Immunonkologie (IO) mittels Checkpoint - CME
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Immunonkologie (I-O) mittels CheckpointInhibition: Innovativer Ansatz in der Krebstherapie 1 Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 19. und 20. Jahrhunderts Erste Tumor-Immuntherapie mit Bakterien durch Wilhelm Busch Vakzinierung mit lebenden Bakterien durch William Coley (Coley-Toxin) Hypothese der Immunüberwachung bei der Tumorentstehung (Frank M. Burnet) Hypothese, dass Moleküle im Körper („das Immunsystem”) können Tumore erkennen und zerstören (Paul Ehrlich) Erste allogene Stammzelltransplantation bei Blutkrebs in Seattle (Edward D. Thomas) Kim et al, Cancer Control 2002; 9(1): 22; Waldmann TA, Nat Med 2003, 9(3): 269; Burnet FM, BMJ 1957, 1: 779 & 841; Thomas ED, Nature 2012, Nov 15: 491(7424): 334. 2 Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen – Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Entdeckung der Dendritischen Zelle Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für Blasenkrebs Herstellung Tumorgerichteter monoklonaler Antikörper Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immuntherapie Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben Klonierung des ersten Tumorantigens (MAGE-1) Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US) Adapted from Kirkwood et al, CA Cancer J Clin 2012, 62: 309; George et al, JNCCN 2011, 9: 1011; Garbe et al, The Oncologist 2011, 16: 2; Rosenberg, Sci Transl Med 2012, 4: 127ps8; Cheeve et al, Clin Cancer Res 2011, 17: 3520; Kantoff et al, N Engl J Med 2010, 363; Mansh and Yale, Biol Med 2011, 84: 381; Hodi et al, N Engl J Med 2010, 363: 711 Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata-Carcinom (Sipuleucel-T) Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom 3 Die Immunonkologie mittels Checkpoint-Modifikation als neues therapeutisches Behandlungskonzept1 • • Die konventionellen onkologischen Ansätze sind direkt gegen den Tumor gerichtet.2 Bei der Immunonkologie wird die natürliche Fähigkeit des eigenen Immunsystems genutzt, um den Krebs zu bekämpfen.2 Operation Immunonkologie Strahlentherapie ? Chemo- & zielgerichtete Therapien 1. DeVita and Rosenberg, N Eng J Med 2012, 366: 2207; 2. Borghaei et al, Eur J Pharmacol 2009, 625: 41. 4 Immunsystem und Krebs: Der Prozess des Immunoediting Die drei “E” des Immunoediting beschreiben die Prozesse der Tumorkontrolle durch das Immunsystem und wie der Tumor dieser Kontrolle entkommt. Elimination Tumor-Immunüberwachung CD8+ T-Zelle Equilibrium Tumor-Ruhezustand • Effektive Antigen Prozessierung/Präsentation • Genetische Instabilität • Effektive Aktivierung und Funktion der Effektorzellen • Immunselektion CD4+ T-Zelle NK Zelle • Tumorheterogenität Escape Tumor-Wachstum • Aufgrund des Wachstums von Zellklonen, die das Immunsystem unterdrücken, zerstören oder umgehen, können Tumore der Elimination durch das Immunsystem entkommen. Treg Tumorzellen Normale Zellen Vesely et al, Ann Rev Immunol 2011, 29: 235 5 Tumore nutzen komplexe Mechanismen, dem Immunsystem zu entkommen und dieses zu unterdrücken 1 Inhibition der Tumorantigen Präsentation (z.B. HerabRegulierung von MHC I) 2 (z.B. TGF-B) APC Tumorzelle 4 3 Inhibition des Angriffs durch Immunzellen (z.B. Unterbrechung von