3 Pathologie benigner und maligner

3.1 Benigne Brustveränderungen
3 Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
J. Rüschoff
3.1.1 Histologische Grundlagen
Die Brustdrüse setzt sich aus 15–25 Einzeldrüsen zusammen, die
teilweise miteinander anastomosieren und als Segmente bezeichnet werden (▶ Abb. 3.1a). Die Drüsen selbst bestehen aus einem
dichten System sich dichotom verzweigender Gänge (Duktus und
Duktuli) mit am Ende befindlichen sekretorischen Läppchen (Azini; ▶ Abb. 3.1b). Die weitaus größte Zahl der primär die Mamma
betreffenden Erkrankungen leiten sich dabei von den die Gänge
und Läppchen auskleidenden Epithelzellen ab. Häufigster Ausgangsort ist die Endstrecke des Drüsenbaums, die sog. terminale
duktulolobuläre Einheit (▶ Abb. 3.1c und ▶ Abb. 3.1d).
Immunhistochemisch entwickeln sich die luminale (glanduläre
und duktale) wie auch die darunter gelegene basale, myoepitheliale Zelllage aus einer die basalen (hochmolekularen) Zytokeratine (CK5/6 oder CK5/14) exprimierenden Vorläuferzelle (Progenitorzelle). Die reife Myoepithelzelle kann bereits wieder CK5/6negativ sein; in ihr können aber die Myofilamente mit Antikörpern gegen das Aktin-sm (glatt-muskuläres Aktin) und CD10 [32]
dargestellt werden. Die reife luminale Gang- und Drüsenzelle ist
für das niedermolekulare Zytokeratin CK8/18 positiv, aber für
CK5/6 negativ (Progenitorzellmodell nach [1] [7]).
M.
pectoralis
3.1.2 Nicht neoplastische, nicht
proliferative Mammaerkrankungen
Azinus
Milchsäckchen
Warzenhof
Duktulus
a
c
Drüsengang
3
Erkrankungen der Brust gehören zu den häufigsten Organerkrankungen der Frau und können prinzipiell auch beim Mann auftreten. Die Mehrzahl geht dabei mit Ausbildung eines palpablen
Knotens einher. Dabei ist grundsätzlich zwischen echten Neubildungen (Tumor oder Neoplasie) und solchen zu unterschieden,
bei denen ein unkontrolliertes fortschreitendes Wachstum fehlt
(nicht neoplastisch, pseudotumorös). Aufgrund der Hormonabhängigkeit des Brustdrüsengewebes kommt es vor allem während des weiblichen Zyklus, aber auch bei Schwangerschaft und
Laktation, zu Veränderungen, die nicht selten das Auftreten von
Umbauvorgängen, wie Zysten (bei Mastopathie), aber auch von
Entzündungsvorgängen (bei Mastitis) begünstigen können. Nicht
nur aus Sicht der Klinik und der Bildgebung kann es im Einzelfall
schwierig sein, nicht neoplastische benigne Veränderungen von
neoplastischen malignen Läsionen zu unterschieden. Eine zuverlässige Beurteilung des pathologischen Mammabefunds stellt
auch für den Pathologen eine Herausforderung dar. Nachfolgend
werden zunächst die häufiger diffus die Brust betreffenden Veränderungen dargestellt und von den typischerweise tumorbildenden Läsionen abgegrenzt.
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3.1 Benigne Brustveränderungen
Abb. 3.1 Anatomie der Mamma. Schematische Darstellung (a, b) sowie Histologie und
Immunhistologie (c, d).
a Brustdrüse mit ca. 15–25 Einzeldrüsen,
jeweils über einen Ausführungsgang an der
Mamille mündend.
b Ausschnittsvergrößerung von a. Baumartig
verzweigte Gänge enden über terminale
Gänge (Duktuli) in den sekretorischen
Läppchen (Azini).
c Terminale duktulolobuläre Einheit.
d Terminale duktulolobuläre Einheit mit einer
luminalen (blaue Zellkerne) und einer
darunter gelegenen myoepithelialen Zelllage (braun mit CD10 dargestellt).
Drüsenzellen
b
d
23
3
Defekt- und Überschussbildungen
Fibrozystische Mastopathie
Anlagestörungen der Brustdrüse sind relativ selten und werden
in Defekt- und Überschussbildungen eingeteilt:
● Defektbildungen: Diese reichen vom vollständigen Fehlen des
Drüsenkörpers und der Mamille (Amastie) über isolierte Bildungsstörungen der Brustwarze (Athelie, Mikrothelie) oder des
Drüsenkörpers (Amazie, Aplasie) bis zu beidseitig oder einseitig
unterentwickelten Brüsten (Mikromastie, Anisomastie).
● Überschussbildungen: Überschussbildungen der Brustwarzen
(Polythelie) und/oder des Drüsenkörpers (Polymastie) entstehen im Bereich der Milchleiste; sie werden bei etwa 3 % der Bevölkerung ohne Geschlechtspräferenz angetroffen. Häufigste
Lokalisation ist die Axilla (45 % der Fälle), die unmittelbare Umgebung der Mamma (25 %) sowie die Thoraxwand im Bereich
der Medioklavikularlinie (12 %). Karzinome in einer Mamma
aberrata (dystope Karzinome) sind selten und prognostisch ungünstig [40].
Morphologische Veränderungen, bei denen die Fibrose des mammären Gewebes mit Gangektasie, aber ohne Epithelvermehrung
im Vordergrund steht, kennzeichnen die einfache fibrozystische
Brusterkrankung. Sie ist bei ca. 50 % der Frauen nach dem 30. Lebensjahr nachweisbar und wird von einigen Autoren auch als Variation der Norm ohne Krankheitswert interpretiert. Ein erhöhtes
Krebsrisiko besteht nicht [1].
Histologisch zählen folgende Veränderungen zu den typischen
feingeweblichen Befunden:
● Zysten und duktale Ektasien: Die Ausführungsgänge sind deutlich ausgeweitet, weisen aber in der Regel eine erhaltene Epithelauskleidung auf (▶ Abb. 3.2), wobei sich auch solitäre Zysten (größer als 1 cm) ausbilden können.
● Fibrose: Dies ist eine intra- oder perilobuläre Kollagenfaservermehrung im Mammastroma.
● Metaplasie: Meist handelt es sich um eine apokrine, d. h.
schweißdrüsenähnliche Metaplasie mit zylindrischen eosinroten Epithelien.
Makromastie
Unter dem Begriff „Makromastie“ (benigne diffuse Mammahypertrophie) werden sowohl das vorzeitige (infantile) als auch
das über die Altersnorm hinausgehende exzessive Wachstum der
Brustdrüse subsumiert. Am häufigsten treten Makromastien in
der Adoleszenz auf. Histologisch stehen die Proliferation des
Gangepithels und die Fibrose des Drüsenkörpers im Vordergrund; am häufigsten findet sich eine Fettgewebevermehrung (lipomatöse Makromastie). Differenzialdiagnostisch müssen sekundäre Formen abgegrenzt werden, z. B.:
● paraneoplastisch: bei endokrin aktiven Tumoren (Hypophysenadenom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Morbus Cushing,
Akromegalie, Dysgerminom)
● medikamentös (Digitalis)
● tumorbedingt: durch Infiltration des Drüsenkörpers (maligne
Lymphome)
a
Mastitis
Entzündungen treten in der Mamma entweder akut (meist bakteriell) oder primär chronisch (meist infolge von Sekretretention)
auf. Spezifische und granulomatöse Entzündungsreaktionen sind
selten [2].
Akute Mastitis
Akute Entzündungen (Thelitis, Areolitis) treten vor allem durch
Kontaktinfektion während des Stillens auf und können zu einer
kanalikulär in das Drüsengewebe fortgeleiteten Entzündung
(Mastitis puerperalis) führen. Häufigster Erreger (95 % der Fälle)
ist Staphylococcus aureus haemolyticus aus dem Nasen-RachenRaum des Kindes, der Mutter oder des Pflegepersonals. Außerhalb des Wochenbetts sind eitrige Brustdrüsenentzündungen
(eitrige nonpuerperale Mastitis) selten. Diese entstehen durch
b
Abb. 3.2 Fibrozystische Mastopathie. (aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der
fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum Gießen-Marburg am
Standort Marburg [Kursskript])
a Zystische Gangektasie.
b Fibrozystischer Gewebeumbau mit erweiterten Duktuli, teilweise von (rötlichem) aprokrin-metaplastischem Epithel ausgekleidet (A), und
herdförmig beginnende Läppchensklerose (S).
24
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Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
3.1 Benigne Brustveränderungen
3
a
b
Verlegungen des Ductus excretorius mit Hornpfröpfen, Narben
oder Tumoren und konsekutiver Sekretretention. Infolge sekundärer Keimbesiedlung kann es dann zur eitrigen Einschmelzung
kommen. Histologisch besteht eine leukozytäre Infiltration von
Milchgängen und Drüsenläppchen mit Übergreifen auf das Mantel- und Stützgewebe. Abszesse und Fistelbildungen können
schließlich narbig mit Deformierung des Drüsenkörpers ausheilen.
