T-Zell-Entwicklung
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Grundlagen der Immunologie 9. Vorlesung Die zentrale (thymische) T-Zell-Entwicklung Alle Blutzellen stammen von der multipotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks Figure 1-3 Zentrale Lymphozytenentwicklung Antigen-unabhängig STAMMZELLE - „Multipotent”= nicht linienbestimmt - selbsterneuerungsfähig - CD34+ - teilen sich kontinuierlich Periphere Lymphozytenentwicklung wird durch die Erkennung der Antigene reguliert I. Herausbildung des T-Zell-Repertoires II. Ganzes Repertoire (Betrag): TCR α/β: 1015 TCR γ/δ: 1016 I. Die T-Vorläuferzellen stammen von den gemeinsamen hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Sie wandern zu dem Thymus durch den Kreislauf. II. Im Thymus: T-Zell-Reifung, „Studium-Schritte”: „zweifache Erkennung” (MHC und Peptide) III. Peripherie: reife, TcR/CD3+ CD4 oder CD8+ T-Zellen MHC-beschränkte, selbsttolerante TZellen Zwei verschiedene T-Zell-Linien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (TcR) T-Lymphozyten mit αβ TcR CD4+ HelferT-Zellen CD8+ zytotoxische T-Zellen T-Lymphozyten mit γδ TcR - CD4-CD8T-Zellen zytotoxische Intraepitheliale – mit geringer TcR-Diversität Lymphatische Organe - stark diversifizierte Rezeptoren Regulatorische Zytokinproduktion Zahl der T-Zellgruppen während der Entwicklung des Individuums Thymozyten Thymozyten Zelle Ganzes Repertoire: TCR α, β: 1015 TCR γ, δ: 1016 Geburt Tage der Schwangerschaft Erwachsene Die Struktur von TcR-Komplex Domänen-Struktur αβ ΤcR – SP(CD4+ oder CD8+) γδ TcR – DN (CD4-CD8-) Domänen der TcR α-β-Polypeptidketten V-Region C-Region „V” - variable Gensegmente „D” - diversity Gensegmente „J” - joining Gensegmente „C” - konstante Genabschnitte Genumlagerung Struktur des Thymus Kapsel Kapsel Kortex Trabekel subkapsuläres Epithel kortikomedulläre Grenze Hassallsche Körperchen kortikale Epithelzellen (Ursprung: Thymus) Thymozyten (Ursprung: Knochenmark) medulläre Epithelzellen (Ursprung: Thymus) dendritische Zellen (Ursprung: Knochenmark) Makrophagen (Ursprung: Knochenmark) Reifungsstadien der αβ T-Zell-Linie (Thymozyten-Subpopulationen) Thymozyten: doppelt-negative DN: 2-5 % doppelt-positive DP: 75-80% einfach-positive CD4 SP: 10-15% CD8 SP: 5-8% subkapsulare Region unreife CD3-CD4-CD8doppelt-negative Thymozyten Kortex kortikomedulläre Grenze STROMA kortikale Epithelzelle positive Selektion unreife CD3+CD4+CD8+ doppelt-positive Thymozyten reife CD3+CD4+ oder CD3+CD8+ Thymozyten dendritische Zelle negative Selektion medulläre Epithelzelle Makrophagen In jungen Mäusen bilden sich täglich 5x107 T-Zellen heraus (25% von allen Thymozyten). Während der Selektionsprozesse sterben 98 % von Thymozyten durch Apoptose ab. 1-2 x 106 reife T-Zellen wandern täglich zur Peripherie. Thymozytengruppen Dendritische Zellen, NK-Zellen γδ T-Zellen DN DP Multipotente Vorläufer CD34+ CD5, CD7 Prä-T SP Regulation von ThymozytenReifungsprozessen • Zelloberflächenmoleküle - Adhäsionsmoleküle (CD44), CD28 – B7.1/7.2 , Notch – Notch-LigandWechselwirkungen, Chemokinrezeptoren • Humorale Faktoren – Zytokine (IL-7), Chemokine, Thymozine, Prothymozin-α, Thymulin (FTS-Zn), Thymopoietin, Thymostimulin (TP-1), thymisch humoraler Faktor (THF) und THF-g2, GlukokortikoidHormone (GC) Stromazellen induzieren T-Zell-Reifung 1. Wanderung: Chemokine 2. Proliferation IL-7 3. Differenzierung • TcRGenumordnung • PhenotypVeränderungen 4. Selektion Apoptose Chemokine - 90-130 Aminosäuren-lange Peptide, mit chemotaktischer Aktivität Gruppen: basiert auf der Position von zwei unveränderlichen Cysteinüberresten α-Chemokine C-X-C-Subklasse Chemokine β-Chemokine CC-Chemokine γ-Chemokine ein einziges Cystein – C-Chemokine - Wirken durch Rezeptoren (CCR, CXCR) - Werden von lymphatischen und nicht-lymphatischen Geweben produziert Funktion: selektive Steuerung von Adhäsion, Chemotaxis, Migration und Aktivierung der Leukozyten Regulierung des normalen Leukozytenverkehrs Hilfe bei der Herausbildung der Entzündungsreaktion Thymische Epithelzellen bilden die Chemokine: CCL21, CCL25, CXCL12 Thymozyten Thymus Epithelzelle Chemokin-spezifische Rezeptoren auf Thymozyten: CXCR4, CCR9, CCR4, (CCR9) Thymische Selektionsprozesse Positive Selektion: Epithelzelle – DP-ThymozytenWechselwirkung im Thymus-Kortex DP-Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen können, werden überleben MHC-RESTRIKTION Negative Selektion: APC (Makrophage oder DC) – DP-ThymozytenWechselwirkung im Thymus-Medulla Apoptose von Zellen mit hoher TcR-Affinität gegen Selbst-Antigene TOLERANZ Differenzierung zu reifen T-Zellen TcR-Signal mit mittlerer Avidität Kein TcR-Signal oder zu geringe Avidität TcR-Signal mit hoher Avidität Gleiche Eigenschaften der B-und T-Zell-Reifung lymphatische Stammzelle Differenzierung Selbsterneuerung KNOCHENMARK IL-7α und γ Kette Jak3 NK-Zelle Präkursor THYMUS β Umordnung H Ersatz L / α α L Umordnung Selektion Klonale Deletion reife T-Zelle reife B-Zelle reife naive Zelle PERIPHERIE antigeninduzierte Aktivierung Effektorzelle Anergie Gedächtniszelle Apoptose „Checkpoints” der zentralen B/TLymphozytenreifung 3. 2. 1. 4.
