführbar ist. dreijährigen Verlaufskontrolle erreicht werden. Die entscheidende Wirkvariable zur Senkung der Diabetesinzidenz war dabei die erreichte Gewichtsreduktion. Zur Prävention des MVS als Primärziel wurden jedoch bisher noch keine Daten über kontrollierte klinische Studien (mit ganzheitlichem Ansatz) publiziert. MEDIKAMENTÖSE PRÄVENTION (DES MVS) Bemerkenswert sind die Resultate von Xenical in der XENDOS-Studie [Torgerson et al. 2004], in der das Risiko von Patienten mit einer IGT, einen DMT2 zu entwickeln, untersucht wurde. Bei denen, die Orlistat erhielten und ihre Lebensgewohnheiten modifizierten, lag das Risiko um 37% niedriger als bei jenen, die allein ihren Lebensstil änderten. LEBENSSTIL-INTERVENTION (DES MVS) In verschiedenen Studien (der DQDPS [Pan et al. 1997] sowie der DPS [Eriksson et al. 1999, Tuomilehto et al. 2001], in denen der Effekt einer Lebensstil-Modifikation (durch intensivierte Diätschulung und Bewegungsprogramme) auf die Konversion vom IGT-Stadium zum DMT2 untersucht wurde, konnte eine Diabetes-Risikoreduktion um 46% bzw. um 58% in einer 24 Als Ergebnis dieser Studien wurden folgende Richtwerte zur Lebensstil-Intervention formuliert, deren Einhaltung/Umsetzung entscheidend für eine Verhinderung bzw. Verzögerung des DMT2 und damit des MVS ist: 1. Gewichtsreduktion um 7% 2. körperliche Aktivität (150 Minuten/Woche) 3. faserhaltige Ballaststoffe (15g/1000 kcal Nahrungsaufnahme) 4. Fettanteil maximal 30% der tgl. Gesamtenergiezufuhr sowie 5. Anteil gesättigter Fettsäuren maximal 10% der tgl. Gesamtenergiezufuhr Notwendig ist die Umsetzung der Ergebnisse mit Modellen, die eine gezielte Prävention für die breite Bevölkerung ermöglichen. Diese Studie zeigte als erste, dass durch Behandlung der IGT auch die kardiovaskulären Begleitkrankheiten signifikant reduziert werden können. Primäre Prävention des MVS Im Rahmen der STOP-NIDDM Studie [Chiasson et al. 2002] konnte ebenfalls bei Personen mit einer IGT gezeigt werden, dass die regelmäßige Einnahme von Acarbose zu einer relativen Diabetes-Risikoreduktion um 36% führt. Gleichzeitig erfolgte eine Reduktion des Hypertonie-Risikos um 34 % und eine Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse um 49 % [Chiasson et al. 2003]. In der DPP-Studie [Knowler et al. 2002] erwies sich ebenfalls die Lebensstil-Modifikation als effektivste Maßnahme (Reduktion der Diabetesinzidenz um 58% im Vergleich zur unbehandelten Kontrollgruppe). Die Einnahme von Metformin bei Personen mit IGT reduzierte die Diabetes-Inzidenz um 31 % in drei Jahren. t CAVE: Eine medikamentöse Intervention bei Diabetes-Vorstadien ist in Deutschland noch nicht zugelassen. Fazit: Als Ergebnis der genannten Studien wird die bevölkerungsweite Umsetzung der Prävention des MVS in erster Linie auf Basis einer Motivation zur Lebensstiländerung empfohlen. Der größere Effekt einer Lebensstiländerung besteht sicherlich darin, dass neben der Diabetesprävention durch stärkere Auswirkungen auf Gewicht, Blutdruck und Fettstoffwechsel die Prävention des MVS im Mittelpunkt steht. Der präventive Effekt bezüglich des MVS ist sicher noch höher als der diabetespräventive Effekt. Von entscheidender Bedeutung aber wird es sein, wie die Risikopersonen motiviert werden können, die Lebensstiländerung langfristig umzusetzen. 25 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Spezifische Therapie des MVS BASISTHERAPIE DURCH LEBENSSTIL-ÄNDERUNG (s. auch Adipositas-Leitlinien der DAG [Hauner et al. 2007]) Die Basistherapie umfasst eine Ernährungs-, Verhaltens- und Bewegungstherapie mit dem Ziel der dauerhaften Gewichtsreduktion, Besserung der Insulinresistenz und positiver Beeinflussung des Risikofaktoren-Clusters des MVS. Eine Modifikation des Lebensstils ist der wichtigste und effektivste Teil in der Prävention und Therapie des MVS. Deshalb sollte die Gewichtsreduktion immer am Anfang der Behandlung des MVS stehen. Dabei ist die Motivation der Betroffenen zur Änderung ihres Lebensstils – die Verhaltensmodifikation – eine anspruchsvolle Aufgabe und Grundlage jeder effektiven Therapie. Eine gründliche Verhaltensdiagnostik ist notwendig mit Analyse von • Patientenproblemen (z. B. in der Familie, bei der Arbeit, im sozialen Umfeld) • Ursachen, die zu Übergewicht und Bewegungsmangel geführt haben • Kenntnissen, die nicht in Verhalten umgesetzt worden sind, z. B. Selbstkontrolle von Gewicht, Nahrungsmenge/Energieaufnahme, Blutdruck (evtl. Blutzucker) • Motivation und Strategien zur Lebensbewältigung (z. B. Mitwirken von Psychologen, Mitarbeit in Selbsthilfegruppen) 26 Es existiert überzeugende Evidenz für den Nutzen von Lebensstiländerungen bei der Prävention des DMT2 bei Personen mit gestörter Glukosetoleranz (IGT) (s. Kapitel Prävention). Neue Zielgrößen des MVS sind darauf gerichtet, die subklinische chronische Entzündung und die Hyperkoagulabilität (durch Lebensstilmodifikation) zu minimieren. Studien zeigen, dass eine Gewichtsreduktion (Korrektur des Übergewichts) alle Komponenten des MVS verbessern kann [Ornish et al. 1990]: Eine Gewichtsreduktion um etwa 10 kg ist assoziiert mit: • Senkung des Blutdrucks (RR) um 10 – 20% • Abnahme der Serum-TG um 20 – 30% • Senkung des LDL-C um 7 – 15% (Senkung des Spiegels von kleinen, dichten LDL-Partikeln) • Anstieg des HDL-C um 2 – 8% • Abnahme des Nüchternblutzuckers um 30 – 50% • Abnahme des HbA1c-Wertes um 2%-Punkte • Verbesserung der Insulinresistenz (in Relation zur RR-Senkung) [Su et al. 1995] • Reduktion der Diabetes-assoziierten Todesfälle um >30% Gewichtsverlust kann die nüchtern und nach (75 g) Glukosebelastung gemessenen Glukosekonzentrationen und Insulinspiegel signifikant senken [Katzel et al. 1995]. Spezifische Therapie des MVS Die Lebensstilmodifikation sollte auf drei Säulen beruhen: 1 Ernährungstherapie, um eine Gewichtszunahme zu vermeiden bzw. ein Übergewicht zu reduzieren. Über- und Fehlernährung korrigieren, Kalorienbilanz, Alkohol reduzieren. 2 Erhöhung der körperlichen Aktivität im täglichen Leben und in der Freizeit mit einer Betonung von Ausdauerübungen. 3 Meiden schädigender Noxen wie Rauchen, unangemessen hohe Alkoholzufuhr. Ernährungstherapie Die Ernährungsempfehlungen sollten ein tägliches Energiedefizit von mindestens 500 kcal vorsehen, das vor allem durch eine Reduktion der Nahrungsfette erreicht werden soll. Damit ist eine Senkung des Ausgangsgewichts um 5 – 10% innerhalb von 6 Monaten möglich. t Fettmodifikation bei Dyslipidämie: Durch eine Reduktion der Aufnahme von gesättigten Fetten und von Cholesterol mit der Nahrung wird LDL-C vermindert. Diäten mit hohem Gehalt an einfach ungesättigten Fetten verbessern die TG- und HDL-C-Spiegel, zusätzlich treten günstige Effekte auf erhöhte Spiegel der kleinen dichten LDL im atherogenen Muster B auf [Garg 1998]. Der Konsum von Polyensäuren sollte begrenzt werden. Eine Ernährungsmodifikation (wenig Fett, hoher Ballaststoffgehalt) kann Diabetes-präventiv wirken [Tuomilehto et al. 2001]. CAVE: Eine extreme Restriktion der Fettaufnahme kann eher zu potentiell unerwünschten als zu erwünschten Effekten führen [Knopp et al. 1997]. Ein Fettanteil unter 25% der Gesamt-Kalorien kann die TG ansteigen und HDL abfallen lassen wegen des niedrigen Fett- und des hohen KH-Anteils. Qualität und Quantität der Kohlenhydrate bei Dyslipidämie: Eine negative Korrelation zwischen dem „Glykämischen Index“ und HDL-C wurde demonstriert [Frost et al. 1999]. Eine Diät mit einem hohen Ballaststoffgehalt und niedrigem Glykämischen Index ist wegen günstiger Effekte auf TG, Glukose- und Insulin-Spiegel zu bevorzugen. Deshalb wird ein Kohlenhydratkonsum von etwa 50% für Personen mit erhöhten TG und niedrigem HDL-C empfohlen [ATP III 2002]. Die meisten Kohlenhydrate sollten von (Vollkorn-) Getreideprodukten, von Gemüse, Obst und Milchprodukten mit niedrigem Fettgehalt stammen. Ernährungsumstellung bei Hypertonie: Eine Kost mit hoher Zufuhr von Kalium, Calcium und Magnesium, die in Obst, Gemüse, Milchprodukten mit niedrigem Fettgehalt, Vollkornprodukten, Geflügel, Fisch und Nüssen („DASH-Diät”) enthalten sind, senkt signifikant den Blutdruck [Sacks et al. 2001]. Es werden nicht mehr als 6 g Kochsalz pro Tag empfohlen (keine Verwendung von salzhaltigen Konserven, nicht zusalzen). Verglichen mit einer Kost mit höherem Salzgehalt (ca. 8,6 g/Tag) senkte eine Kost mit niedrigerem Salzgehalt (ca. 3,8 g/Tag) den systolischen RR um 11,5 mmHg bei Hypertonikern [Whelton et al. 1998; Sacks et al. 2001]. Die Supplementierung mit hohen Dosen von Omega-3-mehrfach-ungesättigten Fettsäuren – 3g oder mehr Fischöl pro Tag – reduziert den RR bei hypertensiven Personen [Appel et al. 1993]. Der Effekt von einfach ungesättigten Fettsäuren („Mediterraner Stil“) auf den RR hat nur wenig Beachtung gefunden, obwohl diese Kost offenbar mit einem verminderten Risiko von kardiovaskulären Erkrankungen einhergeht. 27 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Erhöhung der körperlichen Aktivität Der besondere Wert der Bewegungstherapie liegt in der Stabilisierung des Gewichtserfolges. Vor Beginn eines körperlichen Trainings sollte eine kardiologische Untersuchung zum Ausschluss von Kontraindikationen erfolgen (z. B. Echokardiografie und Ergometrie). Patienten mit MVS ist nach Ausschluss von Kontraindikationen eine regelmäßige physische Konditionierung zu empfehlen, wobei Bewegung im aeroben Bereich zu bevorzugen ist (Wandern, Radfahren, Laufen, Rudern, Schwimmen, InlineSkating, Skilaufen). Die Herzfrequenz sollte bei körperlicher Aktivität stets im ausgetesteten ischämiefreien und beschwerdefreien Bereich liegen [Gohlke 2001]. CAVE: Hypoglykämien bei DMT2 unter SH, Gliniden, Insulin → Dosisanpassung erforderlich. Jede Steigerung der körperlichen Aktivität ist günstig [Gohlke 2001]. Empfohlen wird folgende Trainingsfrequenz und -intensität Trainingsfrequenz: mindestens 3 x/ Woche Dauer: 30 – 60 Min. (besser tgl. ca. 30 Min.) Herzfrequenz: im ausgetesteten ischämie-und beschwerdefreien Bereich (Ergometrie) [Diabetes-Leitlinie, S. 18 FKDS 2009] Bei Betablockade ist die günstige Trainingsfrequenz am besten spiroergometrisch mit Bestimmung des aerob/anaeroben Übergangs („Dauerleistungsgrenze“) zu erfassen [Breuer 2004]. Die intensive Ausdauerbelastung sollte unterstützt werden durch eine aktive Lebensweise: Spazierengehen in Arbeitspausen, Treppensteigen statt Aufzug, Gartenarbeit etc. 28 Effekt bei Dyslipidämie: Ein moderates körperliches Training führt zu einer Verbesserung in dem TG/HDL-C-Verhältnis bei den meisten Individuen. Personen mit erhöhten TG und niedrigem HDL-C ziehen den größten Nutzen aus einem regelmäßigen Dauertrainings-Programm, aber nicht Personen mit isoliert niedrigem HDL-C [Katzmarzyk et al. 2003]. Effekt bei Hypertonie: Neben einer gesunden Ernährung hat körperliches Training nur Kurzzeiteffekte auf den RR. Eine aerobe Trainingsintervention kann eine Absenkung von 4 mmHg bewirken [Whelton et al. 2002]. Außerdem kann ein Stressabbau den Blutdruck günstig beeinflussen (z. B. Spaziergänge, autogenes Training). Effekt bei Diabetes: Durch Extrapolation aus allen Daten scheint es, dass besonders körperliche Bewegung einen wesentlichen Teil der Lebensstilmodifikation darstellt, um einen DMT2 und assoziierte Erkrankungen des MVS zu verhindern. Effekt bei Hyperkoagulabilität sowie niedriggradiger Inflammation: Das Ausmaß der physischen Aktivität korreliert invers mit inflammatorischen und Gerinnungs-Faktoren [Wannamethee et al. 2002]. Lebensstiländerungen, die eine Gewichtsreduktion, einen leichten oder moderaten Alkoholkonsum, die regelmäßige Aufnahme von KaltwasserFisch, körperliches Training und das Beenden von Rauchen einbeziehen, senken signifikant die Gerinnung, fördern die Fibrinolyse und vermindern die Plättchenaktivierung [Lee et al. 2003]. Spezifische Therapie des MVS MEDIKAMENTÖSE BEHANDLUNG DER METABOLISCH-VASKULÄREN RISIKOFAKTOREN Selbst bei den besten Anstrengungen im Rahmen der Lebensstilintervention verbleibt ein Bedarf an medikamentöser Intervention, da etwa 50 % der Personen mit MVS die Therapieziele ohne Medikamente nicht erreichen. Weiterhin wollen viele Menschen ihren Lebensstil nicht so ändern wie nötig, oder sie sind nicht in der Lage, ihre physische Aktivität im erforderlichen Maße zu erhöhen. Deshalb sollen Medikamente analysiert werden, ob sie effektiv, sicher und bezahlbar sind für die Therapie des MVS und zur Prävention der assoziierten kardiovaskulären Erkrankungen [Hanefeld et al. 2005]. Medikamenteninteraktionen, die Sicherheit und nicht zuletzt die Kosten müssen bei der Auswahl der Medikamente beachtet werden. Zur Problematik der Polypharmazie bei der Behandlung des MVS Im realen Leben ist eine lediglich auf die einzelne Krankheit bezogene Medikamententherapie wie z. B. bei DMT2 oder bei Dyslipidämie tägliche Praxis, was rasch zu einer Polypharmazie mit 10 oder mehr verschiedenen Medikamenten führen kann. Es gibt Studien mit Lebensstilmodifikation [Ornish et al. 1990; Hanefeld et al. 1991] und mit Medikamenten zur Prävention der koronaren Herzkrankheit [Shepherd et al. 1995; Pan et al. 1997; Dagenais et al. 2001; ALLHAT 2002], des DMT2 [Tuomilehto et al. 2001; Knowler et al. 2002; Chiasson et al. 2003] und der Adipositas [Torgerson et al. 2004] als primäre Zielgrößen, die beweisen, dass Medikamente, die die Insulinresistenz verbessern oder die niedriggradige subklinische Inflammation reduzieren, auch günstige Effekte auf andere Krankheiten des MVS haben: dies gilt insbesondere für ACE-Hemmer, AT1-Blocker, Acarbose, Metformin, Statine und Orlistat. Andererseits wurde für ß-Blocker und Diuretika gezeigt, dass sie die Insulinresistenz erhöhen und somit die Glykämielage verschlechtern können. Dadurch wird die Diabetesinzidenz erhöht (s. Tab. 9). Medikamente mit kontraproduktiven Wirkungen auf Begleitkrankheiten sollten – soweit möglich – nicht vorrangig eingesetzt werden. So sollten die therapeutischen Optionen genau analysiert werden, ob sie ein integriertes Herangehen mit einer Korrektur von Risikofaktoren für Krankheiten des MVS anbieten: • Um die Zahl der eingesetzten Medikamente zu begrenzen, sollten synergistische und pleiotrope Effekte ausgenutzt werden. • Auf der anderen Seite ist es von höchster Wichtigkeit, negative Effekte auf die anderen Erkrankungen des MVS oder gefährliche Medikamenteninteraktionen zu vermeiden. • Bei jedem Medikament müssen Vorteile und Nebenwirkungen genau abgewogen werden (z. B. bei ß-Blockern, Pioglitazon). Prospektive kontrollierte Studien bei Patienten mit MVS und kardiovaskulären Ereignissen als primäre Zielgröße werden dringend benötigt, die den Nutzen beispielsweise von ACE-Hemmern/ AT1- Blockern, oralen Antidiabetika und Antiobesita in dieser Hochrisiko-Gruppe evaluieren. 