VERTRAULICH Eine chirurgische Gewebeakquisitionsstudie zur

Prüfplan-Nr. GO-002
21. Januar 2016
Gritstone Oncology, Inc.
VERTRAULICH
Eine chirurgische Gewebeakquisitionsstudie zur Entwicklung einer Methode zur
Auswahl tumorspezifischer Neoantigene zur Behandlung des NSCLC
Prüfplannummer:
GO-002
Untersuchte Indikation:
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Name und Adresse des
Sponsors:
Gritstone Oncology, Inc.
3009 Webster Street
San Francisco, CA 94123
Telefonnummer:
, M.D., Ph.D.
Verantwortlicher Arzt:
Entsprechenserklärung:
Diese Studie wird im Einklang mit den ethischen
Grundsätzen durchgeführt, die sich auf die
Deklaration von Helsinki, die im Code of Federal
Regulations (Titel 21, CFR Teile 50, 56 und 312)
festgesetzten Richtlinien für die klinische
Forschung und auf die ICH-Richtlinien zur
GLP/GCP beziehen. Wichtige Studiendokumente
werden nach den geltenden Vorschriften
archiviert.
Datum des Prüfplans:
21. Januar 2016
VERTRAULICHKEITSERKLÄRUNG
Die Informationen in diesem Dokument enthalten kommerzielle Informationen und
Geschäftsgeheimnisse, die geschützt bzw. vertraulich sind und nicht offengelegt werden
dürfen, es sei denn, dies ist gesetzlich vorgeschrieben. Auf jeden Fall müssen alle
Personen, denen diese Informationen offengelegt werden, darauf hingewiesen werden,
dass diese Informationen geschützt bzw. vertraulich sind und nicht weitergegeben werden
dürfen. Diese Offenlegungsbeschränkungen gelten gleichermaßen für alle Informationen,
die Ihnen zukünftig zur Verfügung gestellt werden, die als geschützt bzw. vertraulich
angegeben sind.
Vertraulich
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Gritstone Oncology, Inc.
Unterschriftenseite Prüfplangenehmigung
Prüfplan:
GO-002
Titel:
Eine chirurgische Gewebeakquisitionsstudie zur Entwicklung einer Methode
zur Auswahl tumorspezifischer Neoantigene zur Behandlung des NSCLC
Datum:
21. Januar 2016
Überprüft und genehmigt von:
________________________________
____________________________
, M.D., Ph.D.
Chief Executive Officer
Gritstone Oncology, Inc.
Datum
________________________________
____________________________
, Ph.D.
EVP, Sequencing & Bioinformatics
Gritstone Oncology, Inc.
Datum
Vertraulich
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Gritstone Oncology, Inc.
Prüfplan-Annahmeformular
Prüfplan:
GO-002
Titel:
Eine chirurgische Gewebeakquisitionsstudie zur Entwicklung einer Methode
zur Auswahl tumorspezifischer Neoantigene zur Behandlung des NSCLC
Datum:
21. Januar 2016
Ich habe diesen Prüfplan aufmerksam gelesen und stimme zu, dass er alle erforderlichen
Informationen erhält, die zur Durchführung dieser Studie nötig sind. Ich willige ein, diese
Studie wie beschrieben und gemäß der Deklaration von Helsinki, den ICH-Richtlinien zur GCP
und allen anwendbaren regulatorischen Anforderungen durchzuführen.
Unterschrift des Prüfarztes
Datum
Name (in Druckschrift)
Vertraulich
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Gritstone Oncology, Inc.
INHALTSVERZEICHNIS
Beschreibung
1
Seite
EINFÜHRUNG ............................................................................................................5
1.1
NSCLC und tumorspezifische Neoantigene ..........................................................5
2
STUDIENDESIGN.......................................................................................................7
3
ZIELE DER STUDIE ..................................................................................................9
4
STUDIENANFORDERUNGEN .................................................................................9
4.1
Patienteneignung ....................................................................................................9
4.1.1 Einschlusskriterien .................................................................................................9
4.1.2
4.2
4.2.1
4.2.2
4.3
Ausschlusskriterien ................................................................................................9
Studienverfahren ....................................................................................................9