T-Zell-CheckpointSignalwegen) Sekretion von immunsuppressiven Faktoren Aktivierte T-Zelle Treg Rekrutierung von immunsuppressiven Zellarten (z.B. regulatorische T-Zellen) Drake et al, Adv Immunol 2006, 90: 51; Vesely et al, Annu Rev Immunol 2011, 29: 235 6 Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort 2 1 Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen 3 4 T-Zell-Aktivierung und Proliferation Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen 5 Zerstörung des Tumors durch T-Zellen Andersen et al, J Invest Dermatol 2006, 126: 32; Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012, 11: 252; Mellman et al, Nature 2011, 480: 480; Heemskerk et al, EMBO J 2013, 32: 194; Boudreau et al, Mol Ther 2011, 19: 841; Janeway et al, Immunobiology: The Immune System in Health and Disease. 6th ed, 2004. 7 Regulation der T-Zell Aktivierung: Aktivierende und inhibierende Checkpoint-Moleküle Immun-Checkpoints • Die Amplitude und Qualität der T-Zellantwort wird durch eine Balance zwischen aktivierenden und inhibitorischen Signalen reguliert. T-Zelle APC/ Tumor B7-2 (CD86) CD28 B7-1 (CD80) CTLA-4 • Verhindern die Zerstörung von gesundem Gewebe Inhibition PD-L1 PD-1 Inhibition PD-L2 B7-1 (CD80) LAG-3 MHC • Limitieren eine dauerhafte Immunantwort Aktivierung CD40 CD137L OX-40L Inhibition Inhibition TCR CD40L Aktivierung Aktivierung OX-40 Aktivierung CD137 APC = antigen-presenting cell; MHC = major histocompatibility complex; TCR = T cell receptor Pardoll DM, Nat Rev Cancer 2012; 12: 252 8 Blockade der CTLA-4- und PD-1- Signalwege Mikroumgebung des Tumors Lymphknoten Aktivierung (Zytokine, Lyse, Proliferation, Migration zum Tumor) MHC TCR Dendritische B7 CD28 Zelle B7 CTLA-4 Anti-CTLA-4 TCR +++ +++ +++ T-Zelle --- CTLA-4 Signalweg CTLA-4 reguliert die Amplitude der frühen Aktivierung von naiven und Memory T-Zellen. T-Zelle --- PD-1 MHC PD-L1 Tumorzelle Anti-PD-1/PD-L1 --- PD-1 PD-L2 Anti-PD-1 PD-1 Signalweg PD-1 begrenzt die T-Zell-Aktivierung in der Peripherie während einer Entzündungsreaktion. Wolchock et al, J Clin Oncol 2013 ASCO Annual Meeting Abstracts 31:15_suppl 9 Proof of Concept: Ipilimumab (anti CTLA-4 AK) Langzeitverläufe Überlebenswahrscheinlichkeit • Gepoolte OS-Analyse von 4.846 Melanom-Patienten (inkl. EAP-Daten, 8 Ph. II-, 2 Ph. III-, 2 Ph. IV-Studien) 1.0 0.9 0.8 Medianes OS, Monate (95% KI): 9,5 (9,0–10,0) 0.7 0.6 3-Jahres OS Rate, % (95% KI): 21 (20–22) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Ipilimumab zensiert 0.0 0 12 24 Patienten unter Progressionsrisiko Ipilimumab 4.846 1.786 612 36 48 392 200 60 72 84 96 108 120 170 120 26 15 5 0 Monate Schadendorf et al, Presented at ECC 2013: oral presentation 24LBA 10 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 11 Die Immunonkologie: Ein indikationsübergreifendes Wirkprinzip • Klinische Aktivität von Nivolumab (Anti PD-1) in fortgeschrittenen soliden Tumoren (Phase I) 80 60 40 NSCLC Medianes OS: 9,9 months 42% 24% 20 0 18% 100 Overall survival (%) Overall survival (%) 100 80 40 20 Overall survival (%) Months since treatment initiation 100 80 60 40 70% Nierenzellkarzinom Medianes OS: >22 months 50% 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation 63% 60 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 Melanom Medianes OS: 17,3 months 48% 42% 32% 