29 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Medikamentöse Therapie der Adipositas bei MVS Dabei geht es nicht einfach um den Verlust an Körperfett, sondern um die Reduktion der intraabdominalen Adipositas [Despres et al. 1989], da nur das viszerale Fett, nicht das subkutane Fettgewebe, mit den Erkrankungen des MVS assoziiert ist. Gegenwärtig ist nur ein Medikament verfügbar, das in klinischen Studien getestet wurde: • Orlistat (intestinaler Lipaseinhibitor) Orlistat – Wirkung: • Reduktion des Übergewichts • therapeutische Effekte auf die Hyperlipidämie [Muls et al. 2001] • therapeutische Effekte auf die Diabeteskontrolle [Kelley et al. 2002] • Reduktion der Inzidenz von neu diagnostiziertem DMT2 um 37% bei Personen mit Adipositas und IGT [Torgerson et al. 2004] Die Anwendung bleibt jedoch beschränkt wegen der Nebenwirkungen (Blähungen, Durchfälle) und der Kosten – in Deutschland durch die Patienten selbst zu bezahlen. Somit sind positive Effekte auf die Facetten des MVS zu erkennen. Dies unterstreicht die zentrale Bedeutung der Reduktion des Übergewichts für die Behandlung des MVS. Chirurgische (bariatrische) Therapie der Adipositas Bei allen Patienten mit Adipositas im Rahmen eines DMT2 oder eines MVS spielt die Gewichtsreduktion eine zentrale Rolle in der Therapie. Für die extrem übergewichtigen 30 Patienten mit BMI >40 kg/m2 oder ≥35kg/m2 und erheblichen Komorbiditäten im Sinne des MVS stellt die bariatrische Chirurgie eine Therapiealternative dar. Diese kann nach Ausschöpfung aller Maßnahmen der multimodalen Therapie der Adipositas eingesetzt werden. Als therapeutische Maßnahmen stehen die Sleeve-Gastrektomie (Schlauchmagen), der Magenbypass und die biliopankreatische Diversion zur Verfügung. Derartige Operationen sollten nur an spezialisierten Zentren ausgeführt werden, die auch über ein entsprechendes Langzeitmanagement der Vor- und Nachsorge verfügen. Medikamentöse Therapie der Dyslipidämie bei MVS (Detaillierte Ausführungen zu Wirkungsmechanismus, Dosierung, Nebenwirkungen etc. s. Praxisleitlinie Fettstoffwechselstörungen [FKDS 2012]) Die medikamentöse Therapie sollte effektiv die Lipid-Trias (TG, HDL-C, LDL-C) beeinflussen, die Inflammation und die Insulinresistenz bzw. die Glukosetoleranz verbessern oder zumindest stoffwechselneutral sein [Meyers et al. 2004]. Die aggressive Korrektur der Lipid-Trias bei Patienten mit dem MVS ist eine wirksame und sichere Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen. Spezifische Therapie des MVS Die Auswahl eines Medikamentes der 1. Wahl hängt von dem Typ der Dyslipoproteinämie sowie von assoziierten Erkrankungen ab. Bei Personen mit niedrigem LDL-C-Ziel ist die HDL-C-Erhöhung und die TG-Senkung besonders wichtig. [Sacks et al. 2002; Praxis-Leitlinie Fettstoffwechselstörungen FKDS 2012]. Tab.8 Lipidpharmaka – metabolisch-vaskuläre Effekte und Endpunkte Wirkung der Lipidpharmaka TG HDL-C LDL-C FFS Lp(a) pleiotrope Effekte bzgl. MVS NBZ/HbA1c hsCRP Fibrinogen PAI-1 Endpunkte Diabetes-Inzidenz KHK-Inzidenz Apoplex-Inzidenz Statine Fibrate Nikotinsäurepräparate* ††† um 20 – 50 % üü um 10 – 30 % † um 10 – 25% † um ca. 20% †† um 10 – 30 % (†) um 5 – 10% (ü) um 5 – 10% ††† um 25 – 60 % ††† um 30 – 50 % (ü) um 0 – 20% † um ca. 15% † um 5 – 17% bei Pravastatin †† um 36 – 42 % bei Atorvastatin = † † (ü) um ca. 5% † † ? † † † ü widersprüchliche Evidenz †† um 27 % bei Pravastatin †† um 37 % †† um 48% bei Atorvastatin = = = = (†) † † = (†) (†) ? Omega-3Fettsäuren ††† um 20 – 50 % (ü) um 0 – 14% = (HATS) *In Deutschland z.Z. kein Medikament auf dem Markt. Statine sind die effektivsten LDL-C-senkenden Medikamente mit der besten Evidenz für die Prävention arteriosklerotischer Erkrankungen. Sie erhöhen HDL-C um 5 – 10% und senken die TG um 5 – 10% (s.Tab. 8). Statine haben pleiotrope Effekte, die zu ihrer antiarteriosklerotischen Potenz beitragen können [Albert et al. 2001; Costa et al. 2003; Nissen et al. 2004]. Da der DMT2 ein KHK-Äquivalent ist, macht sich eine Statin-Therapie in einem hohen Prozentsatz bei Patienten mit DMT2 erforderlich. Die Reduktion von LDL-C durch Statine ist mit einer verbesserten endothelialen Funktion aufgrund einer gesteigerten NO-Freisetzung assoziiert [Tan et al. 2002; Sowers 2003]. 31 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass Statine die Diabetesinzidenz leicht erhöhen und die Glykämielage leicht verschlechtern [Bellia 2012]. Trotzdem überwiegen die Vorteile der Statintherapie diese Nebenwirkungen. Bis jetzt gibt es keine Studien, die spezifisch die Wirksamkeit von Statinen bei Populationen mit dem MVS analysiert haben. In einer Studie konnten die Inzidenzen sowohl von DMT2 als auch der KHK bei Patienten mit MVS mit Pravastatin vermindert werden [Freeman et al. 2001; Sattar et al. 2003]. Dies wurde allerdings in keiner weiteren Statin-Studie bestätigt. Atorvastatin senkte die Inzidenz des Myokardinfarktes und des Schlaganfalls bei DMT2 [Colhoun et al. 2004]. Zehn kontrollierte prospektive Studien mit Subgruppen von diabetischen Patienten [Xydakis et al. 2004] zeigen konsistent, dass diese Hochrisiko-Gruppe mindestens den gleichen Nutzen von einer Statintherapie hat wie nichtdiabetische Studienteilnehmer. In einer ersten prospektiven kontrollierten Endpunktstudie mit Rosuvastatin wurden die kardiovaskuläre und die Gesamtmortalität signifikant gesenkt. Überraschenderweise wurden aber am Ende signifikant mehr neue Diabetesfälle registriert [Ridker et al. 2012]. Allerdings profitierten auch diese Patienten deutlich von der Statintherapie. Wenn mit einer maximal möglichen oder verträglichen Statintherapie die Therapieziele nicht erreicht werden, ist eine Kombinationstherapie Statin plus Ezetimibe oder eine Ezetimibe-Monotherapie in Erwägung zu ziehen. Fibrate sind hocheffektiv in der Reduktion der TG und in der Erhöhung von HDL-C [Knopp 1999]. Fibrate haben einige pleiotrope Effek-te (s. Tab. 8), die einen zusätzlichen Nutzen zur lipidsenkenden Wirkung bei Patienten mit dem MVS bringen könnten [Steiner 2001]: Sie reduzieren die Spiegel von hsCRP und 32 Fibrinogen. Weiterhin wurde gezeigt, dass sie die flussvermittelte Vasodilatation am Unterarm verbessern. Kontrollierte klinische Studien, die Fibrate zur Prävention von arteriosklerotischen Erkrankungen als primäre Zielgröße verwendet haben, konnten den Nutzen einer Behandlung des niedrig-HDL-C-Hypertriglyzeridämie-Syndroms bei Patienten mit MVS nachweisen [Frick et al. 1987; Elkeles et al. 1998; Rubins et al. 1999; Vakkilainen et al. 2003]. Aber in der FIELD-Studie [Keech et al. 2005] hatte Fenofibrat bei DMT2-Patienten keinen signifikanten Effekt auf das Risiko primärer kardialer Ereignisse. Die Gesamtmortalität war unter Fenofibrat vs. Plazebo nicht signifikant different – bei allerdings höherer Rate einer Statintherapie in der Plazebogruppe. In der ACCORDStudie hatte Fenofibrat ebenfalls keinen Effekt auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse [Ginsberg 2010]. Eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit Hypertriglyzeridämie ergab aber wie eine idente Subgruppenanalyse von FIELD [Keech 2005] eine signifikant geringere kardiovaskuläre Evidenzrate unter Fenofibrat. Lediglich für Gemfibrozil liegen positive Endpunktdaten [Robins et al. 2001] in der Sekundärprävention vor. Fibrate waren nur wirksam bei Vorliegen einer Dyslipoproteinämie. Sie sollten deshalb risikoadjustiert eingesetzt werden. Das gilt besonders für add on