Zytokine und Zytokinrezeptoren
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Zytokine und Zytokinrezeptoren Kommunikationssysteme im Körper: Nervensystem: Hormone: sehr schnell lange Reichweite genau lokalisierte Wirkung geringe Redundanz mittelschnell lange Reichweite meist systemische Wirkung geringe Redundanz Insulin? IL-1, IL-6, TNF-α ? Oberflächenmoleküle: langsam bis sehr schnell sehr kurze Reichweite genau lokalisierte Wirkung meist hohe Redundanz TNFFamilie: TRAIL FasL CD40L ? Zytokine: mittelschnell kurze Reichweite meist lokalisierte Wirkung meist hohe Redundanz Eigenschaften der Zytokine Polypeptide / kleine Proteine (Molmasse meist unter 30 kDa) Monomer oder homooligomer, ganz selten heterooligomer (IL12) werden (meist) nur bei akutem Bedarf produziert (no baseline) kurze Halbwertzeit ⇒ geringe Reichweite Binden außerordentlich spezifisch an ihre Rezeptoren Bindungskonstante:10-10 – 10-12 (vergl.: Antikörper – Antigen: 10-7 – 10-11 MHC – Peptid: ~10-6) ⇒ die wirksame Konzentration ist sehr niedrig! Aufbau eines Zytokins Signal-Peptidase 10-15 AS Signal-Peptid > 70 AS von Makrophagen: z.B. TNF, IL1 polare Aminosäuren hydrophobe Aminosäuren pro-Sequenz: macht 3 D Faltung Aktives Zytokin ohne Signal-Peptid: z.B. IL-1, FGF, CNTF Zytokinstrukturen: Jelly-Roll: TNF-Familie: TNF-α,β FasL CD40L TRAIL ⇒Trimere meist: -membranständig -proapoptotisch Funktionell ähnlich den Hämatopoietinen: Proligerationsfördernd Hämatopoietine: Monomer: IL-2, 3,4,6,7,9,13, u.a. Dimer: IL-5,10, IFN-γ proliferationsfördernd Chemokine: 2 Cystinreste: CC oder CXC ~ 6-8 kDa chemotaktisch Cystinknoten: TGFβ, NGF, PDGF u.v.a. (>50) Als inaktive Proform sezerniert, im Sauren proteolytisch gespalten Können durch Bindung an Trägerproteine weiter stabilisiert werden proliferationshemmend Zytokin-Rezeptor-Klassen Klasse 1 HämatopoietinRezeptoren A B C gemeinsames gp130 gemeinsame β-Kette - IL-6, IL-11, Erythropoietin - IL-3, IL-5, GM-CSF gemeinsame γ-Kette - IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21 Klasse 2 Interferon-Rezeptoren und IL-10 Klasse 3 TNF-Rezeptoren Klasse 4 ChemokinRezeptoren Klasse 5 Rezeptorkinasen - Wachstumsfaktoren Rezeptor-Tyrosin-Kinasen - Insulin, EGF, NGF, PDGF Rezeptor-Serin-Threonin-Kinasen - TGF-ß TGF-beta: der potente Wachstumsinhibitor • TGF-beta gibt es in 5 Isoformen (70-80% homolog), nicht verwandt mit TGF-alpha!! • TGF-beta-1 ist identisch in Mensch, Affe, Schwein, Rind und Huhn, in der Maus ist eine einzige Aminosäure anders! • Die Isoformen unterscheiden sich hauptsächlich in ihrer Expression, kaum in ihrer Funktion Immunologische Funktionen: • Gegenspieler von IL-2: inhibiert die Proliferation von T-Zellen (auch Tumor infiltrating Lymphocytes!) • Inhibiert die Proliferation und Maturation von B-Zellen • Inhibiert die Proliferation und Aktivität von NK-Zellen • Deaktiviert Makrophagen • Inhibiert die Expression von MHC II • Inhibiert Proliferation und Aktivation von Mikroglia • Potentes chemoattractant für Neutrophile TGF-beta Dimerization Proteolytic cleavage and associat. with latent TGF binding protein Sezerniert, aber membrangeb.: Latentes (= inaktives) TGF Acid activation Release of mature TGF Der TGF-beta-Rezeptor ist ein Serin-Threonin-Kinase-Rezeptor IL-2: von T-Zellen für T-Zellen IL-2 ist ein Proliferationsfaktor für jede T-Zelle! TH1 Zellen exprimieren IL-2 nach Antigenerkennung (= Aktivierung) ruhende T-Zellen exprimieren nur die β und γ Kette des IL-2 Rezeptors ⇒ geringe IL-2 Affinität. nach Antigenerkennung wird auch die α Kette exprimiert ⇒ hohe IL-2 Affinität. NK und TC Zellen zeigen nach Zugabe von IL-2 zytotoxische Aktivität CD4+ Zellen: TH1-TH2 Differenzierung: DC TH2 IFNγ IL4 IL2 OX 40L OX 40 CD 86 CD 28 TH1 CD 28 LFA-1 ICAM1 IL18 CD 80 DC IL12 Die Zytokine der T-Helfer Zellen (CD4+): TNF-β IFN-γ IL-4, IL-10 TGF-β IFN-γ activiert Macrophagen IFN-γ, IL-5 und IL-6 unterstützen die Differenzierung von T-Zellen zu zytotoxischen T-Zellen IL-5 induziert Differenzierung von Eosinophilen Zytokin induzierte Antikörperproduktion activate complement Does not activate complement Zytokine und intrazelluläre Bakterien IL-12, IL-18 MO iNOS NO TH 1 CD40L IL-10, IL-4 IFNg TH 2 iNOS iNOS CD40 IL-10, IL-4 IL-10 IL-4 IFN-g, TNF-β B MO Die Zytokine der CD8+ T-Zellen CD8+ T-Zelle ¾ IFN-γ ¾ (TNF-α) ¾ TNF-β Perforin Granzym B Caspase 8 Perforin-Pore Fas-Ligand Apoptose Fas Ziel-Zelle FADD Interferone Typ-1-Interferone: Allgemeine Aktivitäten: ¾ IFN - alpha, beta, delta, omega und tau • IFN-alpha: 23 versch. Isoformen!! • IFN-alpha, beta und omega binden an denselben, ubiquitären Rezeptor ¾ Antiviral • Inhibition viraler DNA Replikation • Protektion uninfizierter Zellen Typ-2-Interferon: ¾ Immunmodulatorisch • Regulation von Zytokinexpression • Aktivation von Makrophagen • Aktivation von NK- und T-Zellen • Regulation von B-Zell Aktivität • Hochregulation der MHC-2-Expression ¾ IFN - gamma • produziert von aktivierten T- und NK-Zellen • Rezeptoren auf allen Zellen außer Erythrozyten ¾ Antiproliferativ Der Interferon-γ Rezeptor Proinflammatorische Zytokine Auftreten bei: - Autoimmunerkrankungen - Neoplasie - Infektion - Septikämie - „Tschernobyl“ IL-1 und IL-6: vielseitige Interleukine IL-1 IL-6 Produziert in Reaktion auf: 9bakterielle Endotoxine 9Viren, Mitogene 9Diverse Zytokine (IFN, TNF, u.a.) 9bakterielle Endotoxine 9Viren, Mitogene 9Diverse Zytokine (IL-1, IFN,TNF, u.a.) Produziert von: 9 9 9 9 9 Immunologische Funktionen, LOKAL!: Stimulation von T-Helfer Zellen (TH1) Proliferation von B-Zellen, IL-Synthese Proliferation / Aktivation von NK-Zellen Proliferation von Astroglia, Mikroglia, Thymozyten Adhäsion: ICAM ⇑, ELAM ⇑, u.a. Aktiviert Langerhans Zellen ⇒ dendritischen Zellen Chemotaktisch für Leukozyten (Neutrophile!) Monozyten aktivierten Makrophagen neutrophilen Granulozyten diversen Endothel- und Epithelzellen Leukozyten, u.a. 9 9 9 9 9 aktivierten Monozyten Makrophagen