Prospektiv aufgenommene Patienten ...................................................................10
Retrospektiv aufgenommene Patienten ................................................................10
Ausscheiden von Patienten aus der Studie ...........................................................10
5
ENTNAHME UND HANDHABUNG DER PROBEN ...........................................10
6
DATENERFASSUNG ...............................................................................................11
7
6.1
Demografische Daten ...........................................................................................11
6.2
6.3
Tumoranamnese ...................................................................................................11
Probenentnahme ...................................................................................................11
STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN .....................................................................12
7.1
7.2
7.3
8
9
Stichprobengröße .................................................................................................12
Endpunkte ............................................................................................................13
Statistische Analysen ...........................................................................................13
STUDIENVERWALTUNG ......................................................................................13
8.1
8.2
Regulatorische und ethische Überlegungen .........................................................13
Vertraulichkeit der Informationen........................................................................14
8.3
8.4
8.5
8.6
Studienmonitoring ................................................................................................14
Studienabbruch .....................................................................................................15
Aufbewahrung der Studiendaten ..........................................................................15
Endfassung des Studienberichts und Veröffentlichung .......................................15
LITERATURHINWEISE .........................................................................................16
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1.1
Gritstone Oncology, Inc.
EINFÜHRUNG
NSCLC und tumorspezifische Neoantigene
Laut der American Cancer Society ist der Lungenkrebs mit jährlich ungefähr 1,35
Millionen neuer Fälle weltweit die häufigste Krebserkrankung; davon gehen fast 85 % aller
Fälle auf das Konto des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC).(1) NSCLC
schreitet schnell fort mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate bei fortgeschrittenen NSCLCPatienten von unter 5 %. Mit der US-amerikanischen FDA-Zulassung von Nivolumab
(Opdivo™) und Pembrolizumab (Keytruda™) zur Behandlung von metastasiertem
NSCLC (squamöse und nicht-squamöse Histotypen) nach Progression unter platinbasierter
Chemotherapie wurde vor Kurzem die Immuntherapie zur Behandlung des NSCLC die
Immuntherapie zugelassen. Beide Arzneimittel sind monoklonale Antikörper (mAk), die
den inhibitorischen PD-1-Rezeptor auf den T-Zellen blockieren – sogenannte CheckpointInhibitoren (CPI). Es wird davon ausgegangen, dass die Hemmung von PD-1 zu einer TZell-Aktivierung und einem T-Zell-vermittelten Angriff auf Tumorzellen führt, was
wiederum in einigen Fällen ein Schrumpfen des Tumors oder sogar eine komplette
Remission zur Folge hat. Es besteht Grund zum Optimismus, dass einige der objektiven
Ansprechen nach CPI-Therapie dauerhaft sein können, wie mit der CPI-Therapie bei
metastasiertem Melanom beobachtet wurde, wo zugelassene CPI sowohl Anti-PD-1 als
auch Anti-CTLA-4 mAk umfassen. Mehrere mAk, die den Liganden für PD-1 (PDL-1)
hemmen, befinden sich in der späten klinischen Entwicklung (z. B. Atezolizumab,
Durvalumab) – Daten weisen darauf hin, dass ihre Wirksamkeit und Toxizität den AntiPD-1 mAk sehr ähnlich sind; für die meisten klinischen Forschungszwecke werden diese