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 Months since treatment initiation % Überleben (95% CI); Pts at risk 1 Year 2 Years 3 Years NSCLC 42 (33, 50) 24 (17, 33) 18 (11, 25) Mel 63 48 42 RCC 70 (55, 86) 50 (31, 70) Adapted from Topalian SL, et al. Oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013;31(15 suppl): abstract 3002 Hodi et al, Poster presentation at ECC 2013:abstract 880. Brahmer et al, presented at WCLC 2013; Robert et al, SMR Nov 2013; Hodi et al. SMR 2014; Gettinger et al. CMSTO 2014 4 Years 32 12 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 13 Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1) Änderung der Läsionsdurchmesser gegenüber Baseline (%) 100 Lungenkrebs Melanom Nierenkrebs Erstes Auftreten neuer Läsionen 80 60 40 20 0 -20 -40 -60 -80 -100 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160 Wochen seit Therapiebeginn 5% der Patienten mit NSCLC, Melanom und RCC hatten unkonventionelles Ansprechen (immunvermittelte Ansprechmuster; Immune-related Response Criteria (irRC)) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 14 Neuartige Ansprechmuster immunonkologischer Therapieansätze am Beispiel Nivolumab (anti-PD-1) Maximale Behandlungsdauer NSCLC MEL RCC 65 von 306 Patienten zeigten ein Ansprechen (CR/PR): • 30 von 65 (46%) Patienten zeigten bereits nach 8 Wochen (erste Tumorbeurteilung) ein Ansprechen (schwarzer Punkt) • 42 von 65 (65%) Patienten sprachen >1 Jahr an • Auch nach Abbruch der Therapie dauerte das Ansprechen bei vielen Patienten an (schwarzer Pfeil) Topalian et al, Clin Oncol 2013; 31(suppl): abstr 3002 15 Wodurch lässt sich das unterschiedliche Ansprechverhalten erklären? TumorImmuntherapie Ansprechen gemäß WHO oder RECIST Progression Krebszelle Lymphozyt Makrophage irRC? Tumorläsionen können in manchen Fällen stark durch Immun- und Entzündungszellen infiltriert werden, die zu einer scheinbaren Zunahme der Größe der Läsionen führen. Ribas et al, Clin Cancer Res 2009; 15(23): 7116 16 Endpunkte zukünftiger onkologischer Studien: Mehr als „nur“ medianes OS ANTEIL ÜBERLEBENDER MDXO10-20 Kaplan-Meier-Schätzung für Überleben1,2 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 Ipilimumab vs gp100: HR=0,66 (95% KI:0,51, 0,87), p=0,0026b 25% der Patienten sind nach 3 Jahren noch am Leben4 Medianes OS =10,1 Monate 0,0 0 Risikoprobanden Ipilimumab 137 106 gp100 136 93 1 79 58 Ipilimumab gp100 56 32 2 38 23 30 17 24 16 JAHRE 18 7 3 13 13 5 5 4 8 3 5 1 2 0 1 0 0 0 • Das mediane OS gibt den Zeitraum an, an dem 50% der Ereignisse erfolgt sind – unabhängig davon, was danach passiert. • Langzeitüberleben wird nicht abgebildet (1 J-Ü: 46%; 2 J-Ü: 24%, 3 J-Ü: 22%) 1. Hodi et al, Engl J Med 2010; 363: 711; 2. YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand; 3. Eggermont et al, Eur J Cancer: 2011; 47 (14): 2150; 4. Haanen et al, Präsentiert bei ESMO 2010: Poster 1327P; 5. Ribas et al, Clin Cancer Res 2012; 18: 336 17 Unterschiedliches Nebenwirkungsprofil onkologischer Therapien Chemotherapie I-O Therapien Zielgerichtete Therapien Ziel Sich schnell teilende Tumorzellen und normale Zellen Ziel Immunsystem Ziel Spezifische Moleküle, die in Tumorwachstum involviert sind Nebenwirkungen Divers aufgrund unspezifischer Therapie Nebenwirkungen Einzigartige NW aufgrund der