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Originalarbeit
Hämangiomtherapie im Kindesalter: medikamentöse
Therapiemöglichkeiten und ihre Grenzen
Medical Treatment of Children with Hemangiomas and its Limitations
Autoren
E. Q. Haxhija 1, H. Lackner 2, M. E. Höllwarth 1
Institute
1
2
Schlüsselwörter
" Hämangiom
l
" Therapie
l
" Medikamente
l
Key words
" hemangioma
l
" treatment
l
" drugs
l
eingereicht 8. 1. 2008
akzeptiert 18. 6. 2008
Bibliografie
DOI 10.1055/s-2008-1038772
Online-publiziert 15. 12. 2008
Handchir Mikrochir Plast Chir
2009; 41: 78 – 82 © Georg
Thieme Verlag KG Stuttgart ·
New York · ISSN 0722‑1819
Korrespondenzadresse
Dr. med. Emir Q. Haxhija
Universitätsklinik für Kinderund Jugendchirurgie
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 34
8036 Graz
Österreich
[email protected]
Universitätsklinik für Kinder- und Jugendchirurgie, Medizinische Universität Graz, Österreich
Klinische Abteilung für Hämato-/Onkologie der Universitätsklinik für Kinder und Jugendheilkunde,
Medizinische Universität Graz, Österreich
Zusammenfassung
Abstract
!
!
Kinder mit lebensbedrohlichen oder verunstaltenden Hämangiomen bedürfen immer einer
systemischen medikamentösen Therapie. Als initiales Medikament wird Prednisolon in einer Dosierung von 2 – 3 mg/kg/Tag per os verabreicht.
Bei nicht genügendem Ansprechen auf Kortison
kann die Therapie durch Gabe von Interferon-α
in Dosierungen zwischen 1 – 3 Millionen E/m2/
Tag subkutan erweitert werden, jedoch muss auf
die Nebenwirkungen, allen voran auf die Spastizität der unteren Extremitäten engmaschig geachtet werden. Eine Alternative zu Interferon-α
sind zytostatische Substanzen, vor allem das
Zytostatikum Vincristin, das in einer Dosierung
von 0,05 mg/kg für Kinder unter 10 kg und
1,5 mg/m2 bei Kindern über 10 kg bei einmaliger
wöchentlicher streng intravenöser Gabe in der
Hämangiomtherapie erfolgreich eingesetzt wurde. Bei fehlendem Ansprechen der lebensbedrohlichen Hämangiome auf die schon erwähnten
Medikamente wurde auch eine Therapie mit Zyklophosphamid in einer Dosierung von 10 mg/kg/
Tag intravenös an 3 aufeinanderfolgenden Tagen
erfolgreich eingesetzt. Medikamentöse Therapie
bleibt weiterhin eine anspruchsvolle Aufgabe für
alle Betroffenen und soll nur in den dafür spezialisierten Zentren durchgeführt werden.
Children with disfiguring and/or life-threatening
hemangiomas need medical treatment. Initial
therapy comprises the oral administration of
prednisolone in a dosage between 2 – 3 mg/kg/
day. In cases of insufficient response to prednisolone the therapy may be extended by additional
subcutaneous administration of interferon-α in a
dosage between 1 – 3 million U/m2/day. However,
due to the possible serious side effects of interferon-α, such as irreversible spastic diplegia, this
therapy must be accompanied by close and meticulous neurological examinations of the treated
children. The chemotherapeutic substance vincristine has nowadays become an alternative to
interferon-α for life-threatening hemangiomas.
The substance proved effective in a dosage of
0.05 mg/kg for children less than 10 kg and
1.5 mg/kg for children more than 10 kg given
weekly strictly intravenously. In worst-case scenarios, a successful disease control has been
achieved by intravenous administration of cyclophosphamide in a dosage of 10 mg/kg/day given
on 3 consecutive days. Medical treatment of children with life-threatening hemangiomas still remains challenging for all involved persons and
should always be performed in specialised
centres.
Einleitung
nate kommt. In der Regel kann die Wachstumsphase bis zum Ende des ersten Lebensjahres dauern. Danach tritt die Involutionsphase ein, während der es zu einer wiederum unterschiedlich
schnellen Regression der Läsion kommt. Die Inzidenz der Hämangiome ist hoch – es sind bis zu
10 % aller Säuglinge davon betroffen – und in 50 %
der Fälle ist die ästhetisch ungünstige Lokalisation im Gesicht/Kopf gegeben [6, 19].
Die Klassifikation der Hämangiome unterscheidet zwischen den lokalisierten, den segmenta-
!