Reagenzien als gleichwertig angesehen.
Mit dem Aufkommen der Immuntherapie bei Lungenkrebs wurde die Identität der
Antigene, auf die T-Zellen ansprechen, zur Schlüsselfrage. Jüngste Studien weisen darauf
hin, dass es die tumorspezifischen Neo-Antigene (TSNAs) sind, die das Ziel der durch die
CPI-Therapie hervorgerufenen therapeutischen T-Zell-Antworten sind.
Als eines der typischen krebsspezifischen Merkmale zeigen Tumoren genetische
Instabilität, was zu häufigen DNA-Mutationen in Tumorzellen und ihrer
Nachkommenschaft führt. Einige dieser Mutationen befinden sich in funktionskritischen
Genen und können zur onkogenen konstitutiven Genaktivierung (z. B. Aktivieren von
Mutationen im EGFR-Gen) oder Hemmung (z. B. defekte Tumorsuppressorgene BRCA1
oder p53) führen. Zwar befinden sich viele Mutationen in Genen von unbestimmter
funktionaler Bedeutung, aber wenn Missense-Mutationen, Nonsense-Mutationen oder
Fusionen in Protein codierenden Genen auftreten, erzeugen sie Proteine von neuartiger
Aminosäuresequenz und diese umgewandelten körpereigenen Proteine („altered-self“)
können für das Immunsystem als Antigene wirken. Es muss festgehalten werden, dass
TSNAs im Wesentlichen patientenspezifisch sind – es ist unwahrscheinlich, dass zwei
beliebige Patienten eine bestimmte Passenger-Tumormutation gemeinsam haben.
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Die Arbeiten der Gruppe unter Leitung von Tim Chan am Memorial Sloan Kettering
Cancer Center zeigten, dass Patienten mit metastasiertem Melanom eher auf eine CPITherapie (Anti-CTLA-4 mAk) ansprechen, wenn ihre Tumoren große Mengen nicht
synonymer Exom-Mutationen und große Mengen prädiktiver TSNAs enthalten.(2) Die
Prädiktion von TSNAs wird derzeit anhand Identifizierung der exprimierten nicht
synonymen Exom-Mutationen einer Tumorprobe mit anschließender Modellierung
durchgeführt, welche resultierenden mutanten Peptide (üblicherweise 9 Aminosäuren lang)
sich mit hoher Affinität an die HLA-Klasse-I-Moleküle des jeweiligen Patienten binden
werden. Darüber hinaus zeigte das Team um Chan, dass im peripheren Blut CD8+ TZellen ermittelt werden konnten, die im Zusammenhang mit peripheren mononukleären
Blutzellen (PBMCs) des gleichen Patienten eine hohe Bindungsaffinität zu einigen der
prädiktiven TSNAs hatten. Diese T-Zell-Klone waren üblicherweise vor CPI-Therapie
nicht nachweisbar und stiegen dann mit dem sich entwickelnden klinischen Ansprechen
an. Eine ähnliche Arbeit wurde mit NSCLC-Patienten durchgeführt, die eine Anti-PD-1
mAk-Therapie erhielten; dabei wurden ähnliche Beobachtungen gemacht.(3)
Folglich entstand die Hypothese, dass bei NSCLC-Patienten eine neuartige Impfstrategie
mit Erfolg eingesetzt werden könnte. Diese Strategie würde mehrere Schritte beinhalten:
1. Erhalt einer Tumorbiopsie
2. Sequenzierung des Tumors zur Identifizierung von nicht synonymen ExomMutationen
3. Sequenzierung der HLA-Gene des Patienten zur Bestimmung ihres HLA-Typs
4. Modellierung, welche der mutanten Peptide sich mit hoher Affinität an die HLAKlasse-I-Allele des Patienten binden würden (bei NSCLC sind dies oft mehrere
hundert TSNA-Kandidaten). Zusätzliche Untersuchung der Bindung für HLAKlasse-II-Allele, wenn machbar (wird als problematischer angesehen).
5. Aufstellen einer priorisierten Liste von TSNAs nach Kriterien wie
Bindungsaffinität, Expressionsniveau und andere Parameter
6. Einfügen einer Untergruppe prädiktiver TSNAs in einen Impfstoff (multiple
Vektorplattformen könnten eingesetzt werden – Nukleinsäure, Peptide, viral oder
zellulär z. B. dendritische Zellen)
7. Immunisierung des Patienten mit dem patientenspezifischen, ausgewählten TSNAhaltigen Impfstoff, vielleicht neben einer CPI-Begleittherapie
Gritstone Oncology (der Sponsor) verfolgt diese allgemeine Strategie und möchte Schritt
fünf des oben aufgeführten Arbeitsablaufs weiterentwickeln. Dieser Schritt ist wichtig,
weil die meisten Impfstoffvektoren nur eine Handvoll Klasse-I-TSNAs (üblicherweise 5–
10) beherbergen können und ein NSCLC-Patient dennoch mehrere Hundert prädiktive
TSNAs haben kann.(4) Das Auswählen von 5–10 TSNAs aus einem Pool von Hunderten
