Neu auf dem Markt - Arznei

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a r z n e i - t e l e g r a m m 2006; Jg. 37, Nr. 1
Warenzeichen in
Österreich
und Schweiz
(Beispiele)
Omalizumab:
XOLAIR
(A)
Zanamivir:
RELENZA
(CH)
chen weisen zudem darauf hin, dass zur Erzielung gleicher antiviraler Effekte und Überlebensraten bei einem 2004 isolierten H5N1-Stamm eine deutlich höhere Oseltamivir-Dosis
über einen längeren Zeitraum (8 vs. 5 Tage) erforderlich ist
als bei einem Stamm von 1997.2
Aus Vietnam wird jetzt über zwei Patientinnen mit tödlich verlaufener H5N1-Influenza berichtet, bei denen unter
der Einnahme von Oseltamivir in üblicher therapeutischer
Dosis (2 x täglich 75 mg) eine Mutation der viralen Neuraminidase (H274Y) festgestellt wird, die mit hochgradiger Resistenz gegen den Neuraminidasehemmer einhergeht.4 Diese
Mutation wurde bereits bei mehreren an „Vogelgrippe” erkrankten Patienten entdeckt, die mit Oseltamivir behandelt
wurden2 oder das Mittel in prophylaktischer Dosierung (1 x
täglich 75 mg) eingenommen hatten.5
Die Entdeckung Oseltamivir-resistenter „Vogelgrippe”Viren kommt nicht überraschend: Auch bei humanen Influenzaviren sind Resistenzen beschrieben, die sich unter anderem auf die jetzt bei H5N1 beobachtete Mutation zurückführen lassen.6 In klinischen Studien entwickeln 0,4% der Erwachsenen und 4% der Kinder resistente Viren (a-t 2002;
33: 98-100). In zwei Untersuchungen an japanischen Kindern lassen sich diese sogar bei 18% bzw. 16% nachweisen
(a-t 2004; 35: 97).3,6 Ob dafür die in Japan für Kinder empfohlene Dosis von 2 x täglich 2 mg/kg Körpergewicht6 (mit)verantwortlich ist, die im Einzelfall unter der in Europa und
den USA zugelassenen Dosis liegen kann, bleibt offen.
Soweit untersucht, gehen die bislang beobachteten Mutationen der viralen Neuraminidase humaner Influenzaviren zumeist mit geringer Infektiosität, Übertragbarkeit und/oder
Pathogenität der Viren einher. Es werden aber auch Varianten beobachtet, die sich tierexperimentell diesbezüglich nicht
von Stämmen ohne Mutation unterscheiden und eine Verbreitung Oseltamivir-resistenter Stämme auch bei Menschen
möglich erscheinen lassen.2,3 Tatsächlich wurden in Japan
kürzlich bei 3 von 1.200 Isolaten grippekranker Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber Neuraminidasehemmern resistente Viren festgestellt. Daten zur Übertragbarkeit resistenter H5N1-Influenzaviren bei Menschen
fehlen bislang.3
Strukturanalysen der Neuraminidasehemmer sollen bereits
vor Jahren Vorhersagen ermöglicht haben, nach denen die
chemische Struktur des per os gut bioverfügbaren Oseltamivir
die Ausbildung von Mutationen begünstigt, die die Funktion
der viralen Neuraminidase nicht beeinträchtigen und daher
die Entstehung ausbreitungsfähiger Viren ermöglichen.3 Dagegen bleibt das nur inhalativ verfügbare Zanamivir (RELENZA) bei den meisten der bislang beobachteten Mutationen in vitro und zum Teil auch nach tierexperimentellen Daten wirksam.3,5 Einige Experten fordern daher, neben Oseltamivir verstärkt auch Zanamivir bei der Planung für den Fall
einer Pandemie zu berücksichtigen.5,7 Bei Menschen mit
H5N1 ist Zanamivir allerdings nicht untersucht.2 Bei Mäusen, die mit dem 1997 in Hongkong zirkulierenden H5N1Stamm infiziert wurden, senkt intranasal verabreichtes Zanamivir Morbidität und Mortalität.1 In Versuchen mit Hühnern
versagt es jedoch bei den meisten der untersuchten hoch pathogenen Viren trotz nachgewiesener Empfindlichkeit in vitro. Diese Diskrepanz könnte auf Virusvermehrung außerhalb
des Respirationstraktes zurückzuführen sein – inhaliertes Zanamivir ist aber nur dort verfügbar.1 Auch bei H5N1-infizierten Patienten sprechen die Häufigkeit von Durchfall und der
Nachweis von infektiösem Virus im Stuhl für eine mögliche
Vermehrung im Magen-Darm-Trakt.2
Der Oseltamivir-Hersteller Roche sieht inzwischen ebenfalls die Notwendigkeit, andere Regime zur Behandlung von
H5N1 zu untersuchen, einschließlich höherer Dosis und/oder
längerer Anwendungsdauer sowie der Kombination mehrerer
antiviraler Mittel.8 Einer Ausbreitung resistenter Viren kann
aber auch die private Bevorratung mit Oseltamivir durch die
Bevölkerung Vorschub leisten: Sie steigert die Gefahr, dass
der Neuraminidasehemmer auch bei nicht durch InfluenzaViren hervorgerufenen Infekten, in unzureichender Dosis
oder zu kurz eingenommen wird, etwa weil die Anwendung
nach Besserung der Beschwerden frühzeitig beendet wird
oder persönliche Vorräte während einer Pandemie mit anderen geteilt werden. Von einer „präventiven” Verordnung von
Oseltamivir ist daher dringend abzuraten.3
Der Neuraminidasehemmer WOseltamivir (TAMIFLU) gilt als wichtigstes Mittel in der Frühphase einer
Influenza-Pandemie.