Therapie mit Statinen [Ginsberg 2010]. Spezifische Therapie des MVS In der ACCORD-Studie profitierten Patienten mit erhöhten TG, erniedrigtem HDL-C und erhöhtem LDL-C nur marginal von der kombinierten Therapie Simvastatin plus Fenofibrat. CAVE: Absolut kontraindiziert ist die Kombination Statin plus Gemfibrozil wegen hoher Myopathie- und Rhabdomyolysegefahr! Die Kombination von Fenofibrat oder Bezafibrat mit Statinen ist mit einem leicht erhöhten Myopathie- bzw. Rhabdomyolyserisiko assoziiert (strenge Indikationsstellung, nur bei Hochrisikopatienten mit normaler Nierenfunktion, engmaschige ALAT-, CK- und Kreatinin-Kontrollen!). Detaillierte Ausführungen zu Nebenwirkungen und Kontraindikationen s. Leitlinie Fettstoffwechselstörungen, S. 26 [FKDS 2012] Der Nutzen der Kombination Statin plus Fibrat ist NUR bei Dyslipidämien belegt. Nikotinsäurepräparate sind wirksame Medikamente, um eine Dyslipoproteinämie bei Patienten mit dem MVS zu korrigieren. Sie erhöhen HDL-C, senken die TG und LDL-C [Meyers et al. 2004], die FFS und Lp(a). Wegen gravierender Nebenwirkungen (Flush) konnten sich nicht-retardierte Formen nicht durchsetzen. In zwei großen Endpunktstudien [AIM-HIGH 2011; HPS2-THRIVE 2013] haben sich die Erwartungen bezüglich kardiovaskulärer Risikoreduktion der Medikamentenkombination von Statin plus Nikotinsäure mit Laropiprant nicht erfüllt [Boden et al. 2012; Merck Pressemitteilung v. 20.12.2012]. Aus diesem Grund wurde das Kombina- tionspräparat (Nikotinsäure, Laropiprant) Tredaptive® am 21.01.2013 vom Markt genommen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren In der GISSI-Studie [GISSI 1999] senkte die Gabe von mehrfach ungesättigten n-3-Fettsäuren die Häufigkeiten von Tod, nichttödlichem Herzinfarkt und Schlaganfall signifikant bei Patienten mit einem bereits durchgemachtem Infarkt. Medikamentöse Therapie der Hypertonie bei MVS (s. Leitlinie Hypertonie der Hochdruckliga [Deutsche Hochdruckliga 2008, update 2011]) Antihypertensiva haben unterschiedliche pleiotrope Effekte auf die Erkrankungen und die zugrunde liegende Pathophysiologie des MVS. Dies ist wichtig für die Auswahl von in erster Linie zu verwendenden Medikamenten und von Kombinationen. Bei Patienten mit MVS ohne KHK bzw. bei jungen adipösen Personen mit Dyslipidämie und/oder Prädiabetes • sollten ACE-Hemmer/AT1-Blocker Medikamente der 1. Wahl sein (gefolgt von Kalzium-Kanal-Blockern). • In der Mehrzahl der Fälle, die mit ACE-Hemmer/AT1-Blocker behandelt werden, sind niedrige Dosen von Diuretika auf längere Sicht zusätzlich erforderlich, um einen normnahen Blutdruck zu erreichen. Für Patienten mit MVS und mit KHK • sind selektive vasodilatatorische Beta-Blocker essentieller Teil der Behandlung. 33 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom ACE-Hemmer sind inzwischen als Antihypertensivum der ersten Wahl bei DMT2 akzeptiert. Dies gründet sich vor allem auf die pleiotropen Effekte (s. Tab. 9) wie die nephro- und kar- dioprotektive Wirkung [HOPE 2000]. ACEHemmer reduzieren die Albuminexkretion bei diabetischen Patienten mit Mikroalbuminurie [Sica et al. 2002; Mann et al. 2003]. Tab. 9 Antihypertensiva – metabolisch-vaskuläre Effekte und Endpunkte l. / zg va ka nsi kte b eti er r r e r t m u e e r fe m di er ck m ka ke m- ten yp e Ef fen eti -He oc em Blo p tih lei diur -Bl lziu onis tanin E-H h a e e c An iotro C 1 T d K B R S azi A A tag i ple S An Th V M de en irk nsiva w al rte pe) e p ntr Ze ihyp n-Gru i t An xonid (Mo Insulinresistenz (†)= (†)= (†)= ü ü = † Glukosetoleranz = = = † † = (ü) HbA1c = = = ü Lipid-Trias TG HDL-C LDL-C = = = † = = = = = = üü † = noch keine Evidenz = ja < 60 J ja < 60 nein, Anstieg Endpunkte Nephro-protektiv Kardio-protektiv Apoplex-protektiv Diabetes-präventiv ja ja ja kaum ja ja ja kaum Darüber hinaus wird die Insulinresistenz reduziert. ACE-Hemmer haben nur marginale Effekte auf die Lipide. Sie stimulieren das sympathische Nervensystem nicht. Studien: ACE-Hemmer haben einen festen Stellenwert in der Sekundärprävention bei Postinfarktpatienten und bei Herzinsuffizienz. Sie führen zu einer guten Regression der LVH. Bei Hypertonikern soll die Diabetes-Entwicklung geringer unter ACEHemmern sein [Scheen 2004]. In der DREAMStudie [DREAM 2006] konnte Ramipril in einer 34 = üü † (=) ü = in Komb.T. ja nein, sondern Anstieg = = = ja ja ja (ja) (†) (=) ü (=) † (=) ja Dosierung von 15 mg/d die Diabetesprogression jedoch nicht signifikant vermindern (um 9%). CAVE: Bei Niereninsuffizienz: Dosisreduktion, Kontrolle von K+ und Krea, insbesondere zu Beginn der ACE-Hemmer-Therapie. AT1-Blocker sind bei MVS gleich effektiv wie ACE-Hemmer, aber teurer (z. T. als Generika verfügbar). Deshalb sind sie bei Nebenwirkungen der ACE-Hemmer (z. B. chronischer Husten) alter- Spezifische Therapie des MVS nativ einsetzbar. Pleiotrope Effekte (s. Tab. 9): Nephro- und kardioprotektive Effekte sind erwiesen, wie bei ACE-Hemmern [Viberti et al. 2002; Croom et al. 2004; Suzuki et al. 2004]. AT1-Blocker reduzieren die Albuminexkretion wie ACE-Hemmer bei DMT2-Patienten mit Mikroalbuminurie [Sica et al. 2002; Mann et al. 2003]. Für einige AT1-Blocker wurde auch von einem pleiotropen Effekt auf die Lipide berichtet. Ebenso wie ACE-Hemmer stimulieren AT1-Blocker das sympathische Nervensystem nicht und sind somit bei Patienten mit gestörter sympathovagaler Balance ideale Kombinationspartner für Diuretika, ß-Blocker und Kalziumkanal-Antagonisten. Studien: Ebenso sollen sie die Entwicklung eines DMT2 bei Hypertonikern reduzieren [Scheen 2004; Geng 2012]. Renin-Hemmer wirken ähnlich wie ACE-Hemmer oder AT1-Blocker, eine Kombination mit diesen Medikamenten ist jedoch kontraindiziert bei Diabetes und bei Nierenfunktionsstörung und wird auch bei allen anderen Patienten nicht empfohlen! Da Endpunktstudien noch fehlen, sind sie keine Medikamente der 1. Wahl. ß-Blocker Den ungünstigen metabolischen Effekten der ßBlocker (s. Tab. 9) stehen positive blutdrucksenkende Effekte und die Sympathikusblockade (insbesondere bei Diabetikern mit gestörter sympathovagaler Balance) gegenüber. Andererseits sind ß-Blocker bei Patienten mit MVS und nachgewiesener KHK heute essentieller Bestandteil der Sekundärprävention. Pleiotrope Effekte (s.Tab.9): Ungünstige metabolische Effekte: sogar die ß1-selektiven Medikamente erhöhen die TG, senken HDL-C und verschlechtern die Insulinsensitivität. Sie führen zudem meist zu einer leichten Gewichtszunahme. Die Verwendung von Atenolol, einem ß1selektiven Beta-Blocker, war in der UKPDS mit signifikant höheren HbA1c-Spiegeln und einer Gewichtszunahme im Vergleich mit dem ACE-Hemmer Captopril verbunden [UKPDSGroup 1998]. Es gibt konsistente Daten von prospektiven Studien, wonach sie das Auftreten von DMT2 vorverlegen (anstatt verhindern!) [Jacob 1998; Scheen 2004]. Schleifen- und Thiaziddiuretika Thiaziddiuretika sind aufgrund der ungünstigen pleiotropen Effekte auf den Glukosemetabolismus und die Triglyzeride (s. Tab. 9) bei Diabetikern und Patienten mit MVS nicht Mittel der ersten Wahl [Scheen 2004]. Von einer Monotherapie mit Thiaziddiuretika bei DMT2 und MVS ist deshalb abzusehen. Thiaziddiuretika sind jedoch ideale Kombinationspartner für ACE-Hemmer/AT1-Blocker oder ß-Blocker. Pleiotrope Effekte (s. Tab. 9): Sie erhöhen TG und LDL-C und verschlechtern die Glukosetoleranz [Ferrari et al. 1991]. Studien: Sie führen zu einem signifikanten Anstieg