Chronische periduktale Mastitis
(Retentionssyndrom)
Etwa ⅓ der nonpuerperalen Mastitiden sind abakterielle, chemisch induzierte Entzündungen, die durch intraduktale Sekretretention hervorgerufen werden (▶ Abb. 3.3a). Histologisch finden
sich ausgeweitete, mit eingedicktem Sekret und Schaumzellen
gefüllte Gänge (Galaktostase) sowie periduktal Lymphozyten und
Plasmazellen (periduktale Mastitis). Das Gangepithel ist zumeist
abgeflacht oder durch Granulationsgewebe ersetzt. Periduktale
Fibrose und narbige Gangobliteration kennzeichnen das Endstadium, die Galactophoritis obliterans. Gelegentlich können auch
granulomatöse Entzündungsreaktionen auftreten, die dann von
einer nicht erregerbedingten idiopathischen, granulomatösen
Mastitis (histologisch: lobulozentrische, nicht verkäsende Granulome) und von der spezifischen Mastitis abzugrenzen sind.
Spezifische Mastitis
Spezifische erregerbedingte Entzündungen der Mamma sind selten und umfassen die Mastitis tuberculosa (hämatogen), die Lues
(Primäraffekt der Mamille) und sehr selten die Aktinomykose
oder andere mykotische Pseudotumoren (Blastomykose, Kryptokokkose). Histologisch findet sich typischerweise eine mit zentraler azellulärer („verkäsender“) Nekrose einhergehende Entzündungsreaktion; der mikroskopische, bakteriologische oder
molekulargenetische Erregernachweis ist beweisend. Eine Mitbeteiligung der Mamma im Rahmen einer Sarkoidose ist eine Rarität, der histomorphologische Befund nicht verkäsender Granulome im Rahmen des meist bekannten Krankheitsbilds zu interpretieren.
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Abb. 3.3 Entzündungen der Mamma.
a Galactophoritis obliterans mit zystischer Gangektasie (Z) und Wandverdickung bei einem durch ein drüsenreiches Papillom verlegten Milchgang
(P; sog. Retentionssyndrom).
b Fettnekrose mit narbig-zystischem Abbau des nekrotischen Fettgewebes (sog. Ölzyste; rechts unten: reguläre Fettzellen).
Nekrosen des Pannikulitisfettgewebes
Nekrosen des mammären Fettgewebes treten zumeist als tumorartige Veränderungen im 5.–6. Dezennium auf; eine Traumaanamnese, wie ein Zustand nach operativem Eingriff (etwa 1:200
Eingriffe), besteht in bis zu 50 % der Fälle. Klinisch findet sich ein
umschriebener, schmerzhafter Knoten, der auch mammografisch
nur schwer vom Karzinom zu unterscheiden ist. Mikroskopisch
finden sich Fettgewebenekrosen mit lipophager Entzündungsreaktion (Schaumzellen, Touton-Riesenzellen) und teilweise zystenartig konfluierten Fettzellnekrosen (Ölzysten; ▶ Abb. 3.3b).
Ausgeprägte begleitende Hämorrhagien kommen bei Marcumartherapie vor. Differenzialdiagnostisch sind vor allem ein Abszess
oder ein Karzinom abzugrenzen.
Entzündungsreaktion auf Brustimplantate
Schaumzellreiche und vernarbende Entzündungsreaktionen können schließlich auch als Reaktion auf Prothesen (Brustimplantate)
auftreten (in 22–58 % der Fälle nach 3–9 Monaten). In 4–6 % der Fälle kann es zur Implantatruptur kommen, mit Ausbildung tumorartiger Silikongranulome, die nicht doppeltbrechende Silikonbestandteile, umgeben von Histiozyten und Riesenzellen, enthalten [1].
3.1.3 Benigne tumorbildende
Erkrankungen
Die sich typischerweise mit einem umschriebenen, ggf. palpablen
Tumor manifestierenden Läsionen der Mamma werden nach aktueller WHO-Klassifikation (World Health Organisation) in epitheliale, mesenchymale und fibroepitheliale Tumoren sowie in Neubildungen der Brustwarze, maligne Lymphome, metastatische Tumoren und Tumoren der männlichen Brust eingeteilt [24]. In diesem Abschnitt werden die primär benignen, nicht karzinomatösen
Läsionen abgehandelt (▶ Tab. 3.1; maligne Läsionen s. Kap. 3.2).
Epitheliale Proliferationen
Im Bereich der Läppchen werden verschiedene Formen proliferativer Epithelläsionen voneinander unterschieden, die im Einzelfall radiologisch und auch histologisch Schwierigkeiten bei der
Abgrenzung gegenüber einem Karzinom bereiten. Diese Läsionen
25
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Tumorgruppen
Entitäten
epitheliale
Tumoren
benigne epitheliale Proliferationen
(sklerosierende) Adenosen und Varianten
radiäre Narbe und komplexe sklerosierende Läsion
Adenome der Brust
intraduktale proliferative Läsionen
UDH
Kolumnarzellläsionen
FEA
ADH
epithelial-myoepitheliale Tumoren
pleomorphes Adenom
Adenomyoepitheliom (mit/ohne Karzinom)
3
fibroepitheliale
Tumoren
Fibroadenom
Phyllodestumor
Hamartom
mesenchymale
Tumoren
noduläre Fasziitis
Myofibroblastom
desmoidartige Fibromatose
inflammatorischer myofibroblastischer Tumor
benigne vaskuläre Läsionen (Hämangiom,
Angiomatose)
pseudoangiomatöse Stromahyperplasie
Granularzelltumor
benigne periphere Nervenscheidentumoren
(Neurofibrom, Schwannom)
Lipom und Angiolipom
Leiomyom
Tumoren der
Brustwarze
Adenom
syringomatöser Tumor
Tumoren der
männlichen Brust
Gynäkomastie
ADH = atypische Gangepithelhyperplasie
FEA = flache epitheliale Atypie
UDH = gewöhnliche, einfache duktale Hyperplasie
gehen aber nicht mit einem erhöhten Karzinomrisiko einher. Eine
Ausnahme bilden die seltenen Formen einer mikroglandulären
Adenose und die komplexe sklerosierende Läsion (radiäre Narbe),
die häufiger mit In-Situ- oder invasivem, meist lobulärem Karzinom verbunden sein können [4].
Adenosis
Eine Adenose geht mit vermehrten und vergrößerten Drüsenläppchen einher, die mikroskopisch umschrieben und selten tumorförmig (Adenosistumor) als ein meist weniger als 2 cm großer Herd in Erscheinung treten. Bei apokriner Epithelmetaplasie
und bei deutlicher Zellhyperplasie (floride Adenose), in der
Schwangerschaft und während der Stillzeit können gewisse nukleäre Atypien auftreten, die nicht als neoplastische In-Situ-Läsion fehlinterpretiert werden dürfen. In der PAS-Färbung (mit
Perjodsäure-Schiff-Reagens) finden sich typischerweise Sekretablagerungen im Drüsenlumen (▶ Abb. 3.4a), dies im Gegensatz
zu lobulären Neoplasien, bei denen diese wie bei Siegelringzellen
intrazellulär im Zytoplasma gelegen sind.
Sklerosierende Adenose
Dabei handelt es sich um eine kompakte Proliferation von Drüsen- und vor allem Myoepithelien mit erhaltener Basalmembran
in läppchenförmiger Anordnung (▶ Abb. 3.4b), häufig mit Mikro-
26
kalzifikationen im Drüsenlumen. Zwischen den Drüsen finden
sich Aktin-sm- oder CK5/6-positive Myoepithelien (wichtiges differenzialdiagnostisches Kriterium gegenüber dem szirrhösen und
tubulären Karzinom). Eine Nervenscheiden- oder Gefäßinvasion
ist gelegentlich (in bis zu 2 % der Fälle) zu finden, aber nicht als
Malignitätszeichen zu werten.
Radiäre Narbe
Die radiäre Narbe ist eine Sonderform der Adenose mit zentraler
hyalin-elastotischer Narbe, die einzelne Drüsen einschließt und
strahlenförmig nach peripher in eine Adenose übergeht
(▶ Abb. 3.4c). Größere Läsionen (größer als 0,5 cm) mit Gangektasie, Metaplasie und Epithelhyperplasie werden auch als komplexe
sklerosierende Läsion bezeichnet. Fehlende Fettgewebeinfiltration und zumeist zweireihige Tubuli mit erhaltenem Epithel und
Myoepithel gelten als Ausschlusskriterien eines Karzinoms
(▶ Abb. 3.4d). Dies kann im Zweifel immunhistochemisch abgesichert werden (CK5/6-, Aktin-sm-positiv).
Mikroglanduläre Adenose
Unregelmäßig und unscharf begrenzte Gruppen von proliferierten, relativ gleichförmigen Drüsentubuli, die von kubischem Epithel ausgekleidet werden und im Gegensatz zu den übrigen Adenoseformen kein Myoepithel aufweisen (d. h. Aktin-sm-negativ
sind), sind Zeichen einer mikroglandulären Adenose. Im Lumen
findet sich häufig eosinophiles, PAS-positives Sekret. Klinisch
und histologisch imponieren diese Läsionen wie ein tubuläres
Karzinom. Im Unterschied dazu exprimieren die Zellen der mikroglandulären Adenose S 100 aber keine Hormonrezeptoren
und sind stets EMA- (epitheliales Membranantigen) und auch
GCDFP-15-negativ (Gross cystic Disease fluid Protein). Die Basalmembran ist um die neugebildeten Drüsen erhalten [5].