Fibroblasten Endothelzellen Leukozyten, u.v.a. Stimulation von cytotoxischen T-Zellen Differenzierung und Maturation von BZellen, Antikörperproduktion Proliferation von Thymozyten Maturation von Megakaryozyten IL-1 und seine Rezeptoren T-Zelle IL-1RI IL-1RII IL-1RAcP B-Zelle IL-1α IL-1β IL-1Ra IL-6 Rezeptor-Familie P P P P P P STAT3 gp130 Jak TNF: tödlich für Tumore – und Menschen! Produziert von aktivierten T-Zellen, aktivierten NK-Zellen, Makrophagen, Monozyten, B-Zellen, u.a. Induziert durch: IFN, IL-2, GM-CSF, Immunkomplexe, u.a. 2 Formen: TNF-α und TNF-β binden an denselben Rezeptor ⇒ zeigen dieselbe biologische Aktivität TNF-α kommt auch membranständig vor, wird durch die Metalloprotease TACE (= ADAM 17) abgeschnitten TNF-Rezeptoren gibt es auf allen kernhaltigen Zellen! Theorie: p55, mit DD, (generell) ⇒ Apoptose p75, ohne DD, (T-,B-Zellen), bindet eher membranständiges TNF ⇒ Aktivation Oder: beide Rezeptoren arbeiten zusammen ¾ Apoptose ¾ ¾ ¾ ¾ Aktiviert Makrophagen und neutrophile Granulozyten Chemotaktisch für Neutrophile Induziert IL-1, IL-6 und IFN Gram-negative Sepsis: Septic Shock Syndrome ⇒ h Die TNF-Familie ¾ bisher 19 Mitglieder ¾ TNF-β und VEGI kommen nur in gelöster Form vor ¾ 8 Mitglieder kommen sowohl membrangebunden als auch in löslicher Form vor (u.a. TNF-α und FasL) ¾ Alle anderen sind ausschließlich membrangebunden! Proliferation CD40L: Auf TH-Zellen: B-Zell Proliferation Immunglobulin Klassenwechsel CD30L: Auf TH-Zellen Proliferation von aktivierten T-Zellen 4-1BBL: Auf reifen und aktivierten T-Zellen: Monozytenaktivierung Co-Stimulation von TC-Zellen Apoptose FasL: Auf TC-Zellen und NK-Zellen Lösliches FasL blockiert Apoptose! TRAIL: Auf immaturen NK-Zellen u.v.a.: Tumorapoptose! TNF Rezeptor-Familie Cystein-reiche Domäne TNFR2 TNFR1 DD DD DD OPG DCR3 TNFR1s DCR2 DD Decoy-Rezeptoren DD DCR1 DD Chemokine Beta-Chemokine: - wenig kD - viel Homologie (20-90%) Alpha-Chemokine: C CXC C C ELRCXC C • Auf Chromosom 4q12-21 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile ELR-Zytokine: z.B. IL-8 • Neutrophile • Keine Makrophagen! C C Gamma-Chemokine: • T- und B-Zellen • Auf Chromosom 17q11-32 • Monozyten • Dendritische Zellen • NK-Zellen • T- und B-Zellen • Basophile • Eosinophile C CC C • Bevorzugt Makrophagen! • Können NK-Zellen aktivieren Delta-Chemokine = Fraktalkine • membranständig (auf Neuronen): hauptsächlich Glia-Zellen • lösliche Form (von APCs und Endothelzellen): T-Zellen, NK- Zellen, Monozyten C CX3C C Zytoplasm. Domäne „Mucin like“ Domäne Chemokin-Rezeptoren NH2 ¾ binden häufig verschiedene Cytokine, aber entweder CC- oder CXC-spezifisch ¾ exprimiert nach Stimulation, nicht konstitutiv! COOH G-Protein ° Binden außerdem: • • • Geruchsstoffe Hormone Neurotransmitter Model für Leukozyten-Migration 1 2 3 4 • • Step 1: Rolling; selectin and integrin mediated Step 2: Chemokine-mediated arrest • • Step 3: Endothelial transmigration Step 4: Chemokine-mediated cell accumulation
