TH17-Zellen - inFlammatio
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TH17-Zellen – Ist ein Defekt verantwortlich für persistierende Candidainfektionen 24. Oktober 2012, 15:00 Uhr Dr. med. Volker von Baehr Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender CandidaInfektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] TH17-Zellen gehören zum spezifischen Immunsystem Unspezifisches Immunsystem Spezifisches Immunsystem (angeboren, nicht lernfähig) (erworben, lernfähig) Monozyten → Gewebemakrophagen T-Lymphozyten Granulozyten - Neutrophile (PMN) - Eosinophile - Basophile Mastzellen B-Lymphozyten ⇒ Antikörper Natürliche Killerzellen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Unspezifisches Immunsystem (Entzündungssystem) Spezifisches Immunsystem T-Zellrezeptor • Monozyten/Makrophagen • Lymphozyten und Antikörper • keine Antigenspezifität, d.h. „jeder kämpft gegen jedes Antigen“ • Antigenspezifität, d.h. jedes Antigen wird von speziellen Lymphozyten attackiert • keine Gedächtnisreaktion • Immunaktivierung nur dann, wenn Gedächtniszellen da sind • TNF-α α und IL-1 • IFNγγ, IL-4, IL-17 als Effektorzytokine • hemmen sich selbst wieder (über IL1RA, sTNF-R, IL-10) • werden durch Treg-Zellen wieder gehemmt Betroffen sind: Humoraler Immundefekt Zellulärer Immundefekt Extrazelluläre Antigene Intrazelluläre Antigene oder veränderte Zellen Bakterien Würmer Pilze, Hefen Viren/Protozoen, Pilze, Hefen intrazellulär persist. Bakterien, Tumor- und Autoantigene Verantwortlich sind: Spezifisches Immunsystem Antikörper Unspezifisches Immunsystem Makrophagen, Granulozyten T-Lymphozyten CD4-Helferzellen (TH1, TH17) CD8-Lymphozyten Komplementsystem Mannose-bindendes Lektin (MBL) NK-Zellen Zytokine (IFNγ, TNF-α) Die „Verantwortlichkeit“ ist auch erkennbar am Erregerspektrum bei Immundefekten T-Zelldefekte Herpesviren (HSV 1 und 2), CMV, EBV, Adenovirus, Masern, Protozoen, Pilze, Hefen (v.a. Candida), Tumorprävalenz ↑ B-Zelldefekte (Antikörpermangel) Pyogene Bakterien (Streptokokken, Staphylokokken, Haemophilus, Pneumokokken, Meningokokken) Komplementdefekte Meningo- und Pneumokokken, Haemophilus MBL-Mangelsyndrom Candida, Meningokokken, Herpes genitalis Phagozytendefekte (z.B. septische Granulomatose) Staphylokokken, Klebsiellen, Candida, Aspergillus Auch TH-17-Zellen werden antigenspezifisch aktiviert ! TH-17 Antigen (passend für genau diesen T-Zellrezeptor) T-Lymphozyten sind auch funktionell spezialisiert (im Unterschied zu den Makrophagen) Lymphozyten B-Lymphozyten Plasmazellen T-Lymphozyten Antikörper CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen CD8-Lymphozyten CD8+CD28+ zytoxische T-Zellen (CTL) TH2-Helferzellen CD25+/CD127 Treg-Zellen TH17-Helferzellen CD8+CD28- suppressorische T-Zellen CD4-Lymphozyten (Helferzellen) TH1-Helferzellen TH2-Helferzellen CD25+/CD127 Treg-Zellen TH17-Helferzellen „Angriffszellen“ sezernieren nach Aktivierung IFN-γγ Aufgabe: Aktivierung zytotoxischer TZellen, Elimination von infizierten, veränderten und vermeintlich veränderten Körperzellen „Immunmodulierende Zellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-4 und IL-5 Aufgabe: Stärkung der Antikörperproduktion, auch IgE, Trigger der Soforttypallergie „Toleranzinduzierende Zellen“ „Bremszellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-10 Aufgabe: Verhinderung und Bremsung von Immunreaktionen, Toleranzerhaltung „Kontrollzellen“ sezernieren nach Aktivierung IL-17 Übernehmen bei Erregern die Aufgabe der dauerhaften Kontrolle wenn diese nicht aus dem Körper entfernt werden IL-23 GM-CSF TGF-β β, IL-6 + TH-0 → Granulopoese TH-17 TNF-α α → Systemische Entzündung naive T-Zelle IFNγγ, IL-12, IL4 IL-17 Zielzellen von IL-17 sind: Monozyten B- und T-Lymphozyten Fibroblasten Endothelzellen Epithelzellen (u.a. Darm) Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Im quantitativen Immunprofil habe ich keine Aussage über die T-Helfer-Subpopulationen 18 806 363 28 28 31 15,7 g 52 48 0,82 Durchführung des T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17-Profil) Basalansatz 50 Patientenblut Zugabe von Mitogenen ConA + SEB Bestimmung von IFNγγ,IL-4, IL-17, IL-2 und IL-10 im Zellkulturüberstand Zentrifugation nach 24 h 500 µL RPMI ConA = Concanavalin A (Lektin welches antigen-unspezifisch alle T-Lymphozyten stimuliert) SEB = staphylococcal enterotoxin B = Superantigen, universeller Ligand für T-Zellrezeptoren Die funktionellen Subgruppen der CD4-Helferzellen können nur an Hand ihrer Zytokinmuster differenziert werden IFNγγ = TH1 ↓ IL-4 = TH2 ↑ hier TH2 > TH1-Dysbalance Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Kontrolle nach 6-wöchiger immunmodulierender Therapie (hier mit Bio Bran® erfolgt) Jetzt TH2 / TH1-Balance erreicht Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Warum ist dieser TH1/TH2-Ausgleich so wichtig ? Metalle Pestizide Traumata Pilze EMF Industriegifte Bakterien Lösungsmittel Viren Weichmacher Nahrungsmittel Nitrosativer Stress Stickstoffmonoxid ↑ Superoxid ↑ iNOS ↑ Peroxynitrit ↑ Mitochondriopathie ATP ↓ Entzündung TNF-α IFN-γ Histamin Gestörte Immuntoleranz TH2-Dominanz Verlust von Treg-Zellen Oxidativer Stress Abb. modifiziert nach Pall, Dr. (PhD) Martin L.: Explaining 'Unexplained Illnesses': Disease Paradigm for Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Chemical Sensitivity, Fibromyalgia, Posttraumatic Stress Disorder, Gulf War Syndrome and Others, ISBN 078902389X Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] Die TH1-/TH2-Balance-Theorie ist bei Autoimmunerkrankungen nicht ausreichend um die Pathogenese zu erklären Chronische Infektionen TH1 ⇑ Allergie Autoimmunität TH2 ⇑ 1. CD4-Helferzellen exprimieren bei RA verstärkt IFN-γ 2. Funktion von Treg-Zellen ist bei RA vermindert ABER Die Neutralisation von IFN−γ oder die genetische Defizienz von IFN−γ (IFN−γ -/- knock out mouse) verhindert nicht die RA. Lubberts E, 2008 Cytokine 41: 84-91 TH17-Zellen fördern v.a. in der Frühphase der Rheumatoidarthritis (RA) die Progression Kulturen von Synovialzellen RA-betroffener Gelenke produzieren spontan hohe Mengen an IL-17 Chaboud M. 1999, Arthritis Rheum 42: 963-70 IL-17 ist in Synovialflüssigkeit RA-betroffener Gelenke in der Frühphase der Erkrankung erhöht Raza K. Arthritis Res Ther. 2005; 7:784-95 Hohe IL17-Spiegel sind prädiktiv für einen schweren Krankheitsverlauf Edmonds J et al. 2006, Arthritis Rheum 54: 1122-31 RA-Patienten zeigen auch in peripheren Blutzellen eine erhöhte IL-17-Expression Kohno M. 2008, Mod Rheumatol 18: 15-22 NSAIR und Steroid-behandelte Patienten zeigen normale Werte an IL-17 Yamada H. 2008, Ann Rheum Dis 67: 1299-304 TH17-Zellen fördern gemeinsam mit TNF-α α die KnochenErosion und Knorpeldestruktion bei der RA Abb. aus J.Leipe Z. Rheumatol 2009; 68 405-8 Bedeutung von IL-17 / TH17-Zellen bei anderen rheumatologischen Erkrankungen Bei ankylosierender Spondylarthritis sind hohe IL-17-Serumspiegel messbar. Wendling D . 2007. Joint Bone Spine 74; 304-5 Bei seronegativer Spondylarthritis sind sowohl mehr TH17-Zellen wie TH1-Zellen im peripheren Blut vorhanden. Jandus C. 2008, Arthritis Rheum 58: 2307-17 Patienten mit SLE zeigen erhöhte IL-17-Spiegel im Blut und vermehrt TH17-Zellen. Die ConA/SEB-induzierte ex vivo Produktion von IL-17 ist erhöht. Wong C . 2008, Clin Immunol 127: 385-93 CD4-Zellen von Patienten mit Mb. Wegener weisen in vitro einen höheren Anteil an TH17-Zellen auf. Abdulahad WH, 2008, Arthritis Rheum.;58:2196-20 Bei Patienten mit Lyme Arthritis ist die Zahl der IL-17-produzierenden Synovialzellen nach in vitro-Stimulation mit Borrelienantigen erhöht. Infante-Duarte C. 2000, J Immunol 165: 6107-15 Als bekannter Verstärker entzündlicher Autoimmunerkrankungen ist ein erhöhtes IL-17 als Aktivitätsmarker anzusehen. Was sind TH17-Zellen? Labordiagnostik zur Differenzierung von TH17-Zellen Die Rolle von TH17-Zellen bei Autoimmunerkrankungen TH17-Zellen und Darmimmunität TH17-Defekt als eine Ursache persisitierender Candida-Infektionen Institut für Medizinische Diagnostik Berlin, Nicolaistraße 22, 12247 Berlin +49 3077001-220, [email protected] IL-17 hat zwei Gesichter 1. IL-17 ist Auslöser und Verstärker entzündlicher Autoimmunerkrankungen 2. IL-17 ist Bremse von Entzündungsreaktionen im Darm auf bakterielle Antigene, Candida und Nahrungsmittelantigene (?) TH17-Zellen steuern die „Wohngemeinschaft“ von Fremdantigenen im Darm und dämpfen überschießende Immunreaktionen Immunogene „Darmbewohner“ Bakterien und Lipopolysaccharide Pilze (z.B. Aspergillus) Hefen (z.B. Candida) Nahrungsmittel Chronisch entzündliche Darmerkrankungen werden gefördert durch gestörte Interaktionen zwischen der bakteriellen Flora und dem intestinalen Immunsystem Lochner M et al. 2011, J. EXP. MED ; 208:125-34. TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen intestinale Fremdantigene Darmlumen B-Zelle IFN-γγ ? Akzeptanz Angriff TGF-β β, IL-6 IL-23 IL-12 Intestinale Submukosa TH-1 TH-17 Bei erhöhter Darmpermeabilität (leaky gut) sind die TH17-Zellen besonders beschäftigt Hinweis: Eine reduzierte DAO kann zwar Hinweis auf eine Schädigung der Darmwand sein, kann aber auch genetische Ursachen haben. Die DAO ist kein leaky gut-Marker. Patienten mit mukokutaner Candidiasis (CMC) zeigen geringere IL-17 Antworten als gesunde Probanden (IC) IL-17 mRNAExpression IL-17 nach Candida und MitogenStimulation Eine verminderte IL-17 Antworten ist eine Prädisposition für persistierende Candida-induzierte Entzündungen. Das Standardprogramm bei Candida-Infektneigung behält aber seine Gültigkeit ! IL-17 und andere Erreger ? „Unsere Daten unterstützen das Modell, dass die IL-23/IL-17A/TH17getriggerte Inflammation die Infektion mit Aspergillus fördert und die anti-mykotische Immunresistenz schwächt.“ Zusammenfassung - TH17-Zellen sind neben den TH1-, TH2- und Treg-Zellen die vierte funktionelle Population der CD4-Helferzellen. - Die Labordiagnostik erfolgt mit dem T-Helferzellstatus (TH1/TH2/TH17). - Bei Autoimmunerkrankungen sprechen erhöhte IL-17-Werte für eine Krankheitsaktivität. - TH17-Zellen hemmen die TH1-Immunantwort gegen intestinale Fremdantigene und kontrollieren persistierende Infektionen. - Erniedrigte IL-17-Werte sind eine Prädisposition für rezidivierende Candida-induzierte Entzündungsgeschehen. - Eine gezielte Induktion der TH-17-Zellen ist bisher nicht möglich (und wahrscheinlich auch zu gefährlich). - Eine Beeinflussung des TH1/TH2/TH17-Profils ist über klassische immunmodulierende Maßnahmen zu erreichen. Eine Laborkontrolle ist anzuraten.