von neu diagnostiziertem DMT2 [Barzilay et al. 2004]. CAVE: Bei eingeschränkter Nierenfunktion sollten Schleifendiuretika statt Thiaziddiuretika eingesetzt werden. Kalziumkanal-Antagonisten (CCA) Kalziumkanal-Antagonisten sind bei Diabetikern nicht Mittel der ersten Wahl. Pleiotrope Effekte (s. Tab. 9): Sie haben offenbar keinen signifikanten Effekt auf die Pathophysiologie und Erkrankungen des MVS (stoffwechselneutral). Hinsichtlich organprotektiver Effekte sind sie den 35 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom ACE-Hemmern unterlegen.Wie ACE-Hemmer/AT1Blocker haben sie ein günstigeres hämodynamisches Wirkprofil als ß-Blocker [Nürnberger 2006]. Begründung: stärkere Senkung des aortalen Blutdrucks, besondere Reduktion der arteriellen Steifigkeit, die für die Pathogenese der Hypertonie von hervorragender Bedeutung ist. Deshalb sind CCA bei älteren Patienten besonders wirksam. Studien: So ist eine deutliche Reduktion der Rate an zerebrovaskulären Insulten beschrieben [Staessen 1997]. Bei unzureichender Blutdrucksenkung unter o.g. Therapie können periphere und zentralwirksame (Moxonidin) Vasodilatantien zusätzlich eingesetzt werden: Moxonidin Moxonidin ist ein ideales Kombinationspräparat in der antihypertensiven Therapie des DMT2 – als drittes oder viertes Präparat. Pleiotrope Effekte (s. Tab. 9): Es stimuliert als Imidazolin-Agonist im ZNS Alpha-2-Rezeptoren. Es hat eher günstige metabolische Effekte und löst durch den zentralen Angriffspunkt eine Sympathikolyse aus. Auch das Renin-Angiotensin-System wird supprimiert. Medikamentöse Therapie des Prädiabetes und DMT2 bei MVS Detaillierte Ausführungen zu Wirkungsmechanismus, Dosierung, Nebenwirkungen etc. s. Praxis-Leitlinie DMT2 [FKDS 2009]. Prädiabetes bei MVS Bislang wurden Interventionsstudien bei Prädiabetes nur bei gestörter Glukosetoleranz (IGT) durchgeführt. Es sind noch keine Daten von kontrollierten prospektiven Studien für Personen mit gestörter Nüchtern-Plasma-Glukose (IFG) verfügbar. Acarbose und Metformin können effektiv die Konversion von IGT zum Diabetes vermindern 36 [Knowler et al. 2002; Chiasson et al. 2003; DREAM 2006], s. Kapitel Prävention S. 24/25 und Tab. 10. Therapeutische sowie pleiotrope Effekte auf die Faktoren des MVS sind assoziiert mit einer signifikant niedrigeren Inzidenz von größeren kardiovaskulären Ereignissen (z. B. Myokardinfarkte). Momentan besteht jedoch nur die Möglichkeit eines “off-label-use” bei IGT mit MVS. Diabetes bei MVS Metformin Die günstigen Effekte von Metformin auf Parameter des MVS bei klinisch manifestem DMT2 wurden in der UKPDS [UKPDS Group1998] bestätigt. Metformin war das einzige Medikament in dieser Mega-Studie, das bei adipösen Patienten signifikant kardiovaskuläre Ereignisse verminderte. Es ist noch eine offene Frage, warum Metformin trotz der Tatsache, dass es keine stärkere Reduktion von HbA1c als Glibenclamid und Insulin in den anderen Armen der UKPDS erreichte, in Bezug auf arteriosklerotische Erkrankungen überlegen war. Eine Möglichkeit könnte sein, dass es günstige pleiotrope Effekte auf das Übergewicht hatte, während die Patienten in der Sulfonylharnstoffund Insulin-Gruppe an Gewicht zunahmen. Unter Metformin scheint außerdem das Karzinom-Risiko vermindert zu sein [Kourelis 2011]. Acarbose Acarbose senkt besonders die p.p. Blutzuckerwerte und den p.p. Insulinanstieg und hat günstige pleiotrope Effekte auf die (p.p.) Triglyzeride und den Blutdruck [Hanefeld 1991]. DPP IV-Hemmer Pleiotrope Effekte: gewichtsneutral, keine Hypoglykämien in Monotherapie. Niedrigeres Risiko für kardiovaskuläre Endpunkte im Vergleich Spezifische Therapie des MVS Tab. 10 Antidiabetika – metabolisch-vaskuläre Effekte und Endpunkte Wirkung der Antidiabetika Übergewicht/intraabdominale Adipositas Insulinresistenz pleiotrope Effekte bzgl. MVS Blutdruck Lipide/Gesamt-C TG HDL-C LDL-C hsCRP Endpunkte Diabetes-Inzidenz Hypertonie-Inzidenz Myokardinfarkt-Inzidenz Apoplex-Inzidenz Metformin Acarbose (†) † (Leber) (†) = = = † = ü † † = = † = (†) † (†) (ü) = = (†) = = = = = = = (†) = = = (†) = † ü (ü) † †um 31% = †um 16% = †um 36% †um 41% †um 65% = Noch keine Evidenz vorhanden = †um 28% †um 47% DPP-IVHemmer Noch keine Evidenz vorhanden zu Sulfonylharnstoffen [Ahren 2011; Karagiannis 2012]. Bezüglich eines erhöhten Pankreatitis- und Tumorrisikos sind vor Abschluss der großen Outcome-Studien keine sicheren Aussagen möglich [Madsbad 2013; Nauck 2013]. GLP1-Rezeptoragonisten Nach oraler Aufnahme von Glukose wird die Insulinsekretion durch Aktivierung der GLP-1-Inkretinrezeptoren anhaltend verstärkt. Günstige pleiotrope Effekte auf Gewichtsreduktion über zentrale und gastrale Mechanismen, kein Hypoglykämierisiko in Monotherapie (allerdings in Monotherapie nicht zugelassen). Bezüglich eines erhöhten Pankreatitis- und Tumorrisikos sind vor Abschluss der großen Outcome-Studien [Butler 2013] keine sicheren Aussagen möglich. Parenterale (s.c.) Applikation notwendig (s. Praxis-Leitlinie DMT2 der FKDS [FKDS 2009]). GLP-1 Analoga (nicht in Monotherapie zugelassen) Pioglitazon (nur noch im Einzelfall) SGLT2Inhibitoren = Pioglitazon Pioglitazon ist ein Insulinsensitizer, der auf zwei hauptsächliche pathogenetische Faktoren des MVS wirkt: die Insulinresistenz und die intraabdominale Adipositas (s. Tab. 10). Günstige pleiotrope Effekte: auf die Dyslipidämie und Hypertonie [Campbell 2000; Raji 2003; Dormandy 2005]. Pioglitazon vermindert die Steatosis hepatis [Promrat 2004]. Studien: In der PROactive Studie senkte Pioglitazon 45mg/d vs. Plazebo bei Patienten mit KHK den kombinierten kardiovaskulären Endpunkt Tod, Herzinfarkt und Schlaganfall signifikant [Dormandy 2005]. Durch die NW wie Gewichtszunahme, Ödemneigung, Herzinsuffizienz, erhöhte Frakturneigung bei Frauen und fraglich erhöhte Inzidenz von Blasenkarzinomen (signifikant erhöhtes Vorkommen in Registerstudien) ist die Anwendung jedoch sehr beschränkt und bleibt nur dem Einzelfall vorbehalten (GKV-Erstattung nur noch im begründeten Einzelfall – bei ausge37 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom prägter Insulinresistenz und sorgfältigem Ausschluss von Kontraindikationen, www.sgse.de). SGLT2-Inhibitoren Seit Dezember 2012 ist ein neues Therapieprinzip in die Behandlung des DMT2 eingeführt worden. Das Medikament führt zu einer vermehrten Glukoseausscheidung über die Nieren, in dem das Enzym SGLT2, das zur Glukoserückresorption führt, gehemmt wird [Bailey 2010; Nauck 2011]. Pleitotrope Effekte: Die SGLT2-Inhibitoren senken infolge des Kalorienverlustes signifikant das Körpergewicht und zusätzlich den Blutdruck. Nebenwirkungen sind aufgrund des og. Wirkmechanismus das etwas vermehrte Auftreten von Harnwegs- und Genitalinfekten besonders bei Frauen. Die SGLT2-Inhibitoren wirken insulinunabhängig und können in Monotherapie verabreicht sowie mit allen anderen Medikamenten einschließlich Insulin kombiniert werden. In Monotherapie treten keine Hypoglykämien auf. Langzeitstudien fehlen noch. Insulintherapie Bisher liegen keine Endpunktstudien zur Prävention und Behandlung des MVS durch frühe Insulintherapie vor. Es konnte jedoch gezeigt werden, dass durch Normalisierung der Glykämiewerte durch Insulin die Endothelfunktion verbessert und die kardiovaskuläre Mortalität gesenkt werden konnte [Malmberg 1995; van den Berghe 2001]. In der ORIGIN-Studie hatte die frühe normnahe Blutzuckerkontrolle mit Basalinsulin Glargin keinen Effekt auf das kardiovaskuläre Outcome. Frühe gut steuerbare Insulinisierung mit HbA1cWerten 6,5% – 7% ist nicht mit einer stärkeren Gewichtszunahme und auch keinem hohen Hypoglykämierisiko assoziiert, wenn leitliniengerecht vorggangen wird [FKDS 2009]. 