Unter dem Begriff „Hämangiom“ versteht man
den häufigsten Tumor des Kindesalters, welcher
sich aus vaskulären Endothelzellen, die extrem
rasch proliferieren können, zusammensetzt [3].
Die typischen „frühkindlichen Hämangiome“
sind bei der Geburt meist nicht sichtbar, sondern
treten innerhalb der ersten Lebenswochen auf,
wonach es zu einem unterschiedlich schnellen
Wachstum innerhalb der nächsten Lebensmo-
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Originalarbeit
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Abb. 1 Segmentales frühkindliches Hämangiom mit Ulzeration unter
Kortisontherapie, die im Alter von 7 Wochen begonnen wurde.
Systemische Glukokortikoide
!
len und den multifokalen frühkindlichen Hämangiomen [5,
10].
Das lokalisierte Hämangiom ist die häufigste Form der Hämangiome, das meist solitär vorzufinden ist und eine charakteristische, rundliche bis ovale Form in unterschiedlicher Größe aufweist. Diese Hämangiome haben meist eine sehr gute Prognose
im Sinne einer zufriedenstellenden Spontanregression und bedürfen nur in Ausnahmefällen einer systemischen oder lokalen
Therapie, wie zum Beispiel bei ungünstiger Lokalisation mit
Verdrängung oder Behinderung vitaler Strukturen. Je nach der
Größe hinterlassen die lokalisierten Hämangiome nach der Involution entweder eine glatte und nahezu narbenfreie oder eine
überschüssige unregelmäßige Hautnarbe, die bei ungünstiger
Lokalisation eine spätere ästhetische chirurgische Korrektur erfordern könnte.
" Abb. 1)
Die segmentalen, landkartenförmigen Hämangiome (l
sind seltener, jedoch mit angeborenen Fehlbildungen kombi-
Über die erfolgreiche systemische Anwendung von Kortison in
der Behandlung von Hämangiomen wurde erstmals vor 40 Jahren berichtet [29]. Nach wie vor ist der Wirkmechanismus dieser
Therapie ungeklärt. Diskutiert wird, dass es sich bei der Kortisontherapie um eine antiangiogenetische Wirkung in Kombination mit Vasokonstriktion und Reduktion der Gefäßpermeabilität handelt [14, 15].
Die Indikation zur Kortisontherapie ist in Fällen von segmenta" Abb. 2) und bei Anzeichen einer potenziell
len Hämangiomen (l
bedrohlichen viszeralen Beteiligung frühestmöglich zu stellen.
Weitere Indikationen bestehen auch bei lokalisierten Hämangiomen, welche vitale Strukturen verdrängen beziehungsweise
obturieren, wie zum Beispiel Hämangiomen im Bereich der Or" Abb. 3), oder im Urogenitalbereich. Eine
bita, der Luftwege (l
weitere Indikation sind auch Hämangiome, die zwar keine unmittelbare vitale Bedrohung darstellen, jedoch durch destruierendes Wachstum bleibende, chirurgisch schwer korrigierbare
Deformitäten, insbesondere im Bereich der Nase oder Lippen
Abb. 2 a bis f Kind mit segmentalem Hämangiom
im Gesicht im Alter von 3 Wochen (a) und zu Beginn der Kortisontherapie im Alter von 5 Wochen
(b). Im Alter von 15 Wochen (c) wurde zusätzlich
wegen der Unmöglichkeit, das rechte Auge zu
öffnen, die Therapie mit Interferon-α eingeleitet.
Im Alter von 8 Monaten (d) wurde die Interferontherapie abgesetzt. Die Bilder im Alter von 16 Monaten (e) und 5 Jahren (f) zeigen eine schnelle
Regression des Hämangioms mit zufriedenstellendem ästhetischem Ergebnis.
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niert oder mit Komplikationen wie Ulzeration, oder auch vitaler
Gefährdung vergesellschaftet [10, 20]. Diese Hämangiome bedürfen in der Regel sehr früh einer systemischen medikamentösen Therapie, welche bedarfsweise auch mit anderen zur Verfügung stehenden operativen Therapieformen, wie zum Beispiel
der Lasertherapie, der partiellen chirurgischen Resektion, oder
auch einer selektiven Embolisation, kombiniert werden kann.
