Abstossungsreaktion und Immunsuppression
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TRANSPLANTATION: Abstossungsreaktion und Immunsuppression Immunpharmakologie • Ablauf einer Nierentransplantation TRANSPLANTATION: Abstossungsreaktion und Immunsuppression • Immunsuppressiva –Wirkungen und Nebenwirkungen, klinischer Einsatz • Komplikationen nach Nierentransplantation –Abstossungsreaktionen –Infektionen Ingeborg A. Hauser J.W.Goethe-Universität Frankfurt am Main Funktionsbereich Nephrologie –Rekurrenz der Grunderkrankung • Toleranzinduktion Nierentransplantation /NTX Implantation der Niere in die Fossa iliaca • Erste NTX bei eineiigen Zwillingen in Boston 1954 • Lebendspende Anteil 20% • Postmortale Organspende /Hirntote Spender Anteil 80% • Explantation/ Perfusion kalte Ischaemiezeit < 48h • Implantation in die Fossa iliaca an die Beckengefässe Kriterien der Organvergabe Computersystem Liste der HLA-Antigene • Blutgruppenkompatibilität • Grad der HLA-Übereinstimmung • Wartezeit =Dialysezeit • Immunologische Benachteiligung (HLA-AK, PRA) • Dringlichkeit Beispiel eines HLA-Matches: A1,A2 / B7, B12 / DR1, Spender A1,- /B7, B27 / DR1, DR6 Empfänger HLA- Mismatches: 1-1-0 1 Voraussetzung zur NTX PATIENTENÜBERLEBEN Überlebensvorteil nierentransplantierter Patienten im Vergleich zu Dialysepatienten Blutgruppenkompatibilität negatives Crossmatch HLA-Typisierung (0-6MM) Virusserologie (HIV, CMV, Hepatitis) Wolfe RA et al., New Engl J Med 1999; 341:1725-30 Funktionsraten von Nierentransplantaten: Lebendspende / Postmortale Spende Einfluss der HLA- Kompatibilität auf das Transplantatüberleben 90% 78% 66% 10-JahresSchätzung HLA-id Geschw Lebendspende Postmortal 79% 63% 50% Nach CTS-Jahresbericht : Wujciak T, Döhler B & Opelz G Verbesserung des Transplantatüberlebens: Vergleich 1985 und 1994 Wujciak T et al.: CTS-Jahresbericht TRANSPLANTATION: Abstossungsreaktion und Immunsuppression • Ablauf einer Nierentransplantation 2005 • Immunsuppressiva –Wirkungen und Nebenwirkungen, klinischer Einsatz • Komplikationen nach Nierentransplantation –Abstossungsreaktionen ohne CsA/1980 –Infektionen –Rekurrenz der Grunderkrankung • Toleranzinduktion CTS-Jahresbericht 2000: Wujciak T, Döhler B & Opelz G 2 Wirkungen von Immunsuppressiva • ABSTOSSUNGSREAKTIONEN: Immunsuppressiver Effekt (erwünscht), zur immunologisch Prophylaxe oder Therapie von Abstossungsreaktionen histologisch • Immundefizienz (Infektionen, Tumoren) • Nicht Immunologisch bedingte Toxizität klinisch (z.B. Nephrotoxizität) Akute Transplantatabstossung Abstossungsreaktion immunologische Schritte: T-Zell-Rezeptor-Aktivierung durch Fremdantigen 1. Erkennungsphase 2. Aktivierungs-und Proliferationsphase Immunologische Mechanismen der Nierentransplantatabstossung: ? 1. Erkennungsphase: Fremdantigenpräsentation via APZ (antigenpräsentierender Zelle) des Donors (direkter Weg) oder des Empfängers (indirekter Weg). Aktivierung der T-Zelle via T-Zellrezeptor plus ko-stimulatorischem Molekül (z.B CD28: B7-1 oder B7-2 ) ? 2. Aktivierungs -und Proliferationsphase: Klonale Vermehrung antigenspezifischer aktivierter CD4-Zellen, CD8 Zellen, Rekrutierung von T-zellabhängigen Effektorzellen (Natural Killer Zellen (NK) und Makrophagen) ? 