38 Eine Kombination mit Metformin oder Sitagliptin kann günstig sein bei Insulinresistenz, eine Insulindosisreduktion bewirken und das Hypoglykämierisiko senken. Cave: keine Polypragmasie Eine riskoadjustierte, normnahe Glykämiekontrolle ist in vielen Fällen nur mit früher Insulinbehandlung bei DMT2 und MVS erreichbar [Cheng; Weng]. (s. auch Praxis-Leitlinie DMT2 [FKDS 2009]. In der ORIGIN-Studie war eine frühzeitige Insulinisierung mit Basalinsulin nur mit einem geringen Hypoglykämierisiko und mit einer moderaten Gewichtszunahme assoziiert. Metformin ist Medikament der ersten Wahl bei Personen mit DMT2, die am MVS leiden. Weiterhin können effektiv in der Prävention von Erkrankungen des MVS ACE-Hemmer/AT1-Blocker und Statine sein, die vermutlich die Insulinsensitivität verbessern und/oder die niedriggradige Entzündung hemmen. Antithrombotische Therapie Erfolgreicher Einsatz von Acetylsalizylsäure (ASS) in der Primär- und Sekundärprävention bei Diabetes und MVS sowie bei Diabetes und Makroangiopathie. In der Primärprophylaxe abhängig vom kardiovaskulären Risiko indiziert (bei einem Risiko > 10% in 10 Jahren für ein schweres kardiovaskuläres Ereignis) [Schnell 2012]. ASS blockiert die Thromboxansynthese. Dadurch werden: • vaskuläre Ereignisse und Apoplexien um 1/4 • nicht-tödliche Herzinfarkte um 1/3 • vaskuläre Mortalität um 1/6 gesenkt Empfehlung des Einsatzes von ASS bei allen Pat. mit o.g. Diagnosen: Dosierung 75 – 325 mg/d. CAVE: erhöhtes Risiko für gastrointestinale Blutungen. Kardiovaskuläre Manifestationen des MVS Kardiovaskuläre Manifestationen des MVS EPIDEMIOLOGIE KARDIOVASKULÄRER KOMPLIKATIONEN 1. Koronare Herzerkrankung und Ischämische Kardiomyopathie 2. Arterielle Verschlusskrankheit einschließlich zerebrovaskulärer Komplikationen Epidemiologische Daten sind nur für das MVS verschiedener Definitionen und zudem spärlich vorhanden. Koronare Herzkrankheit (KHK) Neben den klassischen kardiovaskulären Risikofaktoren (Rauchen, Hypertonie, Dyslipidämie, Diabetes) bedeutet das Vorliegen eines MVS als Risikofaktoren-Cluster eine weitere Risikosteigerung für die KHK um 35 – 60% [Sundstrom et al. 2006]. Das MVS kann in bis zu einem Drittel der Fälle bei Männern für die entstehende KHK verantwortlich gemacht werden [Wilson 2005]. Nach einer Metaanalyse und nach einzelnen prospektiven Studien beträgt das relative Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen bei Vorliegen eines MVS zwischen 1,6 – 5,5 in Abhängigkeit vom Beobachtungszeitraum und von dessen Definition [Isomaa 2001; Ford 2005; Meigs 2006]. Je mehr Facetten des MVS nachweisbar sind, desto ausgeprägter sind die koronarangiographischen Veränderungen [Solymoss 2004]. Damit ist das MVS in seiner kompletten Ausprägung ein schwerwiegendes RisikofaktorenCluster für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und wird bald das Rauchen als bisherigen Hauptrisikofaktor ablösen [Eckel 1998; Sattar 2003; Deen 2004]. So war in Deutschland im Jahre 2011 die KHK (I00 bis I99) die häufigste Todesursache, ihr Anteil an allen Todesursachen umfasste 40,2% [Statistisches Bundesamt 2013]. Bei Diabetikern sind kardiovaskuläre Erkrankungen in bis zu 70% Todesursache [Libby 2005]. Die 30-Tage-Mortalität beim Diabetiker im akuten Myokardinfarkt ist etwa doppelt so hoch wie bei Nicht-Diabetikern. Infolge der Hochrisiko-Konstellation des Diabetikers gilt der DMT2 heute als „KHK-Äquivalent" [Whitely 2005]. In einzelnen Studien entspricht das kardiovaskuläre Mortalitätsrisiko von Patienten mit DMT2 ohne vorausgegangenen Herzinfarkt dem von Nichtdiabetikern mit Herzinfarkt [Haffner 1998]. Besondere Beachtung ist der stummen Ischämie des Diabetikers zu widmen (pathologische Q-Zacken im EKG, keine typische Angina-pectoris-Symptomatik, Dyspnoe als Ischämie-Pendant). Hinsichtlich der späteren Ausprägung einer Herzinsuffizienz kann dem MVS für Männer eine prädiktive Rolle unabhängig von einem vorab erlittenen Myokardinfarkt zugesprochen werden [Ingelsson 2006]. Arterielle Verschlusskrankheit (AVK) einschließlich zerebrovaskulärer Komplikationen Die AVK ist bei Patienten mit MVS deutlich häufiger als in der Normalbevölkerung (38% vs. 18%). Dabei konnte eine deutliche Korrelation zur Häufigkeit des Auftretens der AVK in Abhängigkeit der einzelnen Risikocluster des MVS nachgewiesen werden. Die höchste Prävalenz hat die Kombination der vier klassischen Risikofaktoren des MVS [Costa 2004]. 39 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Umgekehrt wurde gezeigt, dass bei manifester AVK in 57% der Fälle gleichzeitig ein MVS nachgewiesen werden konnte [Olijhoek 2004]. Die zerebrovaskuläre Komplikation – manifester Apoplex – tritt bei bis zu 11,3% der Patienten mit MVS ebenfalls in Abhängigkeit von der Anzahl der Risikofaktoren auf [Costa 2004]. In einer weiteren Erhebung konnte gezeigt werden, dass bei erlittenem Apoplex in 43% der Patienten ein MVS bereits besteht [Olijhoek 2004]. Ursächlich für zerebrovaskuläre Komplikationen sind neben den kardial bedingten Embolien (bei Vorhofflimmern) Erkrankungen der extrakraniellen hirnversorgenden Gefäße (20%) sowie Erkrankungen der intrakraniellen hirnversorgenden Gefäße (80%) [Eckstein 2004]. PATHOGENESE KARDIOVASKULÄRER KOMPLIKATIONEN BEI MVS Die Pathogenese kardiovaskulärer Komplikationen beim MVS wird auf der Basis der genannten Risikofaktoren im wesentlichen durch folgende Komponenten vermittelt: • endotheliale Dysfunktion [Landmesser 2004], • prothrombotischer Blutgerinnungsstatus [Godsland 2005; Nieuwdorp 2005] und • systemische, chronisch inflammatorische Reaktion insbesondere auf eine Hyperlipoproteinämie [Biondi-Zoccai 2003]. Diese Komponenten stehen untereinander in direkter Wechselbeziehung und beeinflussen sich gegenseitig. Der Nachweis jeder einzelnen dieser drei Komponenten ist bereits mit einer erhöhten kardiovaskulären Morbidität verbunden [Schachinger 2000; Halcox 2002; Ridker 2003]. Gemeinsam führen sie zu makrovaskulären Veränderungen im 40 Sinne einer Atherothrombose [Biondi-Zoccai 2003] sowie zu Veränderungen der Mikrozirkulation [de Jongh 2004]. EINTEILUNG UND DIAGNOSTIK DER KARDIOVASKULÄREN KOMPLIKATIONEN BEI MVS Prinzipiell richten sich Diagnostik und Therapie der kardiovaskulären sowie der rein vaskulären Erkrankungen nach den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) bzw. den Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) und der Deutschen Gesellschaft für Angiologie (DGA). Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie sind mit angrenzenden Fachgesellschaften, mit den europäischen und US-amerikanischen Leitlinien, abgestimmt. An dieser Stelle sollen nur für die Praxis exemplarisch wesentliche Anteile aufgeführt werden. Für die Detailinformationen sind die Leitlinien abzurufen unter Kardiologie: www.dgk.org www.deutsche-diabetes-gesellschaft.de www.versorgungsleitlinien.de Angiologie: www.awmf.org Neurologie: www.dgn.org Kardiovaskuläre Manifestationen des MVS Koronare Herzkrankheit (KHK) Für die Manifestation der KHK ist die Unterscheidung in ein • akutes Krankheitsbild (akutes Koronarsyndrom: instabile Angina pectoris bis akuter Myokardinfarkt) und • stabiles Krankheitsbild (stabile Angina pectoris) entscheidend. Die stabile Angina pectoris wird nach der CCS-Klassifikation (Canadian Cardiovascular Society) vorgenommen [Campeau 1976; Campeau 2002]: CCS-Klassifikation 0: Stumme Ischämie I: Keine Angina bei normaler/leichter körperlicher Belastung, Angina bei schwerer körperlicher Belastung II: Geringe Beeinträchtigung der normalen körperlichen Aktivität durch Angina pectoris III: Erhebliche Beeinträchtigung der normalen körperlichen Aktivität durch Angina pectoris IV: Angina pectoris bei geringster körperlicher Belastung oder bei Ruhe-Schmerzen Die Einteilung der instabilen Angina erfolgt nach der Braunwald-Klassifikation [Hamm et al. 2000]. Die initiale Diagnostik basiert im Wesentlichen auf: • Anamnese • 12-Kanal-Ruhe-EKG • akuten Ischämiemarkern für die instabile Situation Beim stabilen Patienten zusätzlich zum Nachweis von Ischämien: • Belastungs-EKG Die Genauigkeit des Belastungs-EKG für den Nachweis einer KHK ist mit einer Spezifität von 80% im pathologischen Falle praktisch ausreichend. Wegen einer Sensitivität von nur ca. 50% (hohe Rate falschnegativer Testergebnisse) kann ein unauffälliges Belastungs-EKG jedoch eine KHK insbesondere bei Diabetikern niemals mit ausreichender Wahrscheinlichkeit ausschließen. Voraussetzung für ein diagnostisch verwertbares Belastungs-EKG ist immer eine ausreichende Ausbelastung mit adäquatem Frequenzanstieg. Ergibt sich aus der Anamnese und dem Risikoprofil trotz eines negativen Belastungs-EKG bei individueller Ausbelastung oder bei Nichtdurchführbarkeit einer Ausbelastung doch der dringende Verdacht auf das Vorliegen einer hämodynamisch relevanten KHK, so sollten weitere Belastungsuntersuchungen im kardiologischen Fachbereich durchgeführt werden: An erster Stelle stehen hier die beiden alternativ einsetzbaren bildgebenden Belastungsverfahren (mit einer Sensitivität von 82 – 86% und einer Spezifität von 54% – 56%): • Stress-Echokardiographie mit körperlicher oder pharmakologischer Belastung (Dobutamin) und • Myokardszintigraphie – alle gängigen Tracer mit körperlicher oder pharmakologischer Belastung (Dipyridamol oder Adenosin). Wann immer möglich, sollte eine physiologische (körperliche) Belastung bevorzugt durchgeführt werden [DDG 2006; Albers 2006]. Zunehmende Bedeutung in der täglichen Praxis hat das Stress-MRT mit pharmakologischer Belastung (Dobutamin oder Adenosin; Spezifität und Sensitivität bis 90%). Durch die transthorakale Echokardiographie erfolgt die Evaluation der linksventrikulären Funktion einschließlich der regionalen Kinetik. Nur bei nicht ausreichendem 41 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Schallfenster kommt hier der MRT eine Rolle zu. Eine Indikation für die Koronarangiographie besteht: • bei Verdacht auf KHK mit Ischämienachweis und/oder eingeschränkter linksventrikulärer Funktion • bei akutem Koronarsyndrom und/oder Verdacht auf signifikante Progredienz einer bestehenden KHK (www.escardio.org). Häufigkeit der kardiologisch-orientierten Untersuchungen (EKG, Belastungs-EKG und evtl. Echokardiographie): Empfehlung bei hohem Risikoprofil • beim asymptomatischen Patienten jährlich, • bei Symptomen entsprechend kürzeres Intervall. In den Fachgesellschaften gibt es bisher keine starre Festlegungen der Untersuchungsfrequenzen. Arterielle Verschlusskrankheit (AVK) einschließlich zerebrovaskulärer Komplikationen Die Einteilung der AVK erfolgt nach den klinisch definierten Stadien nach Fontaine: Fontaine-Stadien der arteriellen Verschlusskrankheit I: Beschwerdefreiheit bei objektiv nachweisbarer AVK II: Claudicatio intermittens lla: Gehstrecke >200m llb: Gehstrecke <200m III: Ruheschmerz IV: Nekrose/Gangrän Die Diagnostik der AVK besteht initial aus einer Anamnese unter Berücksichtigung der Erhebung der freien Gehstrecke, des Beginns der Claudicatio bzw. Ruheschmerzen. Die klinische Unter42 suchung der Extremitäten sollte die Erhebung des peripheren Pulsstatus sowie etwaiger trophischer Veränderungen/Läsionen einschließen. Apparativ hat die Messung des KnöchelArm-Index (ABI) die größte diagnostische Aussagekraft: Es erfolgt in Ruhelage eine Bestimmung des systolischen Verschlussdruckes am Arm (Blutdruckmessung) sowie am Knöchel mittels Blutdruckmanschette und Doppler-Stiftsonde. Aus den erhaltenen Werten wird ein Quotient gebildet. Bei Werten <0,9 kann von einer bestehenden AVK ausgegangen werden [DGA 2004; Diehm 2004]. Bei auffälligen Befunden und positiver Klinik sollte die Zuweisung zum Angiologen zur weiterführenden Diagnostik (Farbduplexsonographie und ggf. Angiographie) erfolgen. Eine Ausnahme bildet der Befund bei Werten über 1,2: Hier muss eine Mediasklerose (beim Diabetiker typisch) vermutet werden. Im Falle trophischer Läsionen an den Füßen macht dieser Befund eine weiterführende Vorstellung beim Angiologen notwendig. Für die Diagnostik der hirnversorgenden Gefäße sollte initial eine Anamnese hinsichtlich neurologischer Symptome, die dem Carotiskreislauf (Amaurosis fugax, Aphasie, halbseitige motorische oder sensible Ausfälle) oder dem vertebrobasilaren Gebiet (Hirnstamm-, Kleinhirnsymptome) zuzuordnen sind, erfolgen. Anschließend erfolgt die lokale Untersuchung mit Palpation und Auskultation der Carotiden. Bei positivem Auskultationsbefund oder positiver Anamnese sollte eine baldestmögliche Vorstellung beim Angiologen oder Neurologen zur weiterführenden Abklärung (Farbduplexsonographie, ggf. Angiographie) erfolgen [DGA2004]. Parodontitis und MVS THERAPIE Durch eine frühzeitige Erkennung und Behandlung des MVS ist es heute möglich, Gefäßkomplikationen zu verhindern oder deren Progression zu verzögern. Das therapeutische Vorgehen ergibt sich aus den Leitlinien der Fachgesellschaften und wird für jeden Patienten individuell festgelegt. Parodontitis und MVS Epidemiologie: Die Prävalenz des MVS ist bei Parodontitispatienten im Vergleich zu parodontal Gesunden erhöht: 37% vs 18% (N = 13 710) [NHANES III, D‘Aiuto et al. 2008], und Parodontitispatienten zeigen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines MVS [Li et al. 2009]. Wechselwirkung zwischen Parodontitis und MVS: Parodontitis ist eine multifaktorielle, hauptsächlich durch parodontopathogene Keime des dentalen Biofilms bedingte, entzündliche Erkrankung des Zahnhalteapparats. Sie führt letztendlich aufgrund immunoinflammatorischer Prozesse zu dessen irreversiblen Zerstörung und zu Zahnverlust. Ausschlaggebend für Initiierung, Schwere und Verlauf sind die Virulenz der Keime im Biofilm sowie die Wirtsreaktivität beeinflussende individuelle Risikofaktoren. Zu Letzteren gehören verschiedene Allgemeinerkrankungen. Umgekehrt können orale Bakterien und deren Stoffwechselprodukte sowie lokal im Parodont freigesetzte Entzündungsmediatoren in den Kreislauf gelangen und systemisch wirksam werden. Das lässt die Parodontitis zum Risikoindikator/ Risikofaktor für Allgemeinerkrankungen werden. Zwischen Parodontitis und Allgemeinerkrankungen wie Diabetes mellitus oder Herzkreislauferkrankungen, aber auch den Einzelkomponenten des MVS bestehen somit Wechselwirkungen, die hauptsächlich auf inflammatorische Prozesse, die sowohl bei der Parodontitis als auch bei gestörtem Glukose- und Fettstoffwechsel bzw. bei Adipositas eine wesentliche Rolle spielen, zurückzuführen sind. Gemeinsame Prädispositionsfaktoren (z.B. Rauchen oder ein