Zelle Umordnung
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• Komponenten und Aufbau des Immunsystems • Initiation von Immunantworten • lymphatische Organe • Erkennungsmechanismen • Lymphozytenentwicklung • Entstehung und Verlauf adaptiver Immunantworten 142 Basale Aufgabe eines Immunsystems kontrolliert Selbst Immunsystem Fremd zerstört Wie unterscheidet das Immunsystem Freund und Feind? 143 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP PRR: genetisch festgelegt. Selbst Selektion im Laufe der Evolution. Fremd 144 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Selektion Fremd adaptives Immunsystem potentiell alles 145 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Selektion adaptives Immunsystem Fremd potentiell alles 146 Ignoranz angeborenes Immunsystem Muster PRR - PAMP Selbst Antigenrezeptoren: ZUFÄLLIGE somatische Rekombination. Fremd Erkennung jeglicher Form von Antigen. Genetisch festgelegte Ignoranz ist keine Option. adaptives Immunsystem Selektion potentiell alles 147 - Autoimmunität der Preis des adaptiven Immunsystems 148 B- und T-Zell-Entwicklung 1. Positive Selektion: Selektion funktioneller AntigenRezeptoren (erfolgreiche Rekombination „in frame ) 2. Negative Selektion: Eliminierung von Klonen mit autoreaktivem Antigen-Rezeptor 149 B-Zell-Entwicklung 150 Die frühen Stadien der B-Zell-Entwicklung sind von den Stromazellen des Knochenmarks abhängig Stammzelle / frühe lymphatische Zelle frühe Pro-B-Zelle späte Pro-B-Zelle Prä-B-Zelle unreife B-Zelle Stromazelle im Knochenmark 151 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Umordnung 152 Die Korrelation von Stadien der B-Zell-Entwicklung mit der Umordnung der Immunglobulingensegmente und der Expression von Zelloberflächenproteinen Stammzelle frühe ProB-Zelle späte ProB-Zelle große BZelle kleine BZelle unreife BZelle Umordnung + Selektion: schwere Kette 153 Zentrale Toleranz - B-Zellen Avidität: hoch Avidität: gering Avidität: gering 154 T-Zell-Entwicklung 155 50 Jahre Thymus JFAP Miller, The Lancet 156 Der zelluläre Aufbau des menschlichen Thymus corticale Epithelzelle Kapsel Trabekel Cortex subkapsuläres Epithel Corticomedulläre Grenze Medulla HassallKörperchen Thymocyt (aus dem Knochenmark) medulläre Epithelzelle dendritische Zelle (aus dem Knochenmark) Makrophage (aus dem Knochenmark) 157 Die epithelialen Zellen des Thymus bilden ein Netzwerk, das die sich entwickelnden Thymocyten umgibt 158 FACS erlaubt es einzelne Zellen anhand ihrer Oberflächenentigene zu erkennen und zu sortieren 159 Der Thymus ist von entscheidender Bedeutung für das Heranreifen von T-Zellen aus Knochenmarksvorläufern Stammzellen aus dem Knochenmark Lymphocytendefekt Thymusdefekt Rudimentärer Thymus Thymustransplantat transplantierte Zellen besiedeln den normalen Thymus normale Zelle besiedeln den transplantierten Thymus Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen Analyse von Milzzellen Zellzahl vor dem Transplantat NichtT-Zellen nach dem Transplantat T-Zellen 160 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung 161 Die Korrelation von Entwicklungsstadien der α:β – T-Zellen mit der Umordnung der T-Zell-Rezeptor-Gene und der Expression von Zelloberflächenproteinen doppelt negativ doppelt positiv einfach positiv Umordnung + Selektion: β-Kette („β-Kette-Selektion ) 162 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Figure 7-28 part 1 of 2 bestrahlter Empfänger des MHC-Typs a bestrahlter Empfänger des MHC-Typs b 163 MHC-Restriktion, Michael Bevan 1977 Messung der Reaktion immunisierter F1-T-Zellen auf das Antigen, das von APCs des MHCTyps a und b präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types a präsentiert wird T-Zellen reagieren auf ein Antigen, das von APCs des MHC-Types b präsentiert wird 164 Figure 5-17 165 Positive Selektion im Thymuscortex normale Expression von MHC-Klasse-II-Molekülen Mutante ohne MHC-Klasse-IIMolekülen CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Mutante, deren MHC-KlasseII-Transgen nur im Thymusepithel exprimiert wird Mutante, in der ein MHCKlasse-II-Transgen exprimiert wird, das nicht mit CD4 interagieren kann CD8- und CD4-Zellen reifen heran nur CD8-Zellen reifen heran Bare lymphocyte syndrome II/Klasse II Defizienz: Rezessive Erkrankung, in der die Expression von MHCII aufgrund von Transkriptionsfaktor-Defekten unterbleibt. Sehr wenige CD4 T Zellen in den Patienten 166 Negative Selektion - der HY-TCR Alle T-Zellen spezifisch für H. von Boehmer, 1988 167 Die „anderen Zellen im Thymus mTEC 168 Wie findet der Thymozyt das „Selbst ? Promiskuitive Genexpression in mTEC durch AIRE 169 170