Die Gruppe der Kinder mit multifokalen Hämangiomen ist wesentlich kleiner. Bei diesen Patienten, wie auch bei den Patienten
mit segmentalen Hämangiomen, muss eine viszerale Beteiligung ausgeschlossen werden [10]. Das kann in den ersten Lebensmonaten mittels einer Ultraschalluntersuchung des Abdomens und des Gehirns erfolgen. Bei fehlender viszeraler Beteiligung ist die Prognose bei Kindern mit multiplen Hämangiomen
gleich gut wie bei Kindern mit einer lokalisierten Läsion.
In dieser Arbeit wird die Indikation zur systemischen Therapie
der frühkindlichen Hämangiome diskutiert und mit praktischen
Fällen demonstriert.
Originalarbeit
Abb. 3 a bis e Kind mit mediastinalem (a) und
intratrachealem Hämangiom (b), das seit dem
6. Lebensmonat an zunehmendem Stridor litt.
Nach Diagnosestellung und sofortiger Einleitung
einer Kortisontherapie kam es zur vorübergehenden klinischen Besserung. Nach Reduktion der
Kortisondosis trat jedoch neuerlich der Stridor auf,
sodass zusätzlich eine intraläsionale Lasertherapie (c, d) im Alter von 15 Monaten durchgeführt
wurde. Die begleitende Kortisontherapie wurde
im 18. Lebensmonat abgesetzt. Die Kontrolltracheoskopie im Alter von 27 Monaten zeigte
lediglich narbige Residuen nach der Laserbehandlung (e).
Abb. 4 a bis d Kind im Alter von 3,5 Monaten
mit verunstaltendem Unterlippenhämangiom,
welches sich über den Mundboden bis zum Larynx
ausdehnte (a, c). Nach 2-monatiger Kortisontherapie kam es zu deutlicher Regression des lokalen
Befundes (b, d).
" Abb. 4), hinterlassen können. Hämangiome im Bereich der
(l
" Abb. 5) sprechen in der Regel sehr gut auf
Glandula parotis (l
die Kortisontherapie an [12].
Die derzeit gültige Therapieempfehlung bezieht sich in erster
Linie auf die Anwendung von Prednisolon in einer morgendlichen Einzeldosis von 2 – 3 mg/kg/Tag, die, je nach klinischem Befund, über einen Zeitraum von 4 – 8 Wochen verabreicht wird,
gefolgt von einer allmählichen Dosisreduktion [6, 10, 18]. Diese
Therapie mit Prednisolon ist jedoch meist über 6 Monate nötig
und muss bei Bedarf – neuerlichem Hämangiomwachstum nach
Ausschleichen der Kortisontherapie – wiederholt werden. In der
Literatur sind bisher keine bleibenden Langzeitnebenwirkungen
der Kortisongabe zum Zwecke der Hämangiomtherapie beschrieben worden, obwohl eine Reihe von kurzfristigen Nebenwirkungen auftreten können, wie Bluthochdruck, Hyperglykämie, Unruhe und Schlafstörungen, opportunistische Infektionen, sowie Wachstumsstörungen [2, 10, 16, 24]. Diese Nebenwirkungen zeigten sich jedoch im Verlauf immer reversibel. Daher
gilt die systemische Therapie mit Kortison derzeit als sicherste
primäre medikamentöse Therapie zur Behandlung von Hämangiomen mit potenzieller vitaler Gefährdung. Eine engmaschige
Kontrolle der Kinder ist jedoch nicht zuletzt wegen weiterer
möglicher Nebenwirkungen von Kortison, wie Auftreten von
Haxhija EQ et al. Hämangiomtherapie im Kindesalter …
Katarakt, Glaukom oder neurologischen Komplikationen, immer
erforderlich. Aufgrund der möglichen Immunsupprimierung
sollten während der Kortisontherapie keine Lebendstoff-Impfungen verabreicht werden [10].
Für lebensbedrohliche Hämangiome, die auf die Kortisontherapie entweder nicht oder nicht ausreichend ansprechen, besteht
die Möglichkeit einer zusätzlichen medikamentösen Therapie
mit Interferon-α, Vincristin oder Zyklophosphamid.
Interferon-α
α
!
Interferon-α ist ein endogener Angiogeneseinhibitor, welcher
seine Wirkung durch Verminderung der Produktion von Basic
Fibroblast Growth Factor erzielt [26]. Zahlreiche Studien in den
90er-Jahren zeigten eine erfolgreiche Therapie der lebensbedrohlichen Hämangiome mittels subkutaner Gabe von Interferon-α in der Dosis zwischen 1 – 3 Millionen E/m2/Tag [4, 13, 28].