gemeinsamer genetischer Hintergrund) werden ebenfalls diskutiert. Glukosestoffwechsel und Parodontitis Erste Studien bezüglich einer Assoziation zwischen DMT2 und Parodontitis gab es bereits in den 1950er Jahren. Metaanalysen belegen, dass das Parodontitisrisiko in Abhängigkeit von Diabetesdauer und Stoffwechsellage steigt. Es wird geschätzt, dass das Parodontitisrisiko bei Diabetikern um den Faktor zwei erhöht ist und dass signifikant schwerere Parodontitisverläufe im Vergleich zu Nichtdiabetikern auftreten [Papapanou et al. 1996; Khadera et al. 2006; Chávarry et al. 2009]. Den pathogenetischen Hintergrund hierfür bilden die mit Insulinresistenz und Hyperglykämie verbundene verstärkte Bildung von AGEs und die daraus resultierenden inflammatorischen Reaktionen. Auf der anderen Seite beeinflussen die parodontitisbedingt systemisch erhöhten Entzündungsmediatoren maßgeblich Insulinresistenz und Glukose43 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom transport in die Zelle beim Diabetiker und damit die glykämische Kontrolle. So konnte gezeigt werden, dass der Baseline-Parodontalstatus das Auftreten eines DMT2 im 20 Jahres Follow-up beeinflusst [NHANES I, Demmer et al. 2008] bzw. signifikant den HbA1c-Verlauf bestimmt [Demmer et al. 2010]. Außerdem wiesen Parodontitispatienten eine erhöhte Mortalitätsrate aufgrund von Diabeteskomplikationen auf [Saremi et al. 2005]: Hypertonie und Parodontitis Ein erhöhter Blutdruck korrelierte mit stärkerem Attachmentverlust im tierexperimentellen Parodontitismodell [Leite et al. 2005], und Patienten mit Hypertension zeigten einen schlechteren Parodontalstatus [Khader et al. 2003; Gołebiewska et al. 2006; Holmlund et al. 2006; Engström et al. 2007]. Desweiteren neigten Parodontitispatienten mit Hypertension verstärkt zu einer Linksherzhypertrophie [Angeli et al. 2003]. • 2,3 fach erhöhte Mortalität nach Herzkeislauferkrankungen • 8,5 fach erhöhte Mortalität von diabetischen Nephropathien Fazit Aus den bisher vorliegenden Erkenntnissen zu den Wechselbeziehungen zwischen Parodontitis und systemischen Konditionen wie dem MVS muss eine engere Zusammenarbeit zwischen Medizin und Zahnmedizin abgeleitet werden, um die Umsetzung moderner Konzepte zur Prävention und Therapie sowohl der Parodontitis als auch des MVS im Sinne einer Verbesserung der oralen und Allgemeingesundheit zu realisieren. Hierbei steht die zahnärztliche Mitbehandlung von Diabetikern im Vordergrund, und die Heranführung unserer Patienten an einen gesunden Lebensstil sollte gleichermaßen Anliegen von Medizin und Zahnmedizin sein. Die Parodontitis korrelierte ebenfalls mit HbA1cWerten [Wolff et al. 2009] und der Plasmaglukose [Nibali et al. 2007] sowie mit einer gestörten Glukosetoleranz (IGT) [Saito et al. 2006] bei NichtDiabetikern. Auf der anderen Seite verbesserte eine antiinfektiöse Parodontitistherapie (zumindest kurzfristig) die Stoffwechsellage von Diabetikern, was den kausalen Zusammenhang untermauert [Janket et al. 2005]. Adipositas und gestörter Fettstoffwechsel und Parodontitis Korrelationen zwischen BMI bzw. Taillenumfang und Parodontitis wurden in verschiedenen Querschnittsuntersuchungen nachgewiesen [Pischon et al. 2007; Saito et al. 2007]. Die Parodontitisschwere ist außerdem mit erhöhtem Triglyzerid-, LDL-Cholesterin- und totalem Cholesterinspiegel assoziiert [Noack et al. 2000; Loesche et al. 2000; Nibali et al. 2007] und die Parodontitistherapie reduziert Total- und LDL-Cholesterin sowie CRPSpiegel [D’Aiuto et al. 2005]. 44 Versorgungsstrukturen Versorgungsstrukturen Die Erkennung und Behandlung von Patienten mit MVS: In erster Linie durch Hausärzte (Fachärzte für Allgemeinmedizin, hausärztlich tätige Internisten und Fachärzte für Kinder- und Jugendmedizin). Die Konsensuskonferenzen in Europa und in den USA haben eindeutig festgestellt, dass Hausärzten bei der Erfassung Gefährdeter wie auch der Verbesserung des Gesundheitsverhaltens, der Schulung zu gesunder Ernährung und gesunder Lebensweise eine besondere Rolle zukommt. Eine enge und gut funktionierende Kooperation im Sinne einer integrierten Versorgung ist jedoch für den Therapieerfolg bei der Behandlung des MVS entscheidend. Wie auch in der Diabetikerbetreuung ist eine Verzahnung ambulanter, stationärer und rehabilitativer Leistungen notwendig. Problempatienten: Zuweisung zur weiteren Diagnostik und Therapie an eine Schwerpunktpraxis oder eine spezialisierte Stoffwechselambulanz. Als Bindeglied zwischen den Hausärzten und der hochspezialisierten stationären Einrichtung fungieren im ambulanten Bereich die diabetologischen Schwerpunktpraxen, die eng mit Kardiologen und Angiologen kooperieren, um diese Patienten umfassend zu diagnostizieren und effektiv behandeln zu können. Stoffwechselstation zur Verfügung stehen, die eng mit kardiologischen Einrichtungen kooperiert. Eine große Bedeutung kommt einer engen Zusammenarbeit mit Kardiologen und Angiologen sowie Podologen zu, um hochgefährdete Patienten rasch zu erfassen und einer fundierten und umfassenden Therapie zuzuführen. Diese Abteilungen sollten ähnlich der Struktur der Diabetesbetreuung auch als Referenz-, Ausbildungs- und Fortbildungszentren fungieren. Die Therapieziele sind unter Mitarbeit von ausgebildeten DiätberaterInnen bzw. spezifischen Diabetes- und Ernährungsberufen zu erreichen. Hier sind, wie in der Diabetologie, Einzel- und Gruppenschulungen sinnvoll. Selbsthilfegruppen können die Effektivität der Behandlung erhöhen, z. B. bei der Behandlung der Adipositas. Nur auf diesem Wege lassen sich die immensen Fortschritte in der Diagnostik und Therapie auch für alle Patienten mit komplizierten und therapieaufwändigen Formen auf breiter Basis nutzbar machen und vorhandene Ressourcen im Gesundheitswesen effektiv nutzen. Problem- oder therapierefraktäre Fälle mit akuten bzw. multiplen Komplikationen: In jedem Regierungsbezirk sollte darüberhinaus zur effizienten Betreuung von Problemfällen eine hochspezialisierte Ambulanz in Anbindung an eine 45 Praxis-Leitlinie Metabolisch-Vaskuläres Syndrom Literaturverzeichnis ADA/WHO E (1997). "Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus." 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Mittelweg 2b, D 01728 Bannewitz Typografie: Sieglinde Kunath, Grafik-Designerin Printed in Germany by Druckerei Thieme Meißen GmbH, Zaschendorfer Str. 91, 01662 Meißen Tab. 1 Definition / Diagnose eines MVS Ein MVS liegt in Anlehnung an an den internationalen Konsens vor, wenn mindestens drei der aufgeführten Kriterien erfüllt sind [nach Alberti 2009]: intraabdominale Adipositas Taillenumfang Männer Frauen erhöhte Triglyzeride erniedrigtes HDL-C Männer Frauen erhöhter Blutdruck erhöhte Plasmaglukose* nüchtern 2-h-pp im oGGT** > 102 cm > 88 cm > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) < 1,0 mmol/l ( 40 mg/dl) < 1,3 mmol/l ( 50 mg/dl) > 130/85 mm Hg oder spezifische Therapie oder behandelte Hypertonie > 5,6 mmol/l (100 mg/dl) > 7,8 mmol/l (140 mg/dl) oder oder behandelter DMT2 oder spezifische Therapie * Die Glukose wird im Plasma (Natriumfluorid-Röhrchen) bestimmt, da zur Diagnosestellung die Plasmaglukose international üblich ist [s. ADA 1997]. ** Bei einer erhöhten Nüchtern-Plasmaglukose > 5,6 – < 7,0 mmol/l ist ein oGTT indiziert, aber nicht notwendig für die Definition eines MVS. Ab 7,0 mmol/l liegt bereits ein DMT2 vor, ein oGTT ist dann nicht mehr indiziert. 60