Kontrollierte klinische Studien mit Personen, die an
einer Infektion mit „Vogelgrippe”-Viren wie H5N1, dem
derzeit wahrscheinlichsten Auslöser einer Pandemie, erkrankt sind, gibt es jedoch nicht.
Optimale Dosis und Anwendungsdauer von Oseltamivir bei „Vogelgrippe” sind unbekannt.
Tierexperimentelle Daten weisen ebenso wie Berichte
über Resistenzentwicklung auf die Notwendigkeit hin,
andere Behandlungsregime und andere antivirale Mittel
sowie Kombinationen mehrerer Substanzen zu erproben.
Auch die Eigenbevorratung mit Oseltamivir steigert
die Gefahr von Resistenzentwicklungen. Von einer „präventiven” Verordnung des Neuraminidasehemmers ist daher dringend abzuraten.
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EMEA: Review on influenza antiviral medicinal products for potential use
during pandemic, Stand 27. Okt. 2005
WHO Writing Committee: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 1374-85
MOSCONA, A.: N. Engl. J. Med. 2005; 353: 2633-6
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LE, Q.M. et al.: Nature 2005; 437: 1108
WARD, P. et al.: J. Antimicrob. Chemother. 2005; 55 (Suppl. S1): i5-i21
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PARRY, J.: BMJ 2006; 332: 5
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WOMALIZUMAB (XOLAIR)
BEI ALLERGISCHEM ASTHMA
Seit November 2005 ist WOmalizumab (XOLAIR) als
Zusatztherapeutikum für Erwachsene und Jugendliche ab 12
Jahren mit schwerem persistierenden allergischen Asthma auf
dem Markt. Der subkutan anzuwendende monoklonale AntiIgE-Antikörper soll die Asthmakontrolle bei Personen mit
nachgewiesener Allergie gegen ein ganzjährig auftretendes
Aeroallergen verbessern, die trotz täglicher Inhalation hochdosierter Kortikosteroide und eines langwirkenden Betamimetikums unter häufigen Beschwerden sowie mehrfach dokumentierten schweren Asthmaexazerbationen leiden.1
Novartis hatte ursprünglich bereits 2001 mit einer Zulassung gerechnet, die auch die Indikation allergische Rhinitis
und Kinder ab 6 Jahre einschließen sollte.2,3 Tödlich verlaufene Thrombozytopenien bei Affen in präklinischen Studien
mit einer nachfolgend entwickelten Variante hatten zunächst
zu einer vorübergehenden Unterbrechung klinischer Studien
mit Omalizumab geführt.4 Wegen negativer Nutzen/RisikoBilanz aufgrund eines teilweise nur begrenzten Effektes einerseits und eines alters- und dosisabhängigen Abfalls der
Thrombozyten bei jungen Affen auch unter Omalizumab andererseits erfolgte die Zulassung nur für einen deutlich eingeschränkten Anwendungsbereich.3 Behauptungen wie „Beginn
einer neuen Ära in der Allergologie” und „Nebenwirkungen
vergleichbar mit Plazebo” begleiten die Einführungspressekonferenz.5 Novartis schätzt, dass europaweit 600.000 (2%)
der 30 Mio. Asthmakranken an schwerem persistierenden,
unzureichend kontrollierten allergischen Asthma leiden.6
EIGENSCHAFTEN: Wenn ein Allergen mit IgE, das an Mastzellen
und basophile Granulozyten gebunden ist, reagiert, werden Entzündungsmediatoren wie Histamin und Leukotriene ausgeschüttet, die zu
Entzündung und Bronchokonstriktion führen. Der monoklonale Maus/
Mensch-Antikörper Omalizumab bindet freies IgE, das dann für die Auslösung der allergischen Kaskade nicht mehr zur Verfügung steht.1 Unter
der Anwendung sinken die Blutspiegel von freiem IgE um mehr als 96%,
während das Gesamt-IgE auf das Fünffache steigt und bis zu einem Jahr
nach Absetzen erhöht bleibt.7
vor