3. Effektorphase: Antigenspezifischer Zelltod durch zytotoxische T-Zellen (CD8) oder „delayed type hypersensitivity reaction“ mit Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen die zur unspezifischen Entzündungsreaktion vor allem vermittelt durch Makrophagen führen oder antikörpervermittelter komplementabhängiger Zellschaden mit Gewebszerstörung des Transplantats modifiziert nach Strom TB 3. Effektorphase T-Zelle APZ Proliferation antigenspez. T-Zellen Nach MH.Sayegh und LA Turka Arten von Abstossungsreaktionen - hyperakute Minuten-Stunden - akzelerierte Tage Reaktivierung sensibilisierter T-Zellen - akute (zell. od. vask.) Tage-Wochen Pimäre Aktivierung von T-Zellen - chronische Monate-Jahre Immunol. und nicht-immunol. Faktoren Histologie der Nierentransplantatabstossung Präformierte Antikörper und Komplement A B C NEU: - akute humoral Wochen B-zellabhängig, (antikörpervermittelt) C4d positiv in peritubulären Kapillaren Banff-Klassifikation der akuten Abstossung (histologisch) Schweregrad I-III je nach Tubulitis, Vaskulitis, Thrombose D chronisch 3 Histologie der Nierentransplantatabstossung Klinische Definition akute Transplantatabstossung Dakuter Serumkreatininanstieg auf >20% des Ausgangswertes Dakute Gewichtszunahme und Ödeme mit Rückgang der Diurese Dakuter Blutdruckanstieg A hyperakut Ddruckschmerzhaftes vergrössertes Transplantat B C Interstitiell-zellulär vaskulär DSonographischer Verdacht: Grössenzunahme, Durchblutungsverschlechterung im Verlauf mit Erhöhung des peripheren Widerstands DAnsprechen auf Steroidstosstherapie bzw. Biopsie D chronisch Routinediagnostik nach Organtransplantation - Labor: Funktionsparameter, LDH, Spiegel der Immunsuppressiva, Infektionsdiagnostik Duplexsonographie der Transplantatniere Normale Niere Niere mit Abstoßungsreaktion - Klin. Untersuchung - Ultraschalldiagnostik - Andere Untersuchungen - Biopsie des Transplantates Ausschluss funktioneller Ursachen bei Funktionsverschlechterung des Nierentransplantates Auswirkung akuter Abstossungen auf das Transplantatüberleben Nach CTS-Jahresbericht : Wujciak T, Döhler B & Opelz G Einfluss akuter Abstossungen auf das Transplantatüberleben Pirsch JD et al.: Transplantation 61:1581, 1996 4 Nierentransplantation Immunsuppressiva 1950 • Chirurgische Technik Immunsuppressiver Effekt (erwünscht), zur Prophylaxe oder Therapie von Abstossungsreaktionen 1970 APZ • Immundefizienz (Infektionen, Tumoren) T-Zelle 1990 Proliferation akt. T-Zellen • Nicht Immunologisch bedingte Toxizität Immunsuppressiva Aza & Steroide pAK,ATG CsA mAK,OKT3 MMF humAK: TAC (FK506) IL-2-Rez. AK (FK506) FTY720 (FK778) Rapa (Sir) Anti CD20 AK, Rituximab 2010 (z.B. Nephrotoxizität) Wirkungsweise von Immunsuppressiva • Anti-inflammatorisch : CsA Steroide • Hemmung der DNA-Synthese: Azathioprin, Mofetil • Hemmung der IL 2-Synthese : CsA und FK506 (Tacrolimus) • Hemmung der IL 2-Signaltransd.: Rapamycin (Sirolimus) • Rezeptorblockade/zytotox. AK: ATG, OKT3, IL-2 Rez.AK • B-Zell Hemmung: Rituximab (CD20) • Pyrimidinsynthesehemmung: FK778 • Veränderung der Lymphozytenmigration: FK506 Rapamycin CalcineurinInhibitoren mTORInhibitoren FTY720 Therapie der Abstoßungsreaktion • Erste Int.