Adenome der Brust
Adenome sind in der Regel umschriebene, rundlich geformte und
gut abgegrenzte Knoten in der Brust, die aus tubulären Proliferationen mit 2-lagigem Drüsen- und Myoepithel bestehen (tubuläres Adenom oder Adenoma purum). Sie machen etwa 1 % aller
benignen Brustläsionen aus und betreffen typischerweise junge
Frauen nach der Menarche. Radiologisch imponieren sie wie Fibroadenome. Während der Schwangerschaft treten Zeichen der
Sekretion hinzu (laktierendes Adenom). Es können des Weiteren
apokrine Epithelmetaplasien vorkommen (apokrines Adenom)
oder auch Adenome polypoid in ausgeweitete Gänge hinein vorgewölbt sein (duktales Adenom). Eine seltene Adenomform bildet das pleomorphe Adenom mit einer den entsprechenden Speicheldrüsentumoren vergleichbaren Morphologie, bestehend aus
epithelialen und hellzellig-myoepithelialen Proliferationen, vermischt mit chondroiden Anteilen. Alle diese Läsionen sind benigne, zeigen nach vollständiger Entfernung kein Rezidiv und sind
in keiner Form mit einem erhöhten Karzinomrisiko verbunden.
Davon abzugrenzen sind die sehr seltenen myoepithelialen und
epithelial-myoepithelialen Läsionen, die dem tubulären Adenom
ähneln und mit Atypien verbunden sein können [24] [25].
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Tab. 3.1 WHO-Systematik der Mammatumoren, Teil 1 (primär benigne
Läsionen; nach [24]).
3.1 Benigne Brustveränderungen
a
b
c
d
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3
Abb. 3.4 Formen der Adenose. (Abb. c und d aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung
der fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum Gießen-Marburg am
Standort Marburg [Kursskript])
a Duktale Adenose (sog. Blunt Duct Adenosis, A) mit leicht ausgeweitetem Läppchen, von einlagigem Zylinderepithel (Kolumnarzellmetaplasie)
ausgekleidet und mit granulärem (oft verkalktem) Sekret im Lumen (N = normales Läppchen).
b Sklerosierte Adenose mit tumorartig proliferierten Drüsen und typischerweise erhaltener Myoepithelschicht. Insert: luminale (blaue)
Drüsenepithelkerne, von (braunem) p63-positivem Myoepithel umsäumt.
c Radiäre Narbe; von einem hyalin-elastotischen Zentrum (*) strahlenförmig ausgehende Drüsen- und Gangproliferaten, außen in Adenose übergehend.
d Wichtigste Differenzialdiagnose ist das tubuläre Karzinom mit vergleichbarer zentraler elastotischer Fibrose (*); im Unterschied zur radiären
Narbe fehlt den Drüsen eine Myoepithelschicht (vgl. Insert: Myoepitheldarstellung mittels Zytokeratin CK5, in c positiv, in d negativ).
Intraduktale proliferative Läsionen und
Vorläuferläsionen des invasiven Mammakarzinoms
Intraduktale epitheliale Zellproliferationen umfassen folgende Erscheinungsformen:
● UDH: gewöhnliche, einfache duktale Hyperplasie
● FEA: flache epitheliale Atypie (hervorgehend aus einer Kolumnarzellläsion)
● ADH: atypische Gangepithelhyperplasie
● DCIS: duktales Carcinoma in situ
Diese Läsionen zeichnen sich durch ein vom Grad der Atypie und
Ausdehnung im Brustgewebe abhängiges Entartungsrisiko aus. In
der aktuellen WHO-Klassifikation wird die ursprünglich vom AFIP
(Armed Forces Institute of Pathology) eingeführte Klassifikation intraduktaler proliferativer Läsionen nach der sog. DIN-Terminologie
(duktale intraepitheliale Neoplasie) nicht weiter verfolgt [43].
Gewöhnliche duktale Hyperplasie
Benigne proliferative Läsionen des duktalen Gangepithels ohne
morphologische Zeichen der Atypie werden als gewöhnliche oder
einfache duktale Hyperplasie bezeichnet (▶ Abb. 3.5a). Histopathologisch imponieren vor allem in den terminalen Gängen der
terminalen duktulolobulären Einheit die Ganglumina ausfüllende,
mehr als 4 Zelllagen breite Epithelproliferationen. Diese bilden unregelmäßige, meist schlitzförmig an die Gänge angepasste Lumina
(periphere Fenestrierungen) mit dünnen Epithelbrücken aus. Die
Zellen sind oft in Zügen angeordnet (Streaming) und morphologisch aus unterschiedlichen Zelltypen, teils länglichen und entrundeten Zellkernen sowie herdförmiger apokriner Metaplasie, zusammengesetzt. Die basale Myoepithelschicht ist typischerweise
erhalten. Im Unterschied zum DCIS exprimieren die Zellen der
UDH überwiegend das Zytokeratin CK5/6 (▶ Abb. 3.5c), weshalb
sie auch als Progenitor- oder Stammzellläsion bezeichnet wird [5].
Frauen mit UDH haben ein gering erhöhtes Risiko (1,5- bis 2,0-fach
erhöht), im weiteren Verlauf ein Mammakarzinom zu entwickeln.
27
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
a
b
c
d
Abb. 3.5 Intraduktale proliferative Läsionen. (Abb. a und b aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und
Weiterentwicklung der fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum
Gießen-Marburg am Standort Marburg [Kursskript])
a UDH mit nur noch schlitzförmigen Restlumina in einem Gang (rechts unten; H) und Auskleidung eines weiteren Ganges (links oben; K) durch
einreihiges Zylinderepithel (Kolumnarzellmetaplasie; beides B2-Läsionen).
b FEA: Auskleidung einer Drüse durch teilweise übereinander gelagerte Epithelien mit vergrößerten Kernen und teilweise sichtbaren
Kernkörperchen (Nukleolen); zwischen 1 und 2 h 1 Mitose (B3-Läsion).
c Immunhistochemisch zeigt die UDH mosaikartig im Epithel verteilte CK5/6-positive Myoepithelien.
d Diese CK5/6-positiven Myoepithelien fehlen bei der ADH weitgehend oder vollständig.
Kolumnarzellläsionen und flache epitheliale
Atypie
Mit Einführung des systematischen Screenings auf Mammakarzinome mittels Röntgenreihenuntersuchung haben Befunde an Bedeutung gewonnen, die als Kolumnar- oder Zylinderzellläsionen
bezeichnet werden. Histopathologisch sind folgende Formen abzugrenzen:
● Kolumnarzellmetaplasie: Ersatz des meist zweireihigen Epithels
der Läppchen und terminalen intraazinären Gänge durch ein
einreihiges Zylinderepithel mit apokrinen apikalen Zytoplasmaabschnürungen (Snouts). Als Folge der apokrinen abnormen
Sekretion sind die Läppchenlumina ausgeweitet und zeigen
nicht selten Sekretverkalkungen, die radiologisch in der Mammografie als gering polymorphe, gruppierte Verkalkungen auffallen können. Eine Form der Kolumnarzellmetaplasie ist die
Blunt Duct Adenosis, bei der mehrere Läppchen von gangähnlichen Kolumnarzellen ausgekleidet sind.
28
●
●
Kolumnarzellhyperplasie: Diese Form ist durch das herdförmige
Übereinanderliegen der Zylinderzellen (Crowding), aber ohne
zytologische Atypie, gekennzeichnet.
FEA: Die Auskleidung der Läppchen durch eine relativ gleichförmige Zellpopulation mit monotonen vergrößerten und abgerundeten Kernen, deren Chromatin meist zentral aufgehellt ist
und 1–2 prominente Nukleolen aufweist, ist Zeichen der FEA
(▶ Abb. 3.5b). Die Epithelien sind oft einlagig der Gangkontur
angepasst und entsprechen bei Überschreiten der Läppchengrenzen mit Ausdehnung auf die interlobulären Gänge dem
Clinging Carcinoma vom monomorphen Typ (DCIS niedrigen
Malignitätsgrads). Das mit Kolumnarzellläsionen assoziierte
Krebsrisiko ist eher als gering anzusehen und wurde auch bei
Nachweis einer FEA (in kleineren Studien) überschätzt. Ein gesichert erhöhtes Risiko ergibt sich erst ab der ADH.
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3.1 Benigne Brustveränderungen
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c
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Abb. 3.6 Formen der lobulären Neoplasie. (aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung
der fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum Gießen-Marburg am
Standort Marburg [Kursskript])
a ALH mit von gleichförmigen atypischen Zellen ausgefüllten Läppchen, ohne diese nennenswert auszuweiten; die Drüsenlumina teilweise noch
sichtbar und die Myoepithelschicht weitgehend erhalten (Zytokeratin-CK5/6-Immunfärbung).
b Klassisches LCIS mit ausgeweiteten und deformierten Drüsenendsprossen bzw. Azini.
c Pleomorphes lobuläres Karzinom mit deutlich ausgeweiteten Drüsen, von atypischen pleomorphen Tumorzellen und zentralen Nekrosen ausgefüllt.
d Ausdehnung des LCIS in benachbarte Gänge (unten), teilweise mit sog. pagetoidem, wenig- und einzelzellig das Gangepithel durchsetzendem
Wachstum (Pfeile). Darstellung mittels Immunfärbung gegen das Zelladhäsionsmolekül E-Cadherin, das im Unterschied zu duktalen Epithelien
(stark braun angefärbt) in der lobulären Neoplasie fehlt (Tumorzellen nur blau mittels Hämalaun als Gegenfärbung dargestellt).
