AIMS2 - Ein Immunsystem-Simulator pdfauthor
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Diplomarbeit Ein Simulator für das Immunsystem Christin Seifert [email protected] 1. März 2004 Gliederung • Motivation • biologische Grundlagen – Immunzellen – wichtige Prozesse – Ablauf der Immunreaktion • Modellierung – Immunorgane – Immunzellen – Immunreaktion • Auswertung Motivation Ein Simulator für das Immunsystem • Vorbild IS, biological intelligence – Mustererkennung – Robustheit – Fehlertoleranz – Lernen und Gedächtnis – ... • Simulator – Verstehen – Test Parameter Biologische Grundlagen - Zellen und Bindung • Immunzellen sind weiße Blutzellen • Zusammenarbeit verschiedener Zellen – B-Zellen – T-Zellen – APC • Grundlage Aktivierung/Beseitigung ist Bindung – Rezeptoren auf Zelloberfläche – Proteine – Bindung abhängig von AS-Sequenz, 3D-Struktur, funktionalen Gruppen, ... Biologische Grundlagen - Zellen und Bindung • Immunzellen sind weiße Blutzellen • Zusammenarbeit verschiedener Zellen – B-Zellen ⇐ – T-Zellen – APC • Grundlage Aktivierung/Beseitigung ist Bindung – Rezeptoren auf Zelloberfläche – Proteine – Bindung abhängig von AS-Sequenz, 3D-Struktur, funktionalen Gruppen, ... Biologische Grundlagen - Prozesse • Bildung Rezeptoren – immense Vielfalt (≥ 108 zu jedem Zeitpunkt) – nicht direkt im Genom kodierbar ⇒ Genumlagerungen – kombinatorische Vielfalt – junktionale Vielfalt ⇒ zufällig Biologische Grundlagen - Prozesse • Bildung Rezeptoren – immense Vielfalt (≥ 108 zu jedem Zeitpunkt) – nicht direkt im Genom kodierbar ⇒ Genumlagerungen – kombinatorische Vielfalt – junktionale Vielfalt ⇒ zufällig ? Angriff eigener Körper Biologische Grundlagen - Prozesse • Bildung Rezeptoren – immense Vielfalt (≥ 108 zu jedem Zeitpunkt) – nicht direkt im Genom kodierbar ⇒ Genumlagerungen – kombinatorische Vielfalt – junktionale Vielfalt ⇒ zufällig ? Angriff eigener Körper • negative Selektion (B-Zellen) – während Zellentwicklung – Voraussetzung: im Knochenmark nur körpereigenes Material – Zellen, die dieses binden können werden vernichtet Zusammenfassung • aktueller Stand: – Zellarten – Bildung von Zellen – Bindung Zusammenfassung • aktueller Stand: – Zellarten – Bildung von Zellen – Bindung • weiter: – Ablauf Immunreaktion – Konzentration auf B-Zellen biologische Grundlagen - Immunreakion 1. Auslösen der Immunreaktion im Gewebe biologische Grundlagen - Immunreakion 1. Auslösen der Immunreaktion im Gewebe 2. Aufbau der Immunabwehr in sekundären Lymphorganen biologische Grundlagen - Immunreakion 1. Auslösen der Immunreaktion im Gewebe 2. Aufbau der Immunabwehr in sekundären Lymphorganen 3. Optimierung der Abwehr durch somatische Hypermutation biologische Grundlagen - Immunreakion 1. Auslösen der Immunreaktion im Gewebe 2. Aufbau der Immunabwehr in sekundären Lymphorganen 3. Optimierung der Abwehr durch somatische Hypermutation 4. Produktion von Abwehrstoffen und Vernichtung der Erreger im Gewebe biologische Grundlagen - Zusammenfassung • Zellen: B, T, APC • Bildung der Rezeptoren zufällig • negative Selektion um Selbstangriffe auszuschließen • reife Zellen im Gewebe – bei Erkennung Ag 1. Signal – in sekundären