ist somit eine Herausforderung:
a) Die meisten prädiktiven HLA-bindenden Peptide hoher Affinität sind aufgrund
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anderer Schritte/Faktoren im Prozessierungsweg nicht auf der Oberfläche von
Tumorzellen vorhanden
b) Die HLA-bindenden Peptide höchster Affinität sind möglicherweise nicht
immunogen
c) Die Expression von Genen kann in allen Biopsien der Tumormasse eines einzigen
Patienten heterogen sein – das Verlassen auf eine einzige Biopsie bringt erhebliche
Stichprobenfehler ein
d) Algorithmen, um Peptidbindung an HLA-Klasse-2-Allele zu prognostizieren, sind
weniger entwickelt – und doch sind Klasse-II-restringierte CD4-positive T-Zellen
sehr wahrscheinlich wichtig für ein therapeutisches T-Zell-Ansprechen auf TSNA
Um die TSNA-Prädiktion für NSCLC-Patienten zu verbessern, möchte Gritstone
Oncology Tumorproben und Blutproben von Patienten mit NSCLC erhalten. Dies ist keine
interventionelle Studie. Es wird erwartet, dass ein umfassenderes Verständnis der Art von
TSNAs, welche die therapeutisch wirksamen T-Zell-Antworten steuern, die künftigen
NSCLC-Impfstoffe von Gritstone Oncology aus dem optimierten Satz an TSNAs bestehen
lassen, die im Tumor eines jeden Patienten enthalten sind, und somit die Chancen, dass der
Patient von der Impfung profitiert, maximiert werden. Ein wichtiger Ansatz zu diesem
Problem ist, die Tumorzellen zu analysieren und (a) aus den Daten der
Nukleinsäuresequenz zu vorherzusagen, welche Neoantigene exprimiert, verarbeitet und
auf der Zelloberfläche präsentiert werden, dann aber auch (b) die Prädiktion durch
Isolieren von Peptiden der HLA-Moleküle der Tumorzelloberfläche zu testen und sie
mithilfe von Massenspektrometrie zu charakterisieren. Auf diese Weise kann die
Korrelation zwischen prädiktiven TSNAs und tatsächlich präsentierten TSNAs überprüft
und weiterentwickelt werden. Die Massenspektrometrie von HLA-Peptiden erfordert
mindestens 10^8 Tumorzellen, um sie erfolgreich durchzuführen; diese Anzahl steht
üblicherweise in einer Feinnadelaspiration oder Stanzbiopsie von Lungenkrebspatienten
nicht zur Verfügung. Folglich konzentriert sich dieser Prüfplan auf Patienten, die sich einer
chirurgischen Resektion ihrer NSCLC-Läsionen unterziehen, und wird reichlicheres
gefrorenes Gewebe von diesem Eingriff verwenden, um die oben beschriebene korrelative
Arbeit zu ermöglichen.
2
STUDIENDESIGN
Dies ist eine multizentrische Studie, die an Krebszentren oder Krankenhäusern in Nordund Südamerika, Europa und Asien durchgeführt wird, um Blut und Tumorgewebe von
Patienten mit NSCLC Stadium I, II oder IIIA zu sammeln. Infrage kommende Patienten
sind geeignete Kandidaten für eine chirurgische Resektion ihres Tumors und haben eine
IEC/IRB-genehmigte Einwilligungserklärung unterschrieben, um Proben von Blut und
Tumorgewebeproben für exploratorische Untersuchungen zur Verfügung zu stellen. Alle
Proben werden gemäß institutionellen Standardpraktiken gesammelt. Periphere Blutproben
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werden vor Ort nach den im Laborhandbuch der Studie gegebenen Anweisungen
entnommen und zur Verarbeitung und Analyse an das vom Sponsor benannte Labor
eingeschickt. Frische Tumorproben werden nach den institutionellen Verfahren sofort
schockgefroren, vorzugsweise direkt oder unter Verwendung eines inerten Trägermediums
wie z. B. O.C.T.-Compound (optimal cutting temperature). Der Tumorgehalt wird
beurteilt. Die gefrorenen Tumorgewebeproben werden zur Analyse an das vom Sponsor
benannte Labor eingeschickt. Falls verfügbar, können als ergänzendes Material zum
gefrorenen Gewebe archivierte Tumorgewebe (z. B. aus diagnostischer Biopsie) als
formalinfixierte, paraffineingebettete (FFPE) Proben eingeschickt werden.
Die Tumorproben werden einer Charakterisierung der auf der Tumorzelloberfläche
gebundenen HLA-Moleküle unterzogen. Tumorproben werden auch einer DNA- und
RNA-Sequenzierung unterzogen, um die prädiktiven TSNAs zu bestimmen und über
Expressionsanalyse Tumor und infiltrierende Zellen zu bewerten. Zur Bewertung der