Aktivierung des Immunsystems Nebenwirkungen Spiegeln die Rolle des Targets wider Unterschiedliches Spektrum an Nebenwirkungen Manche NW unter I-O Therapien ähneln den NW der anderen Therapien ABER – NW können unterschiedliche Ursachen haben Beispiele: Diarrhö/Kolitis, Fatigue, Rash/Juckreiz, Endokrinopathien Andere Strategien zum NW-Management notwendig American Cancer Society. Treatment types http://www.cancer.org/; Topalian et al, N Eng J Med 2012; 366(26): 2443 and oral presentation at ASCO 2013: J Clin Oncol 2013; 31(15 suppl): abstract 3002; Hamid et al, N Eng J Med 2013; 369: 134; Dendreon. PROVENGE® Prescribing Information updated June 2011; Bristol-Myers Squibb. YERVOY® (ipilimumab) REMS and Prescribing Information available at http://www.yervoy.com accessed November 26, 2013 18 Immunvermittelte Ereignisse im Überblick • Ipilimumab wird mit entzündlichen Nebenwirkungen aufgrund einer erhöhten oder übermäßigen Immunaktivität (immunvermittelte Nebenwirkungen) in Verbindung gebracht, die wahrscheinlich auf den Wirkungsmechanismus des Präparats zurückzuführen sind. GASTROINTESTINALE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Durchfall • Bauchschmerzen • Blut im Stuhl • Darmperforation • Peritoneale Zeichen • Ileus HEPATISCHE NEBENWIRKUNGEN / VERÄNDERUNGEN DER LABORWERTE, wie z. B.: • Erhöhung der Leberwerte (z. B. AST, ALT oder Gesamtbilirubin) DERMATOLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Juckreiz • Rash NEUROLOGISCHE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Unilaterale oder bilaterale Muskelschwäche • Sensorische Veränderungen • Parästhesie ENDOKRINE NEBENWIRKUNGEN, wie z. B.: • Müdigkeit • Kopfschmerzen • Veränderungen der psychischen Verfassung • Bauchschmerzen • Ungewöhnliche Stuhlgewohnheiten • Hypotonie • Auffällige Ergebnisse bei Schilddrüsen-Funktionstests und/oder Serumchemie SONSTIGE IMMUNVERMITTELTE NEBENWIRKUNGEN • Uveitis, Iritis oder Konjunktivitis • Amylase- und/oder Lipaseerhöhung • Eosinophilie, hämolytische Anämie • Glomerulonephritis, Pneumonitis • Multiorganversagen • Thyreoiditis • Sarkoidose • Vitiligo YERVOY® Fachinformation, aktueller Stand, Hodi et al, 2010 N Engl. J Med 2010; 363(8): 711 19 Besonderheiten der Immunonkologie Potential Kombinationen Untersuchung in verschiedenen Tumorentitäten I-O Optimierung Ergebnisbewertung, Schema Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41; Eggermont AM, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii53; Eggermont et al, Eur J Cancer. 2013; 49: 2965; Mellman et al. Nature. 2011; 480: 480 20 Immunonkologische Ansätze zur Optimierung des klinischen Benefits1–4 Strahlentherapie Chemotherapie IO: CheckpointModifikation Immuntherapie Zielgerichtete Therapie 1. Drake CG, Ann Oncol 2012; 23(suppl 8): viii41; 2. Hannani et al, Cancer J 2011; 17: 351; 3. Ménard et al, Cancer Immunol Immunother 2008; 57: 1579; 4. Ribas et al, Curr Opin Immunol 2013; 25: 291 21 Anteil Überlebender Das Potential der I-O: Langzeitüberleben Immunonkologische Therapie in Kombination Langzeitüberleben Immunonkologische Monotherapie Langzeitüberleben Kontrolle Chemotherapie/TKI Zeit seit Behandlungsbeginn Adapted from Ribas A, presented at WCM, 2013; Ribas et al, Clin Cancer Res. 2012; 18: 336; Drake CG, Ann Oncol. 2012; 23(suppl 8): viii41. 22