Lymphorganen 2. Signal – somatische Hypermutation zur Optimierung der Abwehr – Produktion von Abwehrstoffen – Vernichtung der Erreger biologische Grundlagen - Zusammenfassung • Zellen: B, T, APC • Bildung der Rezeptoren zufällig • negative Selektion um Selbstangriffe auszuschließen • reife Zellen im Gewebe – bei Erkennung Ag 1. Signal – in sekundären Lymphorganen 2. Signal – somatische Hypermutation zur Optimierung der Abwehr – Produktion von Abwehrstoffen – Vernichtung der Erreger Fragen? Modellierung und Implementierung • OO • Klassen als Modelle von – Umgebungen – Immunzellen – Rezeptoren Modellierung und Implementierung - Umgebungen CDiscrete3DSpace CCreateNDevEnv CCreateEnv CDevEnv • CCreateEnv |= Knochenmark • CDevEnv |= Thymus • CReactEnv |= Lymphknoten • CTissue |= Körpergewebe CReactEnvNTissue CReactEnv CTissue Modellierung und Implementierung - Umgebungen • alle Umgebungen besitzen run() -Methode • in der Simulator-Klasse, Methode runSimulation() v o i d AIMS2 : : r u n S i m u l a t i o n ( ) { f o r ( i n t i = 0 ; i <NUM_SIM_CYCLES ; i + + ) { t h i s −>m _ c r e a t e E n v −>r u n ( ) ; t h i s −>m_devEnv−>r u n ( ) ; t h i s −>m_reactEnv −>r u n ( ) ; t h i s −>m _ t i s s u e −>r u n ( ) ; t h i s −>m _ s t a t s −>r u n ( ) ; } t h i s −>m _ s t a t s −> p r i n t T o D a t F i l e s ( ) ; } Modellierung - Rezeptoren und Bindung • Rezeptoren als Bitstrings • Komplementaffinität af f inity(s1, s2) = l X i=1 • Interaktion von Objekten abhängig von – physischer Nachbarschaft – Typ von Objekten – Bindungsstärke (Affinität) s1 ⊗ s2 Modellierung und Implementierung - Objekte CLivingObject CAbObject CAgObject CAPC • Immunzellen besitzen Status CImmuneCell CBCell CTCell Modellierung - Immunreaktion CCreateEnv B createCells( ) isSelfAg B selection mechanisms B B B state == IMMATURE B B B state == NAIVE B CTissue Modellierung - Immunreaktion CTissue createCells( ) T APC B APC APC APC APC APC APC B B B B B state == NAIVE B B state == ACTIVE T T B state == AG_DETECTED T T B T state == ACTIVE produced by active b cells CReactEnv CCreateEnv isPresentingPeptide Modellierung - Immunreaktion CReactEnv B T T T T B B state == NAIVE APC CTissue APC B state == SOM_HYP APC B isPresentingPeptide B B state == ACTIVE B B T CTissue CDevEnv APC B state == AG_DETECTED T T T state == ACTIVE T Modellierung - Immunreaktion CTissue createCells( ) T APC B APC APC APC APC APC APC B B B B B state == NAIVE B B state == ACTIVE T T B state == AG_DETECTED T T B T state == ACTIVE produced by active b cells CReactEnv CCreateEnv isPresentingPeptide Auswertung - Beispiel CCreateEnv 20 15 10 B−Zellen tote B−Zellen Ag 5 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Auswertung - Beispiel CTissue 60 50 40 B−Zellen B−Zellen, erstes Signal aktive B−Zellen Ab 30 20 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Auswertung • verfeinertes Modell – 3 Zellarten – 4 Umgebungen – humorale und zelluläre Immunantwort – erweiterbare Klassenhierarchie – API-Dokumentation • Einflüsse von Parametern getestet • weitere Entwicklungen – Modell verfeinern – Auswertung erweitern – Usability Vielen Dank für die Aufmerksamkeit Gibt es Fragen