-zell. Abstoßung Steroidbolustherapie über 3-4 Tage i.v (250-500mg/die) Immunsuppressiva • Schwere vaskuläre oder steroidresistente oder rez. Abstoßung Therapie von Abstossungsreaktionen Tacrolimus (FK506) Rescue Therapie (Prograf®) statt CsA in einer Dosierung von 0.15mg/kg KG p.o. Oder ATG oder (OKT3 Therapie) 5-10 Tage i.v. • Akute humorale Abstossung • Plasmaseparation 6-12 PP‘s • CD20 AK (Rituximab) NEU 1-4 x über 4 Wo 5 “Rescue”-Therapie mit Tacrolimus (FK506) nach Nierentransplantatabstoßung CYCLOSPORIN A (CsA) und TACROLIMUS (FK506) • Gleicher Wirkmechanismus: Hemmung von Calcineurinphosphatase und Interleukin-2 Sekretion PRÄKONVERSIONSBIOPSIE PATIENTENZAHL ERFOLG (%) Akute zelluläre Abstoßung 91 70 77 Akute vaskuläre Abstoßung, oder akute Abstoßung mit primärer Nichtfunktion 78 55 70 169 125 75 Gesamt • Gleiche Inzidenz von Nephrotoxizität nach: M.L. Jordan et al.: Transplantation 63: 223-228, 1997 aber • 10-50fach höhere Wirkspiegel für CsA verglichen mit FK506 • Unterschiedliche immunsuppressive Wirksamkeit: PRÄKONVERSIONSBIOPSIE PATIENTENZAHL ERFOLG (%) Akute zelluläre Abstoßung 20 19 95 Akute vaskuläre oder klinisch schwere Abstoßung 26 21 81 Gesamt 46 40 88 nach: I.A. Hauser et al.: Universität Erlangen-Nürnberg (1994-1998) Einsatz von FK506 als „Abstossungstherapie“ Häufigkeit von Abstoßungsepisoden vor und nach FK506 “Rescue”-Therapie 4 Rezidivierende Abstossungen Abstoßungen/Patient P < 0 .0 5 3 2 Immunsuppression steigern, CSA ersetzen durch Tac bzw. ergänzen durch z.B. MMF 1 0 vor nach F K 5 0 6 K o n v e rs io n I.A. Hauser: FK506 “Rescue”-Therapie, Universität Erlangen-Nürnberg Wirkungen von Immunsuppressiva Standardimmunsuppression zur Prophylaxe von Abstossungsreaktionen • zur Prophylaxe von Abstossungsreaktionen als Dauertherapie nach NTX Stärke der IS Immunsuppressiver Effekt (erwünscht), • Immundefizienz (Infektionen, Tumoren) • Nicht Immunologisch bedingte Toxizität (z.B. Nephrotoxizität) Zeit nach NTX 6 Standardimmunsuppression nach Nierentransplantation Immunsuppressive Strategien und die Häufigkeit von Abtossungsreaktionen • Triple-Therapie Steroide (100mg) in absteigender Dosierung in Kombination mit Cyclosporin A (Neoral®) 5-8mg/kg KG und (Blutspiegel 100- Mofetil (MMF,CellCept®) 1-2g/die 300ng/ml) oder Sirolimus (Rapamycin, Rapamune®) 2mg/die • Steroide und Neoral (CsA) ± Aza ca. 40-50% TRIPLE-THERAPIE • Steroide/CsA und MMF (Blutspiegel 5-15ng/ml) • oder Induktionstherapie i.v. (Quadruple-Therapie) IL- 2 Rezeptor-AK (Simulect®, Zenapax®) 2 oder 5 Gaben bzw. ATG • Steroide/FK506 und Aza ca. 25% • Steroide/CsA und IL-2-Rezeptor-AK Steroide/CsA und Rapamycin • Alternativmedikation für CsA Tacrolimus (FK506, Prograf®) 0.15mg/kg KG (Blutspiegel 5-15ng/ml) Quadruple-THERAPIE: CsA od FK506/Steroide/IL2Rez-AK, MMF IS-STRATEGIE bei immunol. Risikopatienten Definition von immunol. Risikopatienten (iHR) HLA-Antikörper (PRA) >10% TX Retransplantierte wegen NTX-Verlust aus immunologischen Gründen Patienten mit 5 oder 6 HLA-Mismatchen (schwerem Reperfusionsschaden mt ANV) • HLA-Antikörper (PRA) >10% ATG selten