Atypische duktale Hyperplasie
Lobuläre Neoplasie
Charakteristikum der ADH ist die im Unterschied zur FEA nachweisbare Ausbildung von Mikropapillen und Zellbrücken (sog.
Sekundärarchitekturen; ▶ Abb. 3.5d). Die Abgrenzung gegenüber
dem DCIS Grad 1 erfolgt durch metrische Angaben: entweder
maximal 2 betroffene Gänge (nach Page) oder eine weniger als
2 mm große Läsion (nach Tavassoli). Streng genommen ist dabei
die Läsion auf 1 Läppchen begrenzt. Der Befall mehrerer Läppchen, insbesondere aber das Übergreifen der Atypien auf interlobuläre Gänge, zeigt den Übergang in ein DCIS an. Das Risiko für
die Entwicklung eines Mammakarzinoms wird mit 3- bis 5-fach
erhöht angegeben [46].
In den terminalen Läppchen auftretende Zellproliferationen
(▶ Abb. 3.6 und ▶ Tab. 3.2) werden als lobuläre Neoplasie bezeichnet und umfassen die ALH (atypische lobuläre Hyperplasie)
und das LCIS (Carcinoma lobulare in situ). Analog zu den intraduktalen Neoplasien werden diese Läsionen auch als LIN (lobuläre intraepitheliale Neoplasie) zusammengefasst. Sie werden
meist zufällig bei etwa 0,5–5 % der Fälle von im Übrigen histologisch benignem Brustbefund gefunden. Die Läsionen sind meistens (85 % der Fälle) multizentrisch und auch bilateral (30–67 %)
nachweisbar. Von wenigen Ausnahmen abgesehen besteht kein
typischer klinischer oder mammografischer Befund [26].
Histologisch findet sich eine von den Drüsenläppchen ausgehende, solide Epithelproliferation mit relativ kleinen, mono-
29
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Tab. 3.2 Systematik der lobulären Neoplasien (nach [26] und [48]).
LIN-Systematik
(WHO 2003)
Definition
Assoziiertes DCIS
Assoziiertes IDC (NST)
Assoziiertes ILC
ALH
LIN 1
TDLU zu weniger als
50 % ausgefüllt, nicht
distendiert
bei 7,7 %
bei 12,3 %
bei 1,5 %
LCIS
LIN 2
TDLU zu mehr als
50 % befallen, distendiert
bei 14,7 %
bei 9,4 %
bei 8,2 %
pleomorphes LCIS
LIN 3
TDLU maximal distendiert, pleomorph
mit Nekrosen
bei 18,5 %
bei 3,3 %
bei 19,6 %
IDC
ILC
NST
TDLU
=
=
=
=
invasiv-duktales Karzinom
invasiv-lobuläres Karzinom
nicht spezieller Typ
terminale duktulolobuläre Einheit
morphen Zellen und Zellkernen ohne Prominenz der Nukleolen,
bei denen die Läppchen ausgeweitet sind, die Architektur jedoch
erhalten bleibt. Fehlt die Ausweitung der Läppchen oder sind nur
einzelne Azini (weniger als 50 %) von soliden atypischen Zellproliferaten ausgefüllt, liegt eine ALH vor. Charakteristisch für eine
lobuläre Neoplasie ist das nicht selten anzutreffende pagetoide
Wachstum in die terminalen Duktuli mit einem die noch intakte
luminale, duktale Zelllage unterminierenden Wachstum. Vom
klassischen Zelltyp (A) mit nur geringer Zellatypie kann ein Zelltyp B mit prominenten Nukleolen und grobem Chromatin abgegrenzt werden. Bei Überwiegen des letzteren Zelltyps liegt eine
pleomorphe lobuläre Neoplasie vor, die mit Nekrosen und vermehrt Mitosen einhergehen kann (auch als LIN 3 bezeichnet). Zur
sicheren Abgrenzung gerade solcher Läsionen gegenüber einer
Läppchenkanzerisierung durch ein DCIS kann die Immunhistochemie eingesetzt werden: Lobuläre Neoplasien sind im Unterschied zum DCIS in den meisten Fällen E-Cadherin-negativ [26].
Merke
H
●
Bei lobulärer Neoplasie ist das Krebsrisiko um den Faktor 7–12
erhöht, wobei sie nicht als obligate Präkanzerose eingestuft wird.
Das Risiko eines nachfolgenden invasiven Karzinoms liegt bei etwa
20 % in 10 Jahren (20 % ipsilateral, 10 % kontralateral); bei mehr als
5 befallenen Lobuli oder familiärer Belastung liegen die Werte noch
höher. Nach 35 Jahren entwickeln etwa 35 % der Frauen ein invasives Karzinom. Eine lebenslange überwachende Nachsorge mit und
ohne Tamoxifengabe wird empfohlen. Bei LIN 3 ist das Karzinomrisiko wahrscheinlich deutlicher erhöht, sodass bei diesen Läsionen
eine operative Entfernung im Gesunden anzustreben ist [5].
Fibroepitheliale Tumoren
Biphasische Tumoren, bestehend aus einer epithelialen und einer
dominierenden mesenchymalen (stromalen) Komponente, bilden
das Fibroadenom und den Phyllodestumor. Als Pseudotumor wird
in dieser Kategorie auch das Hamartom der Mamma subsumiert.
Fibroadenom
Das Fibroadenom ist nach der Mastopathie und dem Karzinom
die dritthäufigste Erkrankung der Mamma (ca. 20 % der Fälle). Es
30
tritt meist zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf (Häufigkeitsgipfel: 20–24 Jahre). Die meisten Fibroadenome kommen solitär
und bevorzugt im oberen äußeren Quadranten vor; etwa 20 %
sind multipel und 3–5 % bilaterale Neubildungen.
Die meisten Fibroadenome (ca. 90 %) sind kleiner als 4 cm und
imponieren als grau-weiße, gut gegen das übrige Drüsengewebe
abgegrenzte Geschwülste (▶ Abb. 3.7a). Histologisch findet sich
ein zellarmes, myxoides Stroma mit eingeschlossenen spaltförmigen Lumina, die von einem flachen, zweireihigen Epithel ausgekleidet werden (▶ Abb. 3.7b). Abzugrenzen ist das juvenile Fibroadenom, das in der Adoleszenz (12.–19. Lebensjahr) auftritt
und durch eine pseudopapilläre Epithelproliferation mit zellreichem dichtem Stroma gekennzeichnet ist. Das rasche Tumorwachstum kann zu sog. Riesenfibroadenomen führen.
Fibroadenome können in einen Phyllodestumor und in ein
Stromasarkom übergehen. Bei 1–2 % der Fälle sind atypische Epithelproliferationen nachweisbar, in ca. 70 % der Fälle vom Typ
eines LCIS (zumeist bei Frauen über 40 Jahren) [40].
Phyllodestumor
Der Phyllodestumor (Bezeichnung gemäß WHO [24]) oder das
Cystosarcoma phylloides (ältere Nomenklatur) ist ein sich aller
Wahrscheinlichkeit nach aus dem Fibroadenom entwickelnder,
stromareicher Tumor, der durch weite Spalten sowie epitheliale
und mesenchymale Metaplasien gekennzeichnet ist (▶ Abb. 3.8a).
Das mittlere Erkrankungsalter liegt etwa 10–20 Jahre nach dem
des Fibroadenoms; allerdings können bereits in der Pubertät und
noch in der Postmenopause Phyllodestumoren auftreten.
Es sind Phyllodestumoren mit einem Durchmesser von 30 cm
und 5 000 g Gewicht beschrieben worden. Histologisch findet sich
ein zellreiches, oft aus Spindelzellen aufgebautes Stroma mit myxoider Grundsubstanz. Knorpel-, Knochen-, Fettgewebe- und Plattenepithelmetaplasien sind häufig. Wenige Mitosen (weniger als 4/10
HPF [High Power Fields = Gesichtsfelder bei großer Vergrößerung])
ohne Zellatypien und scharfe Tumorbegrenzung sprechen für Benignität; dies trifft auf etwa 65 % der Tumoren zu. Bei etwa 15 % der
Phyllodestumoren handelt es sich um eine maligne Geschwulst
(Stromasarkom), die vor allem hämatogene Metastasen setzt. Als sichere Kriterien der Malignität gelten der kombinierte Nachweis von
erhöhter Mitoserate (über 10/10 HPF), atypischem zellreichem
Stroma und invasivem Wachstum am Tumorrand (▶ Abb. 3.8b). Die
Rezidivrate dieser Neubildungen ist mit ca. 30 % sehr hoch.
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3
Spektrum der lobulären Neoplasien
(WHO 2012)
3.1 Benigne Brustveränderungen
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3
a
a
b
b
Abb. 3.8 Phyllodestumor.
a Phyllodestumor mit kleeblattartig gelapptem Aufbau.
b Der Phyllodestumor weist ein verbreitertes, hier pleomorphkerniges
Epithel und eine zellreiche Stromaunterlage auf (Nachweis vermehrter Mitosen, Nekrosen und invasives Wachstum sind Indikatoren der Malignität).
Abb. 3.7 Fibroadenom.
a Scharf begrenzter, ca. 2,2 cm großer, prall-elastischer Tumorknoten
mit grau-weißer, wirbelartiger Schnittfläche.
b Histologisch spaltförmig von aufgequollenem Mantelgewebe komprimierte Gänge. Das Epithel ist abgeflacht (druckatroph).