Die Behandlung wird üblicherweise mit der Dosis von 1 Million
E/m2/Tag begonnen und allmählich bis zu einer Dosis von 3 Millionen E/m2/Tag angehoben. Die subkutane Verabreichung wird
an 5 Tagen der Woche mit 2 Tagen Pause durchgeführt. Nach
einer Therapiedauer von einigen Monaten wird je nach dem kli-
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Nebenwirkungen der Vincristintherapie sind Obstipation, Neurotoxizität, Alopezie und Hyponatriämie bekannt, die jedoch
nach Ende der Behandlung allesamt reversibel sind [9, 10, 23].
Bei therapieresistenter lebensbedrohlicher Hämangiomatose
wurde in der Literatur mehrfach über die erfolgreiche Therapie
mit Zyklophosphamid berichtet [11, 17, 27]. Hierfür wurden Dosierungen von 10 mg/kg/Tag intravenös an 3 oder 4 aufeinanderfolgenden Tagen mit zyklischer Wiederholung alle 2 Wochen
angewendet. Die potenziellen Nebenwirkungen der Zyklophosphamidtherapie sind zahlreich, von aseptischen Nekrosen und
Gonadenschädigung bis hin zum Auftreten von späteren Malignomen [11, 27].
Zuletzt sollte auch das Kasabach-Merritt-Syndrom erwähnt werden, das eine lebensbedrohliche Komplikation des sogenannten
„kaposiformen Hämangioendothelioms“ darstellt, jedoch nicht
zu der Gruppe der frühkindlichen Hämangiome zählt [8, 25].
Bei diesem Syndrom kommt es zu lebensbedrohlichen Blutungen aufgrund einer Verbrauchskoagulopathie mit Thrombozytopenie, die nur mittels einer schnellen und gezielten medikamentösen Therapie erfolgreich behandelt werden kann [10].
Abb. 5 a bis d Kind im Alter von 1 Jahr mit großem Parotishämangiom
rechtsseitig (a). Dazugehörige Magnetresonanzuntersuchung (b). Nach
2 Zyklen von Kortisontherapie kam es zur geringen Verkleinerung des
Hämangioms bis zum 2. Lebensjahr (c). In weiterer Folge kam es ohne
weitere medikamentöse Therapie schon im Alter von 3,5 Jahren zu einer
fast vollständigen Regression des Parotishämangioms. d Das Mädchen
im Alter von 6 Jahren.
nischen Verlauf die Interferondosis oder auch die Häufigkeit der
Interferongabe allmählich bis zum völligen Absetzen reduziert.
Die anfängliche Euphorie bezüglich des überzeugenden Erfolges
der Interferontherapie wurde Ende der 90er-Jahre nach ersten
Berichten über dessen Neurotoxizität, im Sinne der möglichen
Entwicklung einer bleibenden spastischen Diplegie, sowie weiterer motorischer Entwicklungsstörungen, getrübt [1, 7]. In einer
Metaanalyse zeigten Michaud et al. [21], dass die meisten Kinder, die nach Interferontherapie eine spastische Diplegie entwickelten, zum Zeitpunkt des Therapiebeginnes jünger als ein
Jahr alt waren. Da die meisten Kinder, die eine Interferontherapie wegen eines lebensbedrohlichen Hämangioms bedürfen, in
der Regel unter 6 Monate alt sind, ist die Indikation zur Interferontherapie sehr kritisch zu stellen und eine sorgfältige engmaschige Observanz hinsichtlich neurologischer Symptome
durchzuführen [10]. Andere Nebenwirkungen der Interferontherapie sind Fieber, Myalgie und grippeähnliche Symptome, sowie
Schlaf- und Appetitlosigkeit, Anstieg der Leberenzyme und Panzytopenie, die sich jedoch allesamt reversibel zeigten [7, 10, 21].
Zytostatika
!
Bei lebensbedrohlichen Hämangiomen mit fehlendem Ansprechen auf Kortison und bei Verzicht auf die Therapie mit Interferon-α, beziehungsweise bei Therapieabbruch wegen des Auftretens neurologischer Nebenwirkungen, bestehen weitere Therapiemöglichkeiten mit Zytostatika. In der Literatur wird derzeit
Vincristin empfohlen [9, 10, 22]. Die Dosierung von Vincristin zur
Hämangiomtherapie liegt bei 0,05 mg/kg für Kinder unter 10 kg
und 1,5 mg/m2 bei Kindern über 10 kg bei einmaliger wöchentlicher Gabe, die immer nur streng intravenös erfolgen darf. Als
Eigene Ergebnisse
!