IL-2 Rec-AK • Retransplantierte wegen NTX-Verlust aus immunolgischen Gründen FK506 d.h. Tacrolimus (selten CsA) (d.h. bis Monat 36 nach NTX) CORTICOSTEROIDE • Patienten mit 5 oder 6 HLA-Mismatchen MMF Wichtige Arzneimittelinteraktionen mit CsA, Tacrolimus(FK506) und Rapamycin (Sirolimus) Arzneimittelinteraktionen von IS • Diltiazem, Verapamil Erythromycin Ketokonazol, Fluconazol erhöhen den Spiegel von CsA, FK506 und Rapamycin • Rifampicin Carbamazepin Johanniskraut senken den Spiegel von CsA, FK506 und Rapamycin • Grund: gemeinsamer Abbau über Zytochrom P450 Typ 3A4, 3A5 oder Elimination MDR1 (Effluxpumpe der Zelle für Medikamente) 7 Wirkungen von Immunsuppressiva Nebenwirkungen von Immunsuppressiva (nicht-immunologische NW) • Immunsuppressiver Effekt (erwünscht) • Immundefizienz (Infektionen, Tumoren) • Nicht Immunologisch bedingte Toxizität (z.B. Nephrotoxizität der Calcineurininhibitoren) Cyclosporin A (CsA) - Nephrotoxizität Akute CsA-Tubulotoxizität Chronische CsA-Toxizität mit Arteriolohyalinose Untersuchung von Genpolymorphismen zur Risikoabschätzung von Abstossungen oder Nephrotoxizität Nebenwirkungen von Immunsuppressiva Ster. • Nephrotoxizität CsA FK506 ++ ++ (?) Rapa • Bluthochdruck ++ ++ + + • Hyperlipidämie ++ ++ (+) +++ • Diab. mellitus ++ + ++ ++ • KM-Tox. + • Diarrrhoe • Andere J Am Soc Nephrol 16: 1501–1511, 2005. MMF • Infektionen Knochen + ++ Hypertrichose Neurotox. G-I-Trakt + Pilze CMV + (+ ) Pneum/Antiprol Herpes 8 Ersatz von Calcineurin-Inhibitoren durch MMF Einfluss auf Transplantatfunktion und Blutdruck (n=73) NEPHROTOXIZITÄT CsA (bzw. Tac) einsparen bzw. ersetzen durch nicht nephrotoxische IS wie MMF oder Sirolimus (Rapa) vorher 3 Monate 6 Monate Serumkreatinin(mg/dl) 2.64 + 0.9 2.34 + 1 2.27 + 1* Kreatininclearance(ml/min) 38.7 + 21 43.5 + 22 45.9 + 21* RR systolisch (mmHg) RR diastolisch (mmHg) 147 + 19 84 + 10 143 + 18 82 + 10 140 + 19 82 + 11 RR-Medikamente (n) 2.96 + 1.5 2.79 + 1.4 Gossmann J, et al., Abstract Münster, 2001 Fallbeispiel 71jähriger Patient , übergewichtig, Andialyse bei Nephrosklerose 2004, gelistet für ET-Senior Programm, NTX2005-IS mit Tac / Steroiden / MMF / Simulect CMV-Konstellation Sp.pos./ Empf.pos. Postoperativ sofortiger Funktionsbeginn der Niere Komplikation: Platzbauch und Reoperation CMV-Reaktivierung Rez. Harnwegsinfektionen bei Restharn Insulinpflichtiger Diab mell. unter CsA und Decortin postoperativ; Häufigkeit des Posttransplantationsdiabetes unter FK506 (Tacrolimus) FK506 1 Jahr danach: S-Krea 1.8mg%, infektfrei, insulinpfl. Diab. mell.; Kasiske BL et al. 2003, Am J Transplant; 3:178-185 Prädispositionsfaktoren für PTDM Ursachen des PTDM • Vermehrte Insulinresistenz (z.B. Steroide, Entzündungskonstellation) • Verminderte Insulinsekretion durch Zerstörung von beta-Zellen und lokale Inflammation des Pankreas (v.a. bei Tacrolimus, Zytokinfreisetzung) ADPKD CMV-Infektion . Genpolym Typ 3E 3E Typ Modifiziert nach Davidson J et al. Transplantation 2003 9 Änderung der Insulinsensitivität % Erhöhte Insulinsensitivität durch Reduktion der Steroide Folgen des Posttransplantationsdiabetes (PTDM) • PTDM als Risikofaktor für den Transplantatverlust