Hamartom der Mamma
Als Hamartome (Synonym: Fibroadenolipom) werden durch eine
bindegewebige Pseudokapsel gut begrenzte, 1–20 cm große Pseudotumoren der Mamma bezeichnet, die sich histologisch aus allen Gewebekomponenten der Brust zusammensetzen und Lobuli
und reichlich fibrolipomatöses Zwischengewebe aufweisen. Ma-
kroskopisch imponieren diese leicht enukleierbaren Knoten
meist wie normales Brustgewebe (Brust-in-Brust-Eindruck) oder
wie ein Lipom. Diese durch lokale Fehldifferenzierung entstandene hamartomatöse Neubildung ist selten (0,16 % aller mammografisch auffälligen Knoten) und zeigt weder eine Altersbevorzugung noch ein malignes Potenzial.
31
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Die vom Mesenchym der Mamma ausgehenden Veränderungen
entsprechen im Prinzip denen im extramammären Weichgewebe; sie werden hier deshalb nur kursorisch aufgeführt.
3
Hämangiom
Das Hämangiom ist ein umschriebener Tumor (0,6–2,5 cm Durchmesser) mit gruppierten, dilatierten (kavernösen) oder englumigen (kapillären), blutgefüllten Gefäßen (▶ Abb. 3.9a); zur sicheren
Abgrenzung gegenüber einem Angiosarkom wird die komplette
Exzision empfohlen [6]. Diffuse Angiomatosen sind eine Rarität.
Pseudoangiomatöse Stromahyperplasie
Die PASH (pseudoangiomatöse Stromahyperplasie) ist eine relativ
häufige, angiomartige Bindgewebereaktion (CD34-positiv, CD31negativ), die mikroskopisch klein (bei bis zu 25 % der Mamma-
biopsien) oder tumorartig imponieren kann (▶ Abb. 3.9b). Die Läsion kann rezidivieren, ist aber benigne.
Die Pubertätsgynäkomastie ist relativ häufig (50–70 % der Männer im Adoleszentenalter), beginnt einseitig betont und bildet
sich innerhalb von 2–3 Jahren spontan zurück.
Lipom
Auf benigne Proliferationen des Fettgewebes sind Lipome zurückzuführen, die als umschriebene, meist bekapselte, asymptomatische Knoten von 2–10 cm Durchmesser zwischen dem 40. und
60. Lebensjahr manifest werden und stets benigne sind.
Fibromatose
(extraabdomineller Desmoidtumor)
Hierbei handelt es sich um eine lokal aggressive Läsion aus Myofibroblasten, die in Faserzügen angeordnet in das umgebende
Fett- und Läppchengewebe ausstrahlen. Die Läsion nimmt häufig
von der Pektoralisfaszie ihren Ausgang und ist unscharf begrenzt
a
b
c
d
Abb. 3.9 Benigne mesenchymale Tumoren. (Abb. c und d aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und
Weiterentwicklung der fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum
Gießen-Marburg am Standort Marburg [Kursskript])
a Hämangiom mit gruppierten blutgefüllten Kapillarsprossen im mammären Stroma (rechts im Bild), zwischen den normalen Drüsen (links im Bild)
gelegen.
b PASH (Erläuterung der Abkürzung s. Text) mit spaltförmiger, angiomartiger Bindegewebereaktion (im Unterschied zum Hämangiom CD31-negativ).
c Fibromatose (extraabdomineller Desmoidtumor) mit in Zügen angeordneten, spindelförmigen Fibroblasten, am Rand typischerweise unscharf
begrenzt (hohe Rezidivrate). Im Unterschied zu Narben positive nukleäre β-Catenin-Färbung (Insert).
d Granularzelltumor mit granulärer schaumzelliger Proliferation S 100-positiver (Schwann-)Zellen (Insert).
32
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Mesenchymale (nicht sarkomatöse)
Tumoren
3.1 Benigne Brustveränderungen
Differenzialdiagnosen
Abzugrenzen sind folgende Läsionen:
● Narben (Makrophagen und Siderineinschlüsse, Fehlen der bei
Desmoidtumoren typischen, nukleären β-Catenin-Färbung
[12])
● Spindelzellkarzinom (Zytokeratin-positiv)
● noduläre Fasziitis (schnell subkutan wachsend, spontan heilend)
● Myofibroblastom (CD34-, Desmin-positiv)
● inflammatorischer myofibroblastischer Tumor (eingestreut Plasmazellen, 50 % positiv für die alkalische Phosphatase)
● benigne Tumoren aus Zellen der peripheren Nervenscheiden:
○ Granularzelltumor (PAS- und S 100-positive, schaumzellartige
Schwann-Zellen; ▶ Abb. 3.9d)
○ Schwannom
○ Neurofibrom
● benigne Tumoren aus glatten Muskelzellen: Leiomyom (macht
deutlich weniger als 1 % der Mammatumoren aus)
Tumoren der Brustwarze
(Mamillenadenom)
Tumoren der männlichen Brust
Als Gynäkomastie wird die ein- oder beidseitige Größenzunahme
der männlichen Brust durch abnormes Wachstum des Drüsenkörpers bezeichnet. Sie tritt gehäuft während der Pubertät und
im 6.–7. Dezennium auf und ist von der Pseudogynäkomastie
durch vermehrte Fettzelleinlagerung abzugrenzen.
Merke
H
●
3
Im Alter sollten bei Patienten mit Gynäkomastie neben dem Climacterium virile mit relativer Östrogenvermehrung ein sezernierender testikulärer (Leydig-Zell-)Tumor oder eine Leberzirrhose
ausgeschlossen werden. Die Gynäkomastie kann ferner medikamentös (Östrogentherapie, Kortikoide, Digitalis, Spironolacton,
Cimetidin u. a.) bedingt oder paraneoplastisch ausgelöst sein.
Makroskopisch sind die Brüste auf im Durchmesser 2–4 cm vergrößert. Histologisch finden sich bei etwa 70 % der Fälle intraduktale, pseudopapilläre Epithelproliferationen (Gynaecomastia tubularis; ▶ Abb. 3.10). Sekretbildung und Ausbildung typischer
Drüsenläppchen kennzeichnen das Bild einer Gynaecomastia lobularis (10–50 % der Fälle). Präkanzeröse Epithelhyperplasien
sind selten; das morphologische Bild entspricht dann weitgehend
dem des Carcinoma in situ und schließlich dem invasiven Karzinom (s. Kap. 3.2) [37] [40].
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(▶ Abb. 3.9c). Ursächlich kommen vorausgegangene Traumata
(Operation), aber auch eine familiäre Adenomatosis coli infrage.
Rezidive treten bei inkompletter Entfernung auf.
Benigne drüsenartige Neubildungen (Adenome) sind in der Mamma selten. Es wird zwischen drüsenartig-papillären Neubildungen der Ductus lactiferi (Brustwarzenadenom, subareoläre Gangpapillomatose) und den rein drüsenartigen Neubildungen der
übrigen Brust (Adenoma purum) unterschieden. Das Erkrankungsalter liegt beim Mamillenadenom bei 45 Jahren. Das histologische Bild ähnelt dem eines Milchgangpapilloms, wobei Infiltrationen in das Mamillenstroma nicht als Zeichen der Malignität fehlinterpretiert werden dürfen. Es werden solide, papilläre
und/oder tubuläre Formationen beobachtet; dabei lässt das Epithel in der Regel eine erhaltene Zweireihigkeit erkennen. Apokrine Metaplasien kommen vor, Nekrosen und Mitosen fehlen. Klinisch findet sich eine vorgewölbte, sezernierende und druckschmerzhafte Mamille, die bei Berührung leicht blutet [40].
a
b
Abb. 3.10 Gynäkomastie.
a In myxoid aufgelockertem Stroma eingebettete, proliferierte Gangstrukturen ohne Epithelatypien.
b Ausschnittsvergrößerung aus a.
33
3.2 Maligne Brustveränderungen
3.2.1 Systematik maligner
Mammatumoren (WHO-Klassifikation,
B-Kategorien)
Mit Veröffentlichung der neuen WHO-Klassifikation für Tumoren
der Brust in einem eigenen Band [24] sind einige Neuheiten sowohl hinsichtlich der Klassifikation bestimmter Läsionen als auch
im Hinblick auf deren Namensgebung zu beachten (▶ Tab. 3.3).
3
H
●
Merke
Das DCIS wird nicht mehr unter den proliferativen Läsionen geführt, sondern den Vorläuferläsionen mit DCIS, LCIS und ALH zugeordnet. Ferner wird das duktale Mammakarzinom nunmehr
als invasives Mammakarzinom NST (vom nicht speziellen Typ)
bezeichnet. So soll verdeutlicht werden, dass nicht alle sog. duktalen Karzinome auch wirklich duktalen Ursprungs sind.
Ausgangspunkt ist meistens die terminale duktulolobuläre Einheit, aus der sich letztlich unterschiedlich differenzierte Karzinome mit verschiedenen Phäno- und Genotypen entwickeln können. Termini, wie duktales Karzinom NST oder NOS (Not otherwise specified) oder auch IDC (invasiv-duktales Karzinom), werden
aber weiterhin als Alternativbegriffe akzeptiert [15].
Mit Einführung des Mammakarzinom-Screenings mittels
Mammografie (in Deutschland seit 1. Januar 2004) hat sich die
(Früh-)Diagnostik des Mammakarzinoms immer mehr auf die
minimalinvasive Biopsiediagnostik verlagert. In diesem Rahmen
werden die Stanzbiopsie (bei Herdbefunden) und die Vakuumbiopsie (bei unscharf begrenzten Mikrokalzifikationen) eingesetzt. Die Beurteilung solcher kleiner Stanzzylinder erfordert spezielle Kenntnisse und meist langjährige Erfahrung in der Mammapathologie; d. h., für die Tätigkeit im Rahmen des Mammografie-Screenings müssen entsprechende Grund- und regelmäßige
Refresher-Kurse seitens des Pathologen nachgewiesen werden.
Da am Biopsatmaterial die diagnostische Sicherheit eingeschränkt sein kann (in etwa 10 % der Fälle keine definitive Diagnose möglich), wurden zur Festlegung des weiteren diagnostischen und therapeutischen Vorgehens sog. B-Kategorien der mi-
Tab. 3.3 WHO-Systematik der Mammatumoren, Teil 2 (maligne und potenziell maligne Läsionen; nach [24]).
Tumorgruppen
epitheliale Tumoren
Entitäten
ICD-O-Code
papilläre Läsionen:
intraduktales Papillom mit und ohne Atypien
● intraduktales papilläres Karzinom
● gekapseltes papilläres Karzinom
● solides papilläres Karzinom
8503/0(2)
8503/2
8504/2 (13)
8509/2 (13)
●
Häufigkeit (%)
intraduktale Proliferationen:
● UDH
● Kolumnarzellläsionen
● FEA
● ADH
Vorläuferläsionen des invasiven Mammakarzinoms1):
●
DCIS
8500/2
≤ 35
●
lobuläre Neoplasie:
○ LCIS
○ ALH
8520/2
≤5
8500/3
60–75
8520/3
8211/3
8480/3
8510/3
8575/3
8507/3
10–15
2
2
<1
1
4
1
invasives Mammakarzinom2):
●
invasive Karzinome (NST); ggf. gemischt mit pleomorphen, osteoklastischen,
choriokarzinomatösen oder melanozytären Anteilen
●
spezielle Subtypen:
○ lobuläres Karzinom
○ tubuläres Karzinom (+ kribriformes Karzinom)
○ muzinöses Karzinom
○ Karzinom mit medullären Merkmalen (klassisch)
○ metaplastisches Karzinom (NOS)
○ Karzinom mit apokriner Differenzierung (oft + NST)
○ mikropapilläres Karzinom
●
●
seltene Subtypen:
○ Karzinom mit neuroendokrinen Eigenschaften
○ inflammatorisches Karzinom
Morbus Paget der Mamille
maligne mesenchymale
Tumoren und Lymphome
Leiomyosarkom, Liposarkom, Angiosarkom, Rhabdomyosarkom, Osteosarkom,
Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome
metastatische Tumoren
2)
34
<1
1–10
8540/3
1–4
sehr selten: adenoidzystisches, sekretorisches, onkozytäres, sebazeisches,
lipid- und glykogenreiches, Azinuszell-, Mukoepidermoid- und polymorphes
Karzinom, schweißdrüsenartige Tumoren
Tumoren der Brustwarze
1)
8530/3
Häufigkeit beim Mamma-Screening
relative Häufigkeit invasiver Mammakarzinome
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Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
3.2 Maligne Brustveränderungen
Tab. 3.4 Histologische Befundklassifikation (B-Klassifikation nach perkutan-bioptischer Gewebeentnahme; nach [33]).
Kategorie
Relative Häufigkeit1) (%)
Befunde
Empfehlung2)
B1
7
normales Gewebe bzw. nicht interpretierbar: Befunde, die die Bildgebung nicht
erklären oder die mit Bildgebung nicht erfassbar sind (z. B. Mikrokalk < 100 μm);
nicht beurteilbare Proben
Rebiopsie
B2
34
benigne Läsionen: histologisch sicher benigner Befund, der die Bildgebung
erklärt: benigne Tumoren, nicht tumoröse proliferative Läsionen, entzündliche
u. a. reaktive Prozesse
normale Screening-Intervalle
B3
12
Läsionen mit unsicherem malignem Potenzial: Befunde mit erhöhtem Risiko für
synchrones Malignom; Verdacht auf inadäquate Biopsie begründend: heterogene Läsionen mit nur benignem Anteil in der Biopsie (papilläre, komplexsklerosierende Läsionen, Phyllodestumor); Läsionen mit gehäufter Karzinomassoziation (lobuläre Neoplasien, atypische Kolumnarzellläsionen (FEA),
atypische duktale Proliferation im Sinne einer ADH)
weitere Abklärung
(chirurgische Biopsie)
B4
1
(dringend) malignitätsverdächtige Läsionen: einzelne sicher atypische Zellen (im
Stroma, im Gangteil); Non-high-Grade-DCIS versus UDH; Komedomaterial und
atypische Zellen außerhalb von Gängen (lobuläre Neoplasien nicht als B4
klassifizieren)
offene Biopsie
B5
47
maligne Läsionen:
Operation
●
B5a
intraduktale Karzinome (einschließlich Morbus Paget, LCIS pleomorpher Subtyp
mit intraduktaler Ausbreitung und Nekrosen)
●
B5b
invasive Karzinome
●
B5c
unsichere Invasion
●
B5d
nicht epitheliale Malignome, Metastasen
1)
relative Häufigkeit im Screening (NRW) [13]
keine eigenständige Handlungsanweisung, sondern Diskussionsgrundlage für die interdisziplinäre Planung des weiteren Vorgehens
2)
nimalinvasiven Mammadiagnostik eingeführt (▶ Tab. 3.4). Die
abschließende Interpretation aller Befunde (Klinik, Radiologie,
Pathologie) für das weitere therapeutische Vorgehen wird heute
in der interdisziplinären Fallkonferenz getroffen.
3.2.2 Prognostische und prädiktive
Faktoren
Das Tumorstadium (nach UICC [Union internationale contre le
Cancer]), basierend auf Tumorgröße und Lymphknotenstatus, sowie der histologische Differenzierungsgrad gelten als die stärksten prognostischen Faktoren beim Mammakarzinom, aus denen
sich das Rezidiv- und Sterberisiko (d. h. die Prognose) ableiten
lassen (▶ Tab. 3.5) [3] [13].
Der histologische Differenzierungsgrad wird in 3 Grade (G1,
G2, G3) eingeteilt und basiert auf 3 histologischen Kriterien:
● Prozentsatz des drüsenartig bzw. tubulär differenzierten
Tumoranteils
● Grad der Kernpleomorphie
● Mitoserate
Je nach Ausprägung wird jeweils ein Score (1–3) vergeben und
daraus die Summe ermittelt. G1 entspricht einer Score-Summe
von 3–5, G2 einer Summe von 6 oder 7 und G3 von 8 oder 9. Der
so bestimmte Tumorgrad stellt einen weiteren, prognostisch sehr
relevanten Parameter dar [16].
Für die weitere Therapieentscheidung ist darüber hinaus die
Bestimmung von Hormon- und HER2-Rezeptorstatus unverzichtbar (HER = Human epidermal Growth Factor Receptor). Sie
sind wesentlich für die Indikationsstellung zur Hormontherapie
wie auch für zielgerichtete Therapien gegen den HER2/neuWachstumsfaktorrezeptor [41]. Basierend auf diesen Markern
wurde auf der 12. internationalen St. Gallen Breast Cancer Con-
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3
ference (2011) eine neue molekulare Subtypisierung des Mammakarzinoms empfohlen, auf der künftig die Therapieentscheidungen beim Mammakarzinom fußen [18]. Grundlage ist das
Progenitor- oder Stammzellkonzept der Mammakarzinomentstehung [7] [23], das sich auf die unterschiedlichen Zytokeratinmuster der basalen und luminalen Epithelschicht bezieht
(s. ▶ Abb. 3.1).
Merke
H
●
Perou und Mitarbeiter [35] konnten mittels Genexpressionsprofilen und Cluster-Analyse zeigen, dass es 4 molekulare Subtypen
des Mammakarzinoms gibt, die sich im Verlauf (Auftreten von
Metastasen) hochsignifikant unterschieden:
● luminal A
● luminal B
● ErbB2 + (HER2)
● basaler Subtyp
Auf dem Expertentreffen in St. Gallen wurde festgelegt, anhand
von Rezeptor- und HER2-Expressionsbefund und der immunhistochemischen Ki-67/Mib-1-Proliferationsrate die Mammakarzinome analog zum Genexpressionsprofil in die entsprechenden 4 molekularen Subtypen einzuteilen; diese bilden die
Grundlage für die weitere Therapieentscheidung des frühen,
nicht fernmetastasierten Mammakarzinoms (▶ Abb. 3.11 und
▶ Abb. 3.12).
Inwieweit künftig die Erstellung von Genexpressionsprofilen
selbst Eingang in die alltägliche Diagnostik am Tumorgewebe finden wird, hängt sicher auch vom Ergebnis entsprechender randomisierter klinischer Studien ab. Dabei wird es am Ende auch darauf ankommen, dass der Informationszuwachs den zum Teil erheblichen Mehrkostenaufwand auch wirklich rechtfertigt [13].
35
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Tab. 3.5 TNM-Klassifikation und UICC-Stadieneinteilung (nach [52]).
T-Kategorie
N-Kategorie
M-Kategorie
0
Tis (in situ)
N0
M0
IA
T12)
N0
M0
IB
T0, T1
N1mic (0,2–2 mm)
M0
IIA
T0, T1
N13) (1–3 Lymphknoten)
M0
T2 (> 2–5 cm)
N0
M0
T2
N1
M0
T3 (> 5 cm)
N0
M0
T0, T1, T2
N24)
T3
N1, N2
M0
T45)
N0, N1, N2
M0
IIIC
jedes T
N36)
IV
jedes T
jedes N
IIB
IIIA
IIIB
1)
2)
3)
4)
5)
6)
(≤ 2 cm)
(4–9 Lymphknoten)
(≥ 10 Lymphknoten)
10-Jahres-Überlebensrate1) (%)
90
70
M0
40
M0
M1
10
nach Krebsregister des Saarlands (im Internet: http://www.krebsregister.saarland.de; Stand: 23.04.2013)
T 1mic ≤ 0,1 cm; T 1a > 0,1–0,5 cm; T 1b > 0,5–1 cm; T 1c > 1–2 cm
N1a: 1–3 Lymphknoten (1 Lymphknoten > 2 mm); N1b: an A. mammaria interna; N1c: N1a + N1b
N2a: 4–9 Lymphknoten (1 Lymphknoten > 2 mm); N2b: an A. mammaria interna ohne axilläre Lymphknoten
T 4a: Brustwand/Haut;T 4b: Hautödem/Ulzeration, Satellitenknoten der Haut; T 4c: T 4a + T 4b; T 4d: entzündliches Karzinom
N3a: ≥ 10 Lymphknoten (> 2 mm) oder ipsilateral infraklavikulär; N3b: an A. mammaria interna mit ≥ 1 axillärem Lymphknoten oder > 3 axilläre
Lymphknoten und an A. mammaria interna; N3c: Lymphknotenmetastasen in ipsilateralen supraklavikulären Lymphknoten
molekulare Subtypen des Mammakarzinoms
Progenitor/
Stammzelle
EGFR-Amplifikation
p53 mut,
BRCA-Defekt
Triplenegativ
(HER 2-/ER-/PR-)
BasalProgramm
(15%)
CK 5/14
WHO-Subtypen
Prognose
und Therapie
•(adeno-)myoepitheliales
Karzinom
• metaplastisches Karzinom
• BRCA1-assoziiertes Karzinom
• Karzinom mit medullären
Eigenschaften
schlecht:
Chemotherapie
(ggf. Ausnahmen
bei speziellen
Subtypen)
intermediäre
Zelle
HER2Amplifikation
50 % ER-/PRnegativ
HER2Programm
(15%)
(•HER 2/ER+ oder PR+
•ER+ oder PR+ und
Ki67 erhöht)
glanduläre
Zelle
16q-Verlust
ER-/PRpositiv
(B) mäßig: endokrin
+ Chemotherapie
+ anti HER2
B
LuminalProgramm
(70%)
CK 8/18
(ER+/PR+ und
Ki67 < 14 %)
• invasives (duktales)
Karzinom NST G3
mäßig/schlecht:
Chemotherapie
+ anti-HER2
• invasives (duktales)
Karzinom NST G2–3
• invasives (lobuläres)
Karzinom G2
• NST Karzinom G1
• tubuläres Karzinom G2
(B) gut/mäßig:
endokrin
+ Chemotherapie
(A) sehr gut:
alleinig endokrin
A
Abb. 3.11 Molekulare und histologische Klassifikation des Mammakarzinoms. Prognostische und therapeutische Bedeutung.
16q = Chromosom
BRCA = Brustkrebsgen
CK
= Zytokeratin
EGFR = Epidermal Growth Factor Receptor
ER
= Östrogenrezeptor
HER2 = Human epidermal Growth Factor Receptor 2
Ki67 = Proliferation Antigen
P53 = Protein
PR
= Progesteronrezeptor
36
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3
Stadium
3.2 Maligne Brustveränderungen
3
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a
d
b
c
e
Abb. 3.12 Biomarkerbefunde beim invasiven Mammakarzinom (NST).
a Positiver ER-Befund (Östrogenrezeptorbefund) mit intensiver (brauner) Immunreaktion in fast allen Tumorzellkernen (Test ist ab 1 %
immunreaktiver Tumorzellkerne positiv [19]).
b NST-Karzinom mit ca. 10 % Ki67-positiven Tumorzellkernen, entsprechend einer niedrigen Proliferationsaktivität (der Grenzwert von < 14 % nach
St. Gallen Consensus [18] wird allerdings aufgrund eingeschränkter Reproduzierbarkeit infrage gestellt [14]).
c HER2-positives Mammakarzinom mit intensiver, ringförmiger Darstellung der Tumorzellmembranen (Immuno-Score 3 +).
d Nachweis der HER2-Genamplifikation mittels SISH (Silber-in-Situ-Hybridisierung; multiple, silberfarbig-schwarze Signale in den Tumorzellkernen,
die roten Chromsom-17-Signale deutlich übersteigend: Ratio > 2,2, entsprechend SISH-positiv [53]).
e Nicht amplifizierter Normalbefund mit etwa gleich vielen schwarzen Gen- und roten Chromsom-17-Signalen.
37
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Grad
Histologischer Befund
0
kein Effekt
1
vermehrte Tumorsklerose mit herdförmiger resorptiver Entzündung und/oder deutliche zytopathische Effekte
2
weitgehende Tumorsklerose mit nur noch fokal nachweisbarem, evtl. multifokalem, minimalinvasivem Tumorrest
(≤ 0,5 cm); oft ausgedehntes DCIS
3
kein invasiver Tumorrest
4
kein Resttumor (weder invasiv noch in situ)
3
In den letzten Jahren werden vor allem lokal fortgeschrittene,
primär inoperable und inflammatorische Mammakarzinome präoperativ (neoadjuvant) primär systemisch, d. h. chemotherapeutisch, endokrin und/oder mit zielgerichteten Medikamenten, vorbehandelt [28]. Gutes Ansprechen auf die Therapie kann so auch
bei großen Tumoren ein brusterhaltendes Vorgehen ermöglichen.
Ferner haben Patienten mit pCR (pathologisch nachgewiesene
Komplettremission) eine signifikant bessere Prognose (Gesamtüberleben) [22]. pCR meint dabei ein Fehlen invasiver Tumorresiduen in Mamma und Lymphknoten; DCIS-Reste haben offenbar
keinen Einfluss auf das Langzeitüberleben. Grundsätzlich sprechen gering differenzierte Karzinome (G3, ER- bzw. PgR- [Östrogenrezeptor- bzw. Progesteronrezeptor-] und/oder triple-negativ) besser auf Chemotherapie an; im Falle einer HER2-Positivität
besteht zusätzlich die Option einer zielgerichteten Therapie [50].
Bei Patientinnen nach neoadjuvanter Vorbehandlung stellt somit
der Nachweis einer pCR einen eigenständigen Prognosefaktor dar.
Das Ausmaß der Tumorregression wird in Deutschland zumeist
mithilfe des Grading nach Sinn erfasst (▶ Tab. 3.6).
3.2.3 Papilläre Läsionen
In der Mamma treten eine Reihe unterschiedlicher Läsionen auf,
die allesamt als papillär bezeichnet werden und von benigne (Papillom; M8 503/0) über benigne mit Atypien (DCIS/LCIS M8503/
2) zum intraduktalen (M8503/2), bekapselten (M8504/2 und
M8504/3 bei fokaler Invasion) und schließlich (grob-)invasiven
papillären Karzinom (M8503/3) reichen. Davon abzugrenzen sind
das invasiv-mikropapilläre Karzinom (M8507/3) und das solidepapilläre Karzinom (M8509/2 und M8509/3).
a
Aufgrund der zum Teil überlappenden Begrifflichkeit stehen
exakte Häufigkeitsangaben der Einzelläsionen nicht zur Verfügung. Insgesamt aber sind Papillome mit etwa 5 % der benignen
Mammaläsionen deutlich häufiger als papilläre Karzinome (ca.
1–2 % der Mammakarzinome).
Intraduktales Papillom mit und ohne
Atypien
Formalpathologisch ist eine papilläre Proliferation durch fingerförmige Epithelprotrusionen auf einem bindegewebigen Kern gekennzeichnet. Bei benignen Läsionen ist im Deckepithel die typische
Zweischichtung mit erhaltener Basalzellschicht (S 100-, CK5/6-positiv) nachweisbar (▶ Abb. 3.13). Die Läsionen sind zumeist zentral
als isolierte Tumoren in den sekundär zystisch ausgeweiteten, retromamillären Ausführungsgängen nachweisbar [34]. Problematischer sind die mehr peripher gelegenen papillären Läsionen, mit
denen in bis zu 43 % der Fälle atypische epitheliale Proliferationen
assoziiert sein können, in der papillären Läsion selbst oder in ihrer
Umgebung. Aufgrund dieser Heterogenität von Papillomen werden
auch die in der Stanzbiopsie benigne imponierenden Läsionen als
B3 (unsicheres malignes Potenzial) klassifiziert (s. ▶ Tab. 3.4).
Intraduktales, bekapseltes und invasives
papilläres Karzinom
Es findet sich eine auf die Milchgänge begrenzte papilläre Läsion,
die im Unterschied zum Papillom durch eine monomorphe („klonale“) Zellpopulation gekennzeichnet ist; d. h., die typische Zweischichtung mit basalem Myoepithel ist verloren gegangen (CK5/6negativ [▶ Abb. 3.14]). Eine Variante ist das intrazytische papilläre
Karzinom, bei dem die papilläre Wucherung in bis zu 10 cm großen Zysten ausgebildet sein kann. Die Prognose dieser Läsion ist
vergleichbar mit der eines DCIS (s. Kap. 3.2.4), sofern ein invasives
Wachstum ausgeschlossen ist [29]. Eine ähnlich günstige Prognose besteht auch beim sog. bekapselten papillären Karzinom, das
durch eine dicke fibröse Wandung vom umgebenden Gewebe abgegrenzt ist [11]. Im Unterschied dazu handelt es sich beim IPC
(invasives papilläres Karzinom) um eine grob-invasive Neoplasie
mit dominanter (mehr als 90 %iger) papillärer Architektur. Die
Prognose entspricht der der invasiven Karzinome (NST).
b
Abb. 3.13 Milchgangpapillom.
a Die Epithelproliferation füllt den Milchgang aus und sitzt auf fingerförmig verzweigten Stromapapillen auf.
b Die Epithelproliferation zeigt – wie das normale Milchgangepithel – eine unter dem luminalen Epithel gelegene, braun dargestellte
Myoepithelschicht (CK5/6-positiv).
38
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Tab. 3.6 Grading der Tumorregression nach Sinn [47].
3.2 Maligne Brustveränderungen
3.2.4 Duktale Carcinomata in situ
b
Abb. 3.14 Intraduktales papilläres Karzinom.
a Auf den Milchgang beschränkte atypische Epithelproliferation
(entspricht einem solitären papillären DCIS).
b Die Myoepithelschicht ist – im Unterschied zum benignen Papillom
– durch den neoplastischen Prozess verdrängt (immunhistochemisch negative Zytokeratin-CK5/6-Färbung).
Mikropapilläres und solide-papilläres
Karzinom
Diese stellen 2 seltene Formen des invasiven Karzinoms dar (weniger als 1–2 % der Fälle):
● Mikropapilläres Karzinom: So werden Tumoren bezeichnet, bei
denen die Tumorzellen scheinbar in Hohlräumen (meist
Schrumpfartefakte) gelegen sind und die aus kleinen, teilweise
zentral lumenbildenden Zellproliferaten bestehen (Mikropapillen ohne bindegewebiges Stroma). Diese Tumoren weisen häufiger Lymphknotenmetastasen auf und sind gegenüber Metastasen anderer mikropapillär wachsender Karzinome (Ovar,
Harnblase, Lunge) abzugrenzen [38].
● Solides papilläres Karzinom: Dabei handelt es sich um ein häufig
neuroendokrin differenziertes Karzinom (Chromogranin-/Synpatophysin-positiv, ER- und PgR-positiv, HER2-negativ), das zumeist ein intraduktales Wachstumsmuster (umschriebene Nester) aufweist und dann als In-Situ-Karzinom klassifiziert wird.
Schließlich sind die Läsionen von invasiven Karzinomen NST
mit neuroendokriner Differenzierung und auch von Metastasen
extramammärer neuroendokriner Tumoren bzw. Karzinome
abzugrenzen. Intraduktale In-Situ-Anteile sprechen eher für
eine intramammäre Genese [8].
3
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a
Das DCIS ist durch eine gleichartige („klonale“) neoplastische Epithelproliferation in den kleinen Drüsen- und größeren Milchgängen gekennzeichnet. Mit Einführung des Mammografie-Screenings ist die Inzidenz von DCIS bei Frauen über 50 Jahren um
über 500 % von 2,4 auf 15,8 pro 100 000 Frauen angestiegen [42].
Gleichzeitig hat sich der Anteil von niedriggradigem DCIS (Grad 1
oder 2) von etwa 10 auf über 60 % erhöht. Die Risikofaktoren für
das Auftreten von DCIS entsprechen weitgehend denjenigen des
Mammakarzinoms. Die meisten Fälle von DCIS (mehr als 85 %)
werden ohne jegliche klinische Symptomatik durch bildgebende
Verfahren diagnostiziert (Indexbefund: Mikrokalk); nur etwa
10 % manifestieren sich in Form eines tastbaren Knotens, einer
pathologischen Mamillensekretion oder eines Morbus Paget.
Die Klassifikation des DCIS erfolgt vor allem nach dem Ausmaß
der Kernatypie und dem Vorhandensein von Nekrosen. Kern-Grading (▶ Abb. 3.15 und ▶ Abb. 3.16):
● Grad 1: Kerndurchmesser kleiner als 2 Erythrozyten
● Grad 2: Kerndurchmesser gleich 2–3 Erythrozyten
● Grad 3: Kerndurchmesser größer als 3 Erythrozyten
In Abhängigkeit vom Wachstumsmuster der die Gänge auskleidenden Zellen können solide (meist Grad 2 und 3), papilläre, mikropapilläre oder kribriforme Formen (meist Grad 1) mit und
ohne Komedonekrosen (bei Grad 2–3) unterschieden werden.
Neben der Größe ist in jedem Fall der Bezug zum Absetzungsrand (R-Status) anzugeben. Bei einem Abstand vom Resektionsrand von 5–10 mm liegt die Lokalrezidivrate zwischen 0 und 6 %.
Diese Rate kann durch Nachbestrahlung um bis zu 50 % reduziert
werden [51]. Mit zunehmender Größe (über 2,5 cm), Manifestation als Tumor und hochgradigem DCIS (Grad 3 mit Komedonekrosen) besteht ein erhöhtes Risiko, dass bereits Herde einer Mikroinvasion und damit auch Lymphknotenmetastasen vorliegen.
Deshalb wird bei solchen Läsionen sicherheitshalber eine SLNUntersuchung (Sentinel-Node-Untersuchung) empfohlen [42].
Praxistipp
Z
●
Für die Einschätzung des Rezidivrisikos eines DCIS kann als Orientierungshilfe der Van-Nuys-Prognoseindex herangezogen werden,
bei dem die Größe des DCIS, der Abstand vom Resektionsrand
und der DCIS-Kernmalignitätsgrad herangezogen werden [45].
Die Prognose des DCIS ist mit 1–2 % karzinombedingten Todesfällen innerhalb von 10 Jahren nach Therapie günstig, wobei sich
für brusterhaltendes und abladierendes Vorgehen identische
Werte ergeben. Das Risiko, dass in der kontralateralen Brust ein
Karzinom nach DCIS-Diagnose auftritt, wird mit 0,5–1 % pro Jahr
angegeben und entspricht damit den Risikowerten bei manifestem Karzinom.
39
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
3
a
b
3.2.5 Mikroinvasive und invasive
Mammakarzinome
a
Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Organtumor der
Frau in Europa und Nordamerika. Das Robert Koch-Institut geht
von fast 60 000 Neuerkrankungen in der Bundesrepublik aus
[39]; dies macht etwa 29 % aller Malignome bei Frauen aus. Etwa
jede 8. Frau (12 % aller Frauen) erkrankt im Lauf ihres Lebens an
einem Mammakarzinom. Das durchschnittliche Erkrankungsalter
liegt bei ca. 64 Jahren mit einem 1. Häufigkeitsgipfel zwischen
dem 40. und 45. Lebensjahr (prämenopausaler Typ) und einem 2.
nach der Menopause (postmenopausaler Typ). Etwa 80 % aller
Mammakarzinome treten zwischen dem 35. und 75. Lebensjahr
auf; nur 2 % der Frauen sind jünger als 35 Jahre. Männer erkranken etwa 100-mal seltener als Frauen (etwa 1 % der Malignome
beim Mann entfallen auf das Mammakarzinom). Bei Frauen im
Alter zwischen 35 und 60 Jahren ist jeder 2. Todesfall durch das
Mammakarzinom bedingt. Nach Tumordiagnose beträgt die tumorbedingte 5-Jahres-Überlebensrate ca. 87 % [31]. Bei Männern
ist die Prognose aufgrund der häufiger fortgeschrittenen Stadien
bei Diagnosestellung insgesamt ungünstiger [37].
Das Mammakarzinom ist multifaktoriell bedingt, wobei hormonelle Einflüsse, Umweltfaktoren und der familiäre Hintergrund eine Rolle spielen [10]. Bis heute sind etwa 11 Gene identifiziert, die durch Mutation mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko
einhergehen. Die wichtigsten Mutationen betreffen BRCA1 und
BRAC 2; bis zum 70. Lebensjahr erkranken etwa 70 % der BRCA1und 40 % der BRCA2-Mutationsträgerinnen an Brustkrebs [17].
Merke
b
Abb. 3.16 DCIS mit hohem Kern-Grading (Kerndurchmesser > Durchmesser von 3 Erythrozyten).
a Zentrale Tumorzellnekrose.
b Etwa 60–70 % dieser DCIS-high-Grade-Formen sind HER2-positiv.
Im vorliegenden Fall zeigt sich in einem Gang (Pfeil) eine
beginnende Mikroinvasion.
40
H
●
Formalpathologisch entwickelt sich das Mammakarzinom vor allem aus dem DCIS, aus papillären Neoplasien mit Atypien und