Immunzellinfiltration in den Tumor können an diesen Proben auch immunhistochemische /
Immunfluoreszenz-Analysen oder andere Methoden durchgeführt werden. Blutproben
werden zur normalen Genom-Bestimmung (Unterstützung der Mutationsanalyse) und
HLA-Typisierung verwendet. Weitere Tests können an den zellulären oder
Plasmafraktionen der Blutproben durchgeführt werden, um den Status von Tumor oder
Immunsystem weiterhin zu beurteilen.
Die Aufnahme in die Studie wird schätzungsweise im März 2016 beginnen und ungefähr
20 Monate dauern, um die Probengewinnung abzuschließen. Es können bis zu 250
Patienten aufgenommen werden, um Blut- und Tumorproben von ausreichender Quantität
und Qualität zu erhalten, um die Methode zur Identifizierung und Auswahl des optimierten
Satzes von TSNA zum Einbringen in einen Impfstoff zu entwickeln. Aufgrund des
polymorphen Charakters der HLA-Moleküle ist eine große Anzahl Patienten erforderlich,
um TSNA-Motive über einen vielfältigen genetischen Hintergrund nachzuweisen.
Es wird erwartet, dass die meisten in diesem Prüfplan eingeschlossenen Proben prospektiv
gesammelt werden. Allerdings kann eine Untergruppe retrospektiver Proben für den
Einschluss bestimmt werden. Die Anzahl an Krebszentren oder Krankenhäusern, die
retrospektive Proben zur Verfügung stellen, wird begrenzt und mit Gritstone Oncology im
Vorfeld vereinbart. Für retrospektive Proben wird der Prüfarzt sicherstellen, dass zum
Zeitpunkt des Erhalts der Proben die Patienten die erforderliche Einwilligung erteilt haben,
und dass die Einwilligung den in diesem Prüfplan dargelegten Forschungstyp abdeckt.
Von allen Patienten, die prospektiv aufgenommen werden, wird eine
Einwilligungserklärung eingeholt sowie Blut entnommen und der Patient wird sich einem
chirurgischen Eingriff (klinisch indiziert) zur Entfernung des Lungentumors unterziehen.
Die postoperative Versorgung wird gemäß den Standardverfahren der Klinik erbracht.
Wenn vom Patienten genehmigt, kann nach den Untersuchungen verbleibendes
Tumorgewebe bei Gritstone Oncology (oder einer von Gritstone Oncology benannten
Einrichtung) aufbewahrt werden, um weitere Parameter zu beurteilen, die einen möglichen
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Einfluss auf die Diagnose und Prognose von Patienten mit NSCLC haben, wie Infiltration
des Tumors/Tumorrands durch CD8+ zytotoxische T-Zellen.(5) Die Lagerung von
verbleibendem Gewebe ist optional und erfordert eine zusätzliche Einwilligung vom
Patienten.
In begrenztem Umfang werden klinische Informationen über alle aufgenommenen
Patienten wie in Abschnitt 5 beschrieben erfasst.
3
ZIELE DER STUDIE
Das primäre Ziel dieser Studie ist, die Methode zur Identifizierung und Auswahl eines
optimierten Satzes an TSNAs zum Einschluss in einen Impfstoff anhand von Blut- und
Tumorproben von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu entwickeln und zu
präzisieren.
4
4.1
STUDIENANFORDERUNGEN
Patienteneignung
Wenn nicht anders angegeben, müssen alle Patienten, die für diese Studie Proben zur
Verfügung stellen, den folgenden Eignungskriterien entsprechen.
4.1.1 Einschlusskriterien
1. Mindestens 18 Jahre alt
2. Abgabe einer schriftlichen Einwilligung auf einer IEC/IRB-genehmigten
Einwilligungserklärung vor irgendwelchen studienspezifischen Verfahren
3. Eine bestätigte Diagnose von NSCLC Stadium I, II oder IIIA und eine klinische
Indikation für die Entfernung des Lungentumors
4. ECOG-Leistungsstatus 0–2 (nur für prospektiv eingeschlossene Patienten)
5. In der Lage, bei einem Besuch 60 ml peripheres Blut entnehmen zu lassen (nur für
prospektiv eingeschlossene Patienten)
4.1.2 Ausschlusskriterien
1. Chirurgische Resektion des Lungentumors ist kontraindiziert
2. Bekannte EGFR-aktivierende Mutationen oder ALK-, RET- oder ROS1Umlagerungen
3. Nichtraucher (Patient, der im Lauf seines Lebens weniger als 100 Zigaretten
geraucht hat)
4.2
Studienverfahren
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4.2.1 Prospektiv aufgenommene Patienten
Die folgenden Verfahren werden nur nach Erhalt der Einwilligungserklärung durchgeführt.