Kasiske et al., Am J Transplant 2003 • Erhöhte Mortalität bei PTDM Cosio et al., Kidney Int. 2001 • PTDM korreliert signifikant mit dem Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse Ducloux et al, Transplantation 2005 und Cosio et al., Kidney Int. 2005 Steroidreduktion KONTROLLE Midtvedt K et al, J Am Soc. Nephrol, 2004 Inzidenz CV Ereignisse bei Patienten Patientenüberleben und Diabetes mellitus ohne DM (KO), mit erhöhtem NBZ oder manifestem DM (PTDM) KO Infektionen CV-Ereignisse NBZ PTDM Cosio et al., Kidney Int. 2005 Risiko des Transplantatverlustes durch Bluthochdruck des Empfängers J. Hjelmesaeth et al, Kidney Int 2006, 69.588-95 Organprotektion durch Begleitmedikation • Antihypertensiva: Ca++- Antagonisten oder ACE - Hemmer/AT1- Rezeptor - Blocker (SECRET- Studie) • Lipidsenkende Therapie: CSE - Hemmer (ALERT und SOLAR - Studie) Opelz G et al., Kidney Int 53:217, 1998 10 Sirolimus verhindert Intima-Proliferation nach Gefäßverletzung bei Schweinen Verteilung der Patienten EU-Zulassungsstudie für Rapamycin/CsA /Steroide eingeschlossen (n=525) randomisiert (n=430) 3 Monate +/- 2 Wochen 1.Gallo R., Padurean A., Jayaraman T. et al.: Inhibition of intimal thickening after balloon angioplasty in porcine coronary arteries by targeting regulators of the cell cycle. Circulation 1999; 99: 2164-2170. Structure of the basiliximab (Simulect®) molecule IL2Rez-AK VL V VLL Murine Murine IgG IgG2aκ 2aκ CL VH V VHH Murine Murine IgG Subgroup 1 IgG2a 2aSubgroup 1 CH1 Hinge S S S S CH2 C CLL Human Human IgG IgG1κ 1κ CH3 C CHH1-3 1-3 Human Human IgG IgG1γ 1γ CH CH33(CH (CH22))77 Abstossungsrate 13.5% Abstossungsrate 20% Hypertonie und Nephrotox. 25% Hypertonie und Nephrotox. <10% Simulect® therapy: Kinetic/dynamic relation in 1 kidney transplant recipient 60 10 40 30 1 20 10 0 0 0 4 20 20 10 20 30 40 50 60 70 Time (Days) ZELLADHÄSIONSMOLEKÜLE Leukozyten-Endothelzelleninteraktion FTY720 HHO O Gruppe B Sirolimus + Steroide (n = 215) (%) CD25+ T cells [ ] Sirolimus behandelt SIMULECT® Concentration (mcg/mL) [ ] Unbehandelte Kontrolle Gruppe A Sirolimus + CsA + Steroide (n = 215) .HCl .HCl NH NH22 OH OH Structural analog of Myriocin (Isaria sinclarii) • Modulates responsiveness of lymphocytes to chemokines • Inhibits T cell infiltration into inflammatory tissues and transplanted organs • Does not impair protective immunity to systemic infection • ähnelt dem Sphingosin 1 Phosphat • Side effect: bradycardia • Maculaschaden: Maculaschaden: schwere Sehstö Sehstörung Nach: Springer T., Cell 1994 11 Wirkungen von Immunsuppressiva • Immunsuppressiver Effekt (erwünscht) • Immundefizienz (Infektionen, Tumoren) • Nicht Immunologisch bedingte Toxizität Immunsuppression nach Nierentransplantation Abstosssung Immunsuppression (z.B. Nephrotoxizität der Calcineurininhibitoren) Immundefizienz: Infektionen und Tumore Infektionen nach NTX und Zeitpunkt ihres Auftretens • Bakteriell (30%) Immunsuppressiva-immunolog. bed. Nebenwirkungen Wunde, Pneum., HWI 1. Monat TBC, rez. HWI, Pneum. > 2 Monate • Viral (15%) Immundefizienz CMV, HSV EBV, VZV, Hepatitis, Papilloma 2./ 3. Monat > 2 Monate • Pilze (10%) Candida Aspergillus, Mucormykose • andere (<5%) z..B. PCP 1.