Im Zeitraum vom 1. 1. 2001 bis 31. 12. 2006 wurden am Grazer
Kinderzentrum 33 Kinder (davon 25 Mädchen und 8 Buben) wegen lebensbedrohlichen oder verunstaltenden Hämangiomen
unter anderem auch medikamentös behandelt. Das Alter der
Kinder bei Therapiebeginn lag im Durchschnitt bei 10 ± 8 Wochen. Die Lokalisation der Hämangiome sowie die Behandlungs" Tab. 1 dargestellt. Bei 25 Kindern (76 %) handelte es
art sind in l
sich um Hämangiome im Gesichtsbereich. Bei einem Kind handelte es sich um eine isolierte Leberhämangiomatose. Bei allen
Patienten wurde primär die Prednisolontherapie eingeleitet.
Interferon-α musste bei 5 Patienten mit segmentalen Gesichtshämangiomen und bei einem Kind mit einem Orbitahämangiom
verabreicht werden. Die Patientin mit der Leberhämangiomatose musste zusätzlich Zyklophosphamid bekommen und die
Läsionen mussten embolisiert werden, was bereits als Fallbeispiel veröffentlicht wurde [27]. Bei 3 Kindern mit Trachealhämangiomen und bei 4 Patienten mit segmentalen Gesichtshämangiomen wurde zusätzlich eine Lasertherapie durchgeführt. Bei allen Patienten konnte ein weiteres Hämangiomwachstum gestoppt und ein Übergang in die Regressionsphase
erreicht werden.
Tab. 1 Lokalisation der Hämangiome mit dem Bedarf einer medikamentösen
Therapie (n = 33).
Lokalisation
Therapieart
Orbita (n = 9)
Nase (n = 2)
Lippe (n = 2)
Ohr (n = 1)
Glandula parotis (n = 3)
Gesichtshälfte (n = 8)
Prednisolon; bei 1 Kind zusätzlich Interferon-α
Prednisolon
Prednisolon
Prednisolon
Prednisolon
Prednisolon; bei 5 Kindern zusätzlich
Interferon-α, bei 4 Kindern Laserung
Prednisolon
Prednisolon; zusätzlich intraläsionale Laserung
bei 3 Kindern
Prednisolon, Zyklophosphamid, Interferon-α;
zusätzlich Embolisation
urogenital (n = 2)
Trachea (n = 5)
Leber (n = 1)
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Schlusskommentar
!
Die Therapie lebensbedrohlicher oder verunstaltender Hämangiome bedarf eines schnellen Handelns, denn häufig kann nur
eine frühe medikamentöse Therapie das Ausmaß der lokalen
Schädigung in Grenzen halten oder das Leben des Kindes retten,
nicht zuletzt deshalb, weil andere zur Verfügung stehende Therapieformen, wie die chirurgische Resektion, die Lasertherapie,
die Embolisation, oder als Ultima Ratio auch die Radiotherapie,
durch die ungünstige Lokalisation des Tumors entweder nicht
möglich, unzureichend, oder mit signifikanter Morbidität vergesellschaftet sind.
Danksagung
!
Die Autoren möchten sich bei Frau Mareike Schauer für die technische Umsetzung des Manuskriptes herzlich bedanken.
Interessenkonflikt: Nein
Emir Q. Haxhija
Geb. am 22. 7. 1968 in Prishtina/Kosovo.
Medizinstudium an den Universitäten
Prishtina, Sarajevo und Graz. Dissertation
1998 an der Karl-Franzens-Universität Graz:
„Feeding preterm infants: cardiorespiratory,
behavioural, and cerebral haemodynamic
consequences of intermittent orogastric
tube feeding“. 1999 Verleihung der österreichischen Staatsbürgerschaft. 1999 bis 2006 Facharztausbildung an der Universitätsklinik für Kinderchirurgie in Graz (Prof.
Dr. M. E. Höllwarth). 2001 Gastaufenthalt am Childrenʼs Hospital
of Philadelphia/PA (Prof. Dr. S. Adzick). 2002 Organisation des
Symposiums „Hämangiomtherapie im Kindesalter: Ein interdisziplinäres Problem“. 2004 bis 2005 Forschungsaufenthalt am
C. S. Mott Childrenʼs Hospital, Ann Arbor/MI (Prof. Dr. A. Coran).
1995 Otto-Thalhammer-Preis, 1999 Josef-Krainer-Förderungspreis, 2006 Novartis-Preis, 2006 ESPGHAN-Preis. Derzeit Oberarzt an der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendchirurgie
der Medizinischen Universität Graz. Leiter der Sprechstunde für
Hämangiome und Gefäßfehlbildungen.
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