Blutentnahme für HLA-Typisierung und Keimbahn-Exomsequenzierung (6 ml)
Blutentnahme für Plasma- und cfDNA-Analyse (20 ml)
Blutentnahme für die Isolation von PBMCs (32 ml)
Chirurgische Resektion des Lungentumors (klinisch indiziert)
Beschaffung archivierter FFPE-Gewebeprobe des Lungentumors, falls vorhanden
4.2.2 Retrospektiv aufgenommene Patienten
Nach Überprüfung, dass eine entsprechende Einwilligungserklärung abgegeben wurde,
werden für jeden Patienten, der den Aufnahmekriterien entspricht, die folgenden Proben
beschafft. Die Mindestspezifikationen für jeden Probentyp sind im Laborhandbuch der
Studie genau angegeben.


4.3
Archivierte gefrorene Lungentumorresektion
Archivierte gefrorene PBMCs (für HLA-Typisierung und KeimbahnExomsequenzierung)
Ausscheiden von Patienten aus der Studie
Patienten können sich jederzeit ohne Angabe von Gründen und unbeschadet der
Behandlung entscheiden, ihre Teilnahme an der Studie zu beenden.
Im Fall des Ausscheidens eines Patienten aus der Studie wird der Prüfarzt den Sponsor der
Studie unverzüglich benachrichtigen. Alle Blut- und Tumorproben sowie die klinischen
Daten, die vor dem Ausscheiden des Patienten gewonnen wurden, können weiterhin
verwendet werden.
5
ENTNAHME UND HANDHABUNG DER PROBEN
Frisches, aus NSCLC stammendes Tumorgewebe wird nach Standardverfahren der
Einrichtung gewonnen und schockgefroren, vorzugsweise ohne Verwendung eines inerten
Trägermediums wie O.C.T. Compound. Der Tumorgehalt wird beurteilt. In O.C.T.
Compound (oder ähnliches Produkt) eingebettete Proben sind dennoch für die Einsendung
an den Sponsor zur Analyse zulässig. Alle (prospektiven und retrospektiven) gefrorenen
Tumorresektionen werden zur Lagerung und Analyse an das vom Sponsor benannte Labor
eingeschickt.
Falls verfügbar, können als ergänzendes Material zum gefrorenen Gewebe archivierte
Tumorgewebe (z. B. aus diagnostischer Biopsie) als FFPE-Proben eingeschickt werden.
Periphere Blutproben werden gemäß den Standardverfahren der Einrichtung entnommen
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und vor Ort nach den im Laborhandbuch der Studie gegebenen Anweisungen vorbereitet
und zur Verarbeitung und Analyse an das vom Sponsor benannte Labor eingeschickt.
Lymphozytenproben von retrospektiv aufgenommenen Patienten werden direkt zur
Analyse an das vom Sponsor benannte Labor eingeschickt.
Alle Proben werden mit Namen des Sponsors, Prüfplannummer,
Patientenidentifizierungsnummer, Probentyp und Datum der Entnahme deutlich
beschriftet.
Genaue Anweisungen zur Handhabung der Tumor- und Blutproben werden separat in
einem Laborhandbuch der Studie gegeben. Probenentnahme-Kits, Behälteretiketten,
Anforderungsformulare, Versandmaterialien und Kurierservice werden vom Sponsor zur
Verfügung gestellt.
6
DATENERFASSUNG
Kennwortgeschützte und verschlüsselte klinische Informationen und Tumoranamnese
werden auf Prüfbögen (CRFs) gesammelt und enthalten vor allem:
6.1
Demografische Daten