-3. Monat > 2 Monate > 1 Monat modifiziert nach Fishman & Rubin, NEJM, 1998 Verlauf von Infektionen nach NTX CMV-Infektion nach NTX: Fallbeispiel • Symptomarm trotz schwerer Infektion • rasch progredienter Verlauf bei verzögert einsetzender Therapie DESHALB: • sofortige Diagnostik (oder besser Monitoring) UND: • frühzeitige, aggressive Therapie , wenn möglich pre-emptive Therapie (oder Prophylaxe) Laborwerte bei Aufnahme: PO2 32mmHg, PCO2 38.5mmHg; S-Krea 1.9mg%; Leuko 8500, CRP19; Weitere Diagnostik: Thorax, CT-Thorax; CMV-PCR positiv, CD4-Zellen 40/μl, PCP in BAL nachgewiesen Therapie und Verlauf: Ganciclovir i.v., TMP/SMX i.v., CsA pausiert, danach CsA Tal-Spiegel ab Tag 12 um 80ng/ml; beatmet ambulanter Verlauf: Immunsuppression mit Steroiden und CsA low dose, Ganciclovir oral, TMP/SMX Prophylaxe, CMV-PCR negativ; 12 B-Zell-Lymphom im Transplantat (PTLD) EBV pos. Donor bei EBV neg. Empfänger Opportunistische Infektionen Immunsuppression reduzieren Erst-Biopsie B-Zell-Färbung Folgebiopsie Therapie: Ganciclovir, Reduktion der Immunsuppression (hohe Ansprechrate 30-80%) Art und Verteilung von Malignomen bei nierentransplantierten Patienten Spinozelluläre Karzinome bei Papillomavirusinfektionen der Haut Penn I: Transplant. Proc. 1996,28:876-8. Cumulative risk for malignancy after renal transplantation in Australia und New Zealand Jahre nach Transplantation 0 2 4 6 8 Incidence of malignancy after renal transplantation 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 0% 0% 20% 20% 40% 40% 60% 60% 80% 100% Vergleichspopulation Tumore (ohne Haut) Hauttumore Alle Tumore 20% after 10 years 80% 100% 1965 –2000 ANZDATA Registry Buell et al, Transplantation 2005 13 Clinical Efficacy of sirolimus in Kaposi-Sarcoma Patienten mit Sirolimus-basierter Therapie ab Monat 3 nach NTX zeigten im 5-Jahresverlauf weniger Hauttumore und auch andere Malignome als Patienten unter CsA und SirolimusKombinationstherapie nach Stallone et al, NEJM 2005 Toleranzinduktion nach NTX in der KLINIK Zukunft - selektive Blockade der Immunantwort gegen Fremdantigen ohne Dauerimmunsuppression Unterscheidung zentraler und peripherer Toleranz Individualisierte Immunsuppression Induktion von Immuntoleranz? - Microchimärismus donorspezifische Bluttransfusionen? Injektion von Zellen des Knochenmarks plus T-Zell-AK - Anergie durch Blockade des 2. Signals Einsatz von anti-Fas-Ligand- AK Einsatz von CTLA4Ig (möglicher Einsatz von Rapamycin) - Bedeutung regulatorischer T-Zellen (CD25 pos. T-Zellen) Toleranzinduktion durch Blockade des 2. Signals, sog. Kostimulatorische Blockade bei der T-Zell-Rezeptor-Aktivierung durch Fremdantigen BMS-188667 (CTLA4Ig) is a Receptor Immunoglobulin Fusion Protein CTLA4 (CD152) APZ CTLA4-Ig T-Zelle ANERGIE IgG1 external Cell Membrane internal Proliferation akt. T-Zellen Cytotoxic T LymphocyteAssociated Antigen 4 Nach MH.Sayegh und LATurka 14 Zusammenfassung I Mechanism of action • TX muss Blutgruppenkompatibel sein und Crossmatch negativ • Dauerimmunsuppression nach NTX mit Immusppressiva ist erforderlich • Die Standardimmunsuppression ist eine Kombinationstherapie (Triple-Therapie aus