PDF, 2,2MB - MorphoSys AG

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Antikörper
im K ampf gegen Rheum atoide A rthr itis
MorphoSys fortgeschrittenstes internes Entwicklungsprogramm ist MOR103 – ein therapeutischer HuCALAntikörper für die Behandlung der Rheumatoiden Arthritis. Von der Krankheit sind weltweit rund vier bis
sechs Millionen Menschen betroffen. Der MorphoSys-Antikörper MOR103 greift an einem zentralen Knoten­
punkt innerhalb des Netzwerks von Faktoren an, die zur Krankheitsentstehung führen und soll so die durch
die Erkrankung ausgelöste Zerstörung der Gelenke insbesondere der Hand-, Knie-, Schulter-, Fuß- und Hüftgelenke verhindern oder zumindest lindern. Im Geschäftsjahr 2008 startet die klinische Entwicklung
dieses Antikörpers mit der Prüfung an gesunden Probanden.
B
ei der Rheumatoiden Arthritis, oder kurz RA, handelt es sich um eine chronische, entzündliche Auto­immunErkrankung. Als Ursache der Erkrankung wird eine Fehlsteuerung des Immunsystems angenommen. Während das
Immunsystem normalerweise körpereigenes Gewebe von
fremden Erregern wie etwa Viren oder Bakterien unterscheiden kann, kommt es in seltenen Fällen dazu, dass das Immunsystem die körpereigenen, gesunden Zellen als fremd missinterpretiert. Dies betrifft im Fall der RA vor allem eine
Membran namens Synovialis, die jedes bewegliche Gelenk
des menschlichen Körpers umschließt und eine schützende,
flüssigkeitsgefüllte Kapsel bildet.
In dem erkrankten Gelenk kommt es aufgrund der Entgleisung normaler Entzündungsprozesse zu einer starken,
anhaltenden Schwellung und in der Folgezeit zum Abbau
von Knorpel und Knochengewebe sowie fortschreitender
Deformation des Gelenks. Darüber hinaus kann es zu Schäden im gesamten Körper, einschließlich der Haut, der Blut-
gefäße, Herz, Lunge und Muskeln kommen. Im erkrankten
Gelenk reichert sich ein breites Spektrum an Immunzellen an, die durch die Ausschüttung verschiedener Botenstoffe
das Fortschreiten der Krankheit weiter vorantreiben. MorphoSys’ Medikamentenkandidat MOR103 versucht diesen
Fehlentwicklungen entgegenzuwirken.
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unternehmen
ko n z e r n l a g e b e r i c h t
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ko n z e r n a b s c h l u s s
Markt und Strategie
Magazinteil
Die MorphoSys-Aktie
Nor m a l
R h e u m atoi d
In einem erkrankten Gelenk (rechts) kommt es zu einer großen Ansammlung verschiedener Immunzellen. Die durch den Botenstoff
GM-CSF aktivierten Zelltypen, die Makrophagen und Neutrophilen, spielen eine zentrale Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung,
die im fortgeschrittenen Stadium zunehmend den Knochen und Knorpelgewebe befällt.
Osteoklasten
Fibroblasten
Makrophagen
Neutrophile
Synovialis
Knorpel
Synoviocyten
Knochen
Mononukleäre Zellen
Synovitis
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GM - CSF
MOR103
GM - CSF
Ansatzpunkt
MOR103
Ansatzpunkt
Makrophagen und Neutrophile
GM - CSF- Rezeptor
Proliferation
und Aktivierung
MOR103 GM - Csf-Ans at z
Der MorphoSys-Antikörper MOR103
bindet sein Zielmolekül, den Botenstoff GM-CSF, und verhindert so
die Aktivierung und Vermehrung von
entzündungsfördernden Makrophagen und Neutrophilen im erkrankten
Gelenk. Zahlreiche krankheitsfördernde Prozesse könnten so frühzeitig unterbunden werden.