Bestätigung der schriftlichen Einwilligungserklärung

Bestätigung zusätzlicher schriftlicher Einwilligungserklärung für die Lagerung des
verbleibenden Probenmaterials für explorative Analysen

Alter

Geschlecht

ECOG-Leistungsstatus bei Studieneintritt

Ethnische Zugehörigkeit

Rauchgewohnheiten, einschließlich Packungsjahre und Datum der Aufgabe
6.2
6.3
Tumoranamnese

Datum der Erstdiagnose

Tumorstadium (I, II oder IIIA)

Stelle des Primärtumors und resezierte Lymphknoten

Histologietyp

Art(en), Datum/Daten und Dauer systemischer neoadjuvanter Therapien

Alle anderen relevanten klinischen Informationen
Probenentnahme
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7.1
Gritstone Oncology, Inc.

Stelle, Datum und Art des Verfahrens zur Entfernung von Tumorgewebe

Geschätzter Tumorgehalt und Größe/Menge der Gewebeprobe

Datum der Blutentnahme
STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN
Stichprobengröße
Angesichts der Zentralität der HLA-Restriktion in der Peptidpräsentation wurde die
Schätzung der Stichprobengröße für diese Studie hinsichtlich der HLA-Allelabdeckung,
welche für die Gesamtpatientenpopulation erzielt wird, durchgeführt. Das heißt, für eine
gegebene Studiengröße N, welcher Anteil an Patienten in der allgemeinen Bevölkerung ist
Träger von mindestens k (z. B. 1, 2, 3) Allelen, für die ein robustes Modell zu erlernen
wäre.
Anteil mit mindestens diesen abgedeckten MHC-I-Allelen
Unter der Annahme, dass: (a) eine Beobachtung eines bestimmten HLA-Allels ~500
präsente Peptide ergibt, (b) mindestens 2.000 präsente Peptide erforderlich sind, um ein
robustes Präsentationsmodell für ein Allel zu erlernen, (c) sich die Gesamtpopulation der
Studie aus ungefähr 40 % Personen europäisch-kaukasischer Herkunft, 40 % asiatischer
Herkunft, 10 % hispanischer und 10 % afrikanischer Herkunft zusammensetzt und (d) der
Hauptschwerpunkt darin besteht, Modelle von MHC Klasse I zu erlernen, besteht die
folgende Beziehung zwischen der Anzahl an abgedeckten Allelen und dem Anteil
abgedeckter Patienten, wenn Studien-N=250 (Abbildung 1):
Kumulative MHC-I-Abdeckung
Europäisch
Asiatisch
Hispanisch
Afrikanisch
Anzahl abgedeckter MHC-I-Allele
Aus dieser Analyse können wir ersehen, dass wir mit den 250 Proben, die praktischerweise
erwartet werden können, eine robuste 3-Allel-Abdeckung für >95 % der Personen
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(gestrichelte Linie) über alle Herkunftsgruppen erzielen können, sowie eine Abdeckung
mit 4 oder mehr Allelen in den Herkunftsgruppen entwickeln können, von denen erwartet
wird, dass sie an den aufnehmenden Prüfzentren am besten vertreten sind.
7.2
Endpunkte
Das primäre Ziel dieser Studie ist, die Methode zur Identifizierung und Auswahl eines
optimierten Satzes an TSNAs zum Einschluss in einen Impfstoff anhand von Blut- und
Tumorproben von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC zu entwickeln und zu
präzisieren.
7.3
Statistische Analysen
Eine Vielzahl von statistischen und maschinellen Lernansätzen wird auf den Satz
Mutationen, RNA-Expressionswerte, Proteommessung und HLA-präsentierte Peptide
angewendet, um zu versuchen, Modelle der Peptidpräsentation zu entdecken und die
therapeutische TSNA-Prädiktion zu verbessern. Für die Zusammenfassung der Ergebnisse
wird zusätzlich deskriptive Statistik verwendet.
8
8.1
STUDIENVERWALTUNG
Regulatorische und ethische Überlegungen
Diese Studie wird in Übereinstimmung mit dem Prüfplan, der Guten Klinischen Praxis und
der Leitlinie der ICH (Internationale Harmonisierungskonferenz) und den regulatorischen
Anforderungen der FDA sowie nach den ethischen Grundsätzen der Deklaration von
Helsinki durchgeführt. In den USA generierte Daten werden nach dem US-amerikanischen
Gesetz Health Information Portability and Accountability Act (HIPAA) zum Schutz von
Patientendaten gehandhabt.
Dieser Prüfplan und alle Begleitmaterialien werden, wie von den Richtlinien der
Einrichtung gefordert, vom Prüfarzt einer [unabhängigen] Ethikkommission
(IEC)/institutionellen Prüfungskommission (IRB) zur Überprüfung und Genehmigung
eingereicht. Dies gilt auch für alle möglicherweise erstellten Prüfplanänderungen. Vor der
Patientenrekrutierung wird die Dokumentation der Genehmigung des Prüfplans und der
Einwilligungserklärung durch das IEC/IRB an den Sponsor weitergeleitet.
Es liegt in der Verantwortung des Prüfarztes darauf zu achten, dass für jeden in die Studie
aufgenommenen Patienten eine unterschriebene Einwilligungserklärung vorhanden ist.
Der Prüfarzt wird entsprechende Berichte über die Fortschritte der Studie an das IEC/IRB
nach anwendbarem nationalen Recht und/oder örtlichen Bestimmungen und in
Übereinstimmung mit den vom IEC/IRB festgelegten Richtlinien einreichen. Das IEC/IRB
muss vom Prüfarzt über alle nachfolgenden Änderungen des Prüfplans informiert werden.
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Vertraulichkeit der Informationen
Der Prüfarzt muss dafür sorgen, dass die Anonymität der Patienten strikt eingehalten und
ihre Identität vor unbefugten Personen geschützt wird. Auf allen Formularen und
Probenbehältern, die dem Sponsor und der IEC/dem IRB eingereicht werden, dürfen nur