CNI/St/MMF) • Hochimmunisierte Patienten erhalten eine Induktionstherapie mit Antikörpern (z.B. ATG) • Die derzeitigen Überlebensraten der Transplantate liegen bei 95% nach 1 Jahr und bei 70% nach 5 Jahren Sayegh and Turka, NEJM, 338, No 25, 1813-21 Zusammenfassung II Zusammenfassung III • Akute Abstossungsreaktionen entstehen durch Aktivierung von T-Zellen gg. Fremdantigen oder sind humoral d.h. antikörpervermittelt (Erkennungsphase/ T-Zell Aktivierung und Proliferation /Effektorphase) • Immunsuppressiva haben nicht-immunologische Nebenwirkungen wie die CsA-Nephrotoxizität, Bluthochdruck und Diabetes mellitus und zeigen häufig wichtige Arzneimttelinteraktionen mit anderen Medikamenten wie Antimykotika oder Antibiotika (z.B. Erythromycin) • Abstossungsreaktionen treten im Mittel bei ca.25% der Patienten auf und sind in >90% reversibel. • Die RR-Einstellung gehört zur Begleittherapie nach NTX • Abstossungstherapien sind Steroidstösse, eine FK506 Rescuetherapie oder Antikörpertherapien (ATG oder Rituximab) • eine massgeschneiderte IS durch verfeinerte Diagnostik und Immunmonitoring ist derzeitiges Ziel • Immunsuppressiva unterdrücken die Immunantwort und prädestinieren zu Infektionen und Tumoren; ausschlaggebend ist die Summe der Immunsuppressiven Dosis • Toleranzinduktion mit selektiver Akzeptanz des Organs ohne Immunsuppression -ein noch nicht erreichtes Ziel der Zukunft Empfohlene Literatur: Atlas of Diseases of the Kidney by R. W. Schrier (Renal Transplantation by W.M. Bennett) über Internet Lehrbuch: Nierenerkrankungen (Schattauer Verlag) H. Geiger et al. (Nierentransplantation I.A. Hauser) Neue Medikamente in der Transplantationsmedizin UNI-MED Science H.-H. Neumayer et al. Handbook of Kidney Transplantation G.M. Danovitch T-Zell-Rezeptor-Aktivierung durch Fremdantigen Immunologische Mechanismen der Nierentransplantatabstossung: ? 1. Erkennungsphase: Fremdantigenpräsentation via APZ (antigenpräsentierender Zelle) des Donors (direkter Weg) oder des Empfängers (indirekter Weg). Aktivierung der T-Zelle via T-Zellrezeptor plus ko-stimulatorischem Molekül (z.B CD28: B7-1 oder B7-2 ) ? 2. Aktivierungs -und Proliferationsphase: Klonale Vermehrung antigenspezifischer aktivierter CD4-Zellen, CD8 Zellen, Rekrutierung von T-zellabhängigen Effektorzellen (Natural Killer Zellen (NK) und Makrophagen) ? 3. Effektorphase: Antigenspezifischer Zelltod durch zytotoxische T-Zellen (CD8) oder „delayed type hypersensitivity reaction“ mit Freisetzung von Zytokinen, Chemokinen und Adhäsionsmolekülen die zur unspezifischen Entzündungsreaktion vor allem vermittelt durch Makrophagen führen oder antikörpervermittelter komplementabhängiger Zellschaden mit Gewebszerstörung des Transplantats modifiziert nach Strom TB 15 Nebenwirkungen von Immunsuppressiva • Steroide - Osteoporose, Diab. mell. • Azathioprin (Imurek®) - KM-Tox., Hepatotox. • Mycophenolat Mofetil - Gastro-int. Trakt, (KM-Tox.) (CellCept®) • CsA (Neoral®) - Nephrotox., Hypertonie, Diab. mell.,Gingivahyperpl. • FK506,Tacrolimus(Prograf®) - Nephrotox., Diab. mell. • Rapamycin (Rapamune®) - Hyperlipid.,Thrombopenie • IL- 2 Rezeptor-AK - ganz selten Allergien (Simulect®, Zenapax®) 16