Zytokine:
z. B. TNFα, IL-1, IL-6
Chemokine:
z. B. IL-8
MMPs, H2O2
MHC II-Niveau
hochreguliert
Entzündung
Chemotaxis
Abbauprozesse
T- und B - Zell - Antwort
Das durch MOR103 gebundene Zielmolekül GM - CSF, ein
Wachstumsfaktor für weiße Blutkörperchen, übernimmt eine
zentrale Rolle in den Krankheitsprozessen, die zu Gelenkszerstörungen führen. GM - CSF ist Bestandteil der natürlichen
Immun- und Entzündungskaskade, wurde jedoch auch als
eine Schaltstelle für Entzündungen bei autoimmunen Fehlsteuerungen wie der RA identifiziert. Dabei kommt es
schwerpunktmäßig in den entzündeten Gelenken zu einer
Ausschüttung dieses Botenstoffs und anderer Faktoren. Bindet das GM - CSF an seinen passenden Rezeptor auf der
Oberfläche bestimmter Immunzellen im Gelenk, kommt es zu deren Aktivierung und Vermehrung. Insbesondere zwei
Typen der so aktivierten weißen Blutkörperchen, die Neutrophilen und die Makrophagen, führen anschließend zu
einer gesteigerten Produktion eines komplexen Netzwerks
an entzündungsfördernden und zum Teil direkt das umliegende Gewebe schädigenden Substanzen sowie zu einer
weiteren Steigerung der Immunreaktion durch eine Aktivierung von B- und T-Zellen. Diese Prozesse stellen einen sich
selbst erhaltenden und verstärkenden Kreislauf dar und
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führen letztlich zu einer fortschreitenden Zerstörung der
Gelenke. Durch die Neutralisierung von GM - CSF soll der
HuCAL-basierte Antikörper MOR103 die unerwünschte Verbreitung und Aktivierung von entzündungsfördernden
Immunzellen wie den Neutrophilen und Makrophagen in
erkrankten Gelenken reduzieren und so den krankheitsfördernden Kreislauf durchbrechen.
Es gibt aussagekräftige wissenschaftliche Belege, die GM - CSF eine tragende Rolle bei der Rheumatoiden Arthritis beimessen. Bei RA-Patienten, denen GM - CSF zusätzlich
verabreicht wurde, verschlimmerten sich die Symptome der
Krankheit. Genetisch modifizierte Mäuse, die nicht in der
Lage sind, das Protein GM - CSF herzustellen, waren hingegen immun gegen das Auslösen einer autoimmunen Reaktion. Zusätzlich korreliert die Zahl an Makrophagen, die sich
in einem entzündeten Gelenk nachweisen lassen, direkt mit
dem Ausmaß an Gelenkzerstörungen bei menschlichen RAPatienten, was das Zielmolekül weiter aufwertet. Der Antikörper MOR103 selbst hat in zwei Tier-Modellen für die Untersuchung von RA bereits viel versprechende Ergebnisse
gezeigt.
ü b e r z e ug e n de W i s s e n s c h a f t s c h a f f t s ta r k e
M a r ktposition
Der Markt für Medikamente zur Behandlung der Rheuma­
toiden Arthritis zeigt sehr attraktive Wachstumsraten. Im
Jahr 2004 erzielten allein die modernen biopharmazeutischen Medikamente gegen RA weltweit Umsätze in Höhe
von sechs Mrd. US $. Es wird erwartet, dass dieser Markt bis 2009 auf 14 Mrd. US $ weiter wächst. Daher handelt es
sich um einen stark um­kämpften Sektor der pharmazeutischen Industrie.
Derzeit gibt es keine Heilungsmethode für RA. In den letzten
Jahren haben insbesondere biotechnologisch entwickelte
Medikamente – darunter auch andere therapeutische Antikörper – die Therapiemöglichkeiten spürbar verbessert. Der Bedarf nach weiteren, verbesserten Behandlungsmethoden ist trotz der Fortschritte der vergangenen Jahre weiterhin enorm. Der Ansatz, den MorphoSys mit dem Programm MOR103 verfolgt, ähnelt dem der derzeit erfolgreichsten Klasse an entzündungshemmenden Medikamenten,
der Gruppe der so genannten Anti-TNF -Wirkstoffe, die das
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Zytokin Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha binden. In dieser Hinsicht ist MOR103 zu der Klasse der so genannten Immunsuppressiva zu zählen, wenngleich der Wirkmechanismus
sich klar von dem der anti-TNF -Medikamente unterscheidet. Wirkstoffe mit einer neuen Wirkungsweise stehen weit
oben auf der Wunschliste der meisten praktizierenden
Rheumatologen.
Um die Wettbewerbsituation von MOR103 weiter zu ver­
bessern, hat MorphoSys eine starke Patentposition um das
firmeneigene Programm aufgebaut. So konnte MorphoSys
im Geschäftsjahr 2007 eine Vereinbarung mit der Univer­
sität Melbourne abschließen, durch die sich das Unternehmen exklusiven Zugang zu Rechten an der Verwendung von
Hemmstoffen gegen GM - CSF im Rahmen einer US-Patent­
anmeldung und deren Nachfolgern sichert. Die Wissenschaftler Professor John Hamilton und Professor Gary
Anderson, deren Entdeckungen in der Patentanmeldung
behandelt werden, sind seit vielen Jahren führend auf dem
Gebiet der allgemeinen GM - CSF -Biologie und haben die
Aufklärung der Rolle dieses Zielmoleküls in der Entstehung
der Rheumatoiden Arthritis maßgeblich vorangetrieben.