die Initialen des Patienten und ein Identifizierungscode (d. h. keine Namen) dokumentiert
werden.
Der Prüfarzt erklärt sich einverstanden, dass dieser Prüfplan das alleinige und
ausschließliche Eigentum von Gritstone Oncology verbleibt. Ohne vorherige schriftliche
Genehmigung des Sponsors dürfen Informationen nicht an Dritte weitergegeben werden
(außer Mitarbeitern oder Vertretern, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt
sind oder wie gesetzlich vorgeschrieben). Der Prüfarzt erklärt sich des Weiteren
einverstanden, alle angemessenen Vorkehrungen zu treffen, um die Weitergabe durch
Mitarbeiter oder Vertreter der Studieneinrichtung an Dritte zu verhindern bzw. dass diese
Informationen auf anderem Wege zu öffentlichem Eigentum werden.
8.3
Studienmonitoring
Eine qualifizierte, von Gritstone Oncology benannte Person kann das Studienmonitoring
an einzelnen Prüfzentren durchführen, um eine zufriedenstellende Patientenrekrutierung,
Datenerfassung und Einhaltung des Prüfplans sicherzustellen. Die Häufigkeit des
Monitorings kann je nach Rekrutierungsrate und Qualität der erfassten Daten variieren.
Das Monitoring kann auch durch Fernabfrage erfolgen. Vom Prüfarzt und den Mitarbeitern
wird Zusammenarbeit erwartet, indem sie die relevante Studiendokumentation dem
Monitor wie gewünscht zur Überprüfung vorlegen. Die routinemäßige Kommunikation mit
dem Prüfzentrum, um über Studienaktualisierungen auf dem Laufenden zu bleiben und
Fragen zu beantworten, erfolgt telefonisch oder über E-Mail.
Zusätzlich zu den Monitoringbesuchen erklären sich Prüfarzt und Personal einverstanden,
studienbezogene Audits, Überprüfungen durch das IEC/IRB und Inspektionen durch die
Food and Drug Administration (FDA) und andere Regulierungsbehörden soweit gesetzlich
zulässig zu unterstützen.
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8.4
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Studienabbruch
Gritstone Oncology und der Prüfarzt behalten sich das Recht vor, die Studie jederzeit zu
beenden. Sollte dies notwendig sein, werden beide Parteien gemeinsam Verfahren zur
Beendigung planen. Mit Beendigung der Studie werden Gritstone Oncology und der
Prüfarzt sicherstellen, dass dem Schutz der Patientendaten und der bereits gesammelten
Proben angemessen Rechnung getragen wird. Wenn nicht außergewöhnliche Umstände
vorliegen, wird eine 30-tägige schriftliche Kündigung erteilt.
8.5
Aufbewahrung der Studiendaten
Das Studienzentrum führt einen Studienordner, der mindestens den Prüfplan sowie alle
Änderungen, Genehmigungen des IEC/IRB sowie Korrespondenz, alle Korrespondenz mit
Gritstone Oncology, eine unterschriebene Einwilligungserklärung für jeden Patienten und
andere studienbezogene Dokumente enthält. Der Prüfarzt muss nach Beendigung der
Studie für 10 Jahre entsprechende Aufzeichnungen aufbewahren. Allerdings müssen diese
Aufzeichnungen für einen längeren Zeitraum aufbewahrt werden, wenn dies aufgrund
geltender gesetzlicher Bestimmungen erforderlich ist bzw. von Gritstone Oncology
benötigt wird. Ohne Zustimmung von Gritstone Oncology dürfen keine Daten vernichtet
werden; die Firma wird den Prüfarzt darüber schriftlich in Kenntnis setzen, wenn
studienbezogene Aufzeichnungen nicht länger benötigt werden. Wenn der Prüfarzt die
Studienaufzeichnungen Dritten zuweisen oder sie an einen anderen Standort transferieren
möchte, muss Gritstone Oncology schriftlich über die neue verantwortliche Person
und/oder den neuen Standort benachrichtigt werden.
8.6
Endfassung des Studienberichts und Veröffentlichung
Gritstone Oncology wird einen Studienbericht erstellen. Die in dieser Studie generierten
Daten sind Eigentum von Gritstone Oncology und müssen streng vertraulich gehalten
werden. Unabhängige Analyse und/oder Veröffentlichung dieser Daten durch den
Prüfarzt/die Prüfärzte oder Mitarbeiter seines/ihres Teams erfordern die vorherige
schriftliche Zustimmung von Gritstone Oncology. Die Erlaubnis bedingt die Überprüfung
der statistischen Analyse und des Manuskripts durch Gritstone Oncology und sieht eine
Geheimhaltung der vertraulichen und proprietären Informationen von Gritstone Oncology
vor. In allen Fällen stimmen die Parteien überein, alle Manuskripte oder Abstracts 30 Tage
vor Einreichung allen anderen Parteien vorzulegen. Das ermöglicht allen Parteien,
proprietäre Informationen zu schützen und auf Basis von Informationen, die anderen
Parteien möglicherweise noch nicht zur Verfügung stehen, Anmerkungen zu machen.
Vertraulich
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Prüfplan-Nr. GO-002
21. Januar 2016
Gritstone Oncology, Inc.
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LITERATURHINWEISE
1.
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359:1367-80.
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N Engl J Med 2014; 371:2189-99.
Rizvi N, et al. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non–
small cell lung cancer. Science 2015; 348(6230):124-28.
Alexandrov LB, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature
2013; 500:415-21.
Tumeh PC, et al. PD-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune
resistance. Nature 2014; 515:568-71.
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