Malariafieber: Hämozoin als DNA-Fähre - Wiley-VCH

T R E F F P U N K T FO R SC H U N G
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Z E L L B I O LO G I E
Malariafieber: Hämozoin als DNA-Fähre
Das Krankheitsbild der Malaria ist durch wiederkehrende Fieberanfälle
gekennzeichnet. Als auslösender Faktor wird bei der Erythrocytenlyse
freigesetzte Plasmodien-DNA diskutiert. Diese wird im Huckepackverfahren, gebunden an das Malariapigment Hämozoin, von Immunzellen aufgenommen und aktiviert die angeborene Immunantwort.
A B B . 1 Anopheles bei der
Blutmahlzeit, bei
der die Malariaerreger – Plasmodien – übertragen werden
können. Auslöser
des mit einem
Malariaausbruch
verbundenen hohen Fiebers
könnte die DNA
der Plasmodien
sein. Diese bindet an Rezeptoren der Immunabwehr des Wirtes, was unter
anderem zu einer Umstellung
der Thermoregulation des
Körpers führt.
A B B . 2 Schizont von Plasmodium falciparum.
Pfeil: Malariapigment in der Nahrungsvakuole.
Bild: P. Grellier.
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Mit weltweit bis zu 2,7 Millionen
Todesfällen jährlich ist die Malaria
eine der gefährlichsten Tropenkrankheiten. Die Malaria-Erreger,
einzellige Parasiten aus der Gattung Plasmodium, besiedeln in
der akuten Phase der Erkrankung
die roten Blutkörperchen und vermehren sich dort massiv, was immer wieder zur Lyse der Erythrocyten führt. Dabei werden neben
infektiösen Parasiten (Merozoiten)
auch Stoffwechselabfallprodukte
freigesetzt, die für die periodischen, parallel zur Erythrocytenlyse auftretenden Fieberschübe
verantwortlich gemacht werden.
Vor allem bei Infektion mit Plasmodium falciparum, dem Erreger
der Malaria tropica, können die
Fieberanfälle lebensgefährlich verlaufen. Deshalb ist die Kenntnis
der auslösenden Agenzien und der
beteiligten molekularen Mechanismen von praktischem Interesse.
An der Erkennung der Plasmodien
durch die angeborene Immunabwehr ist – wie bei anderen Parasiten auch – die Familie der Toll-like
Rezeptoren (TLR) beteiligt. Durch
Pathogene aktivierte TLR fördern
die Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Cytokinen) sowie
eine verstärkte Synthese von Pros-
Biol. Unserer Zeit
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taglandinen, die die Thermoregulation im Körper umstellen und so
Fieber auslösen. Bislang kennt man
elf TLR, von denen einige auf der
Zelloberfläche sitzen und Zellwandkomponenten von Mikroorganismen erkennen, während sich
andere in intrazellulären Membranen befinden und Nucleinsäuren
binden. Solch ein DNA bindender
Rezeptor (TLR9), der unmethylierte CpG-Motive in der DNA von
Mikroorganismen erkennt, ist nach
neusten Erkenntnissen an der Auslösung des Malariafiebers beteiligt.
Dabei wird TLR9 durch Plasmodien-DNA aktiviert, die an Hämozoin adsorbiert in Immunzellen gelangt. Hämozoin, das auch als
Malariapigment bezeichnet wird,
entsteht in der Nahrungsvakuole
der Plasmodien beim Abbau von
Hämoglobin. Dessen Proteinanteil
dient dem Parasiten als Energielieferant, während die Hämgruppe
nicht verwertet werden kann.
Freies Häm wirkt als starkes Oxidationsmittel toxisch. Durch den
Eisenliganden und zwei Carboxylgruppen ist es ein Zwitterion, das
im sauren Milieu der Vakuole in
eine kristalline, nicht toxische
Form, das Hämozoin, überführt
wird. Nur so können die Plasmodien in den mit Hämoglobin
vollgestopften Erythrocyten überleben. Erste Berichte über die Beteiligung von Hämozoin an der
Aktivierung von TLR9 hatten zunächst Irritation ausgelöst, da
TLR9 als DNA bindender Rezeptor
bekannt ist. Jetzt wurde auf der
Oberfläche des Hämozoins Plasmodien-DNA nachgewiesen, die
für die Aktivierung des TLR9
verantwortlich gemacht wird.
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Mit DNase behandeltes Hämozoin
konnte TLR9 nicht aktivieren. Das
Gleiche gilt für in vitro hergestelltes DNA-freies Hämozoin, das sich
aus gereinigtem Häm nicht infizierter Tiere gewinnen lässt. Das Hämozoin wird offenbar als Trägermaterial benötigt, das die Plasmodien-DNA in die Endosomen der
Wirtszellen einzuschleust, damit
sie mit dem intrazellulär gelegenen
TLR9 in Kontakt kommen kann.
Obwohl das Plasmodien-Genom
für seinen AT-Reichtum bekannt
ist, finden sich in der DNA-Sequenz tatsächlich zahlreiche typische CpG-Sequenzmotive,
die als TLR9-Aktivatoren in Frage
kommen.
Diese Ergebnisse werfen neues
Licht auf die Wirkung eines klassischen Medikaments gegen Malaria:
Chloroquin, das sich in den Endosomen von Zellen anhäuft, kann
einerseits bei Plasmodien die Bildung von Hämozoin und somit die
Detoxifikation der Hämgruppe behindern, wirkt also antimikrobiell.
Andererseits wirkt Chloroquin
auch in den Endosomen von Säugerzellen und kann dort mit den
durch aktivierten TLR9 ausgelösten Prozessen interferieren. Infolgedessen könnte Chloroquin auch
die fiebrige Reaktion beeinflussen.
Ob synthetische Nucleotide als
TLR9-Antagonisten bei der Behandlung der Malaria eingesetzt
werden können, um die gefährlichen Fieberattacken zu entschärfen, muss die Zukunft zeigen.
[1] P. Parroche et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 2007. 104, 1919-1924.
[2] R. R. Schumann, Proc. Natl. Acad. Sci.
U.S.A. 2007. 104, 1743-1744.
Annette Hille-Rehfeld, Stuttgart
INTERNET
Viele aktuelle Informationen und hilfreiche Links zum Thema Malaria gibt
es auf der Homepage der World Health
Organization (WHO) unter
www.who.int/topics/malaria/en/
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