Ihre fundamentalen Erkenntnisse in diesem Bereich werden weithin als Basis der zielgerichteten anti- GM - CSF Therapie anerkannt.
Die von MorphoSys erworbene Lizenz kann nach Ein­
schätzung der MorphoSys AG zu exklusiven Vermarktungs­
rechten von therapeutischen Antikörpern gegen das Ziel-
molekül GM - CSF in den USA führen. Die USA stellen den
mit Abstand größten Markt für Medikamente gegen Rheumatoide Arthritis dar. Zusätzlich zu der Lizenzierung dieses
Patents hat MorphoSys eigene Patentanmeldungen für den Hu CAL-basierten Antikörper MOR103 eingereicht.
Die wichtigen wissenschaftlichen Grundlagen, der neuartige Wirkmechanismus und die bisher verfügbaren Daten rund
um das Zielmolekül GM - CSF bestärken MorphoSys in seiner Überzeugung, mit MOR103 einen attraktiven Wirkstoff-
kandidaten zur Behandlung der Rheuma­toiden Arthritis im
Portfolio zu haben. Vor allem ­sprechen die starke Patentposition und die überschaubare Anzahl direkter Wettbewerber
für ein lukratives wirtschaftliches Potenzial des gewählten
Ansatzes.
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In t e rv i ew m i t Prof. Dr . H a r a l d Bu r k h a r dt Joh a nn Wol fga ng G oe t h e - Un i v e r si tät, F r a n k f u rt a m M a i n
Prof. Dr. Burkhardt, Professor für Rheumatologie und
Leiter der Abteilung für Rheumatologie an der Universität
Frankfurt, hat während seiner Laufbahn mehrere klinischen
Studien von biologischen Wirkstoffen der Klasse der antiTNFs, der IL-1 Antagonisten sowie des therapeutischen
Antikörpers Rituximab ® zur Behandlung der RA und anderer entzündlicher Erkrankungen begleitet.
Es gibt bereits Medikamente am Markt zur Behandlung
der RA. Sehen Sie den Bedarf für weitere?
Prof. Dr. Burkhardt | Es gibt meiner Meinung nach immer
noch einen großen unerfüllten medizinischen Bedarf, da mit
den derzeit verfügbaren Behandlungsformen bei weniger als
25 Prozent der Patienten eine komplette und anhaltende Kontrolle der Gelenkentzündung und Schmerzsymptomatik
gelingt. Eine große Patientengruppe spricht überhaupt nicht
auf die derzeitige Standardbehandlung an und bei einem
Langzeiteinsatz der existierenden anti-TNF -Therapien gibt
es Sicherheitsrisiken. Diese Ausgangslage stellt einen starken
Anreiz für die Suche nach neuen Behandlungsoptionen dar,
insbesondere nach Medikamenten mit innovativen Wirkmechanismen wie MOR103.
Warum ist GM-CSF ein aussichtsreicher Ansatzpunkt?
Prof. Dr. Burkhardt | Antikörper gegen GM-CSF könnten eine
neue Generation entzündungshemmender Arzneimittel mit
verbesserter Wirksamkeit darstellen. Wissenschaftliche Be-
funde weisen auf eine fundamentale Rolle von GM-CSF in kritisch zur Krankheitsentstehung beitragenden Signalwegen hin,
die durch derzeit verfügbare Medikamente nur ungenügend
adressiert werden. Darüber hinaus ist die Wirkung von GM-CSF
eher am eigentlichen Krankheitsort lokalisiert, wie etwa dem
entzündeten Gelenk, und spielt hingegen im restlichen Körper
normalerweise nur eine geringe Rolle. Dies könnte deutlich
geringere Nebenwirkungen für eine Therapie bedeuten.
Welches Potenzial sehen Sie in anderen Indikationen
innerhalb der entzündlichen Erkrankungen?
Prof. Dr. Burkhardt | Das Zielmolekül GM-CSF gilt als
Ansatzpunkt für ein breites Spektrum von entzündungshemmenden Therapien aufgrund seiner diversen Funktionen im
Immunsystem. Der Antikörper MOR103 könnte also auch
Potenzial bei der Behandlung anderer Krankheiten wie
etwa Psoriasis, Multiple Sklerose, chronische Bronchitis
oder Asthma haben, aber das muss für jedes neue Krankheitsbild getrennt untersucht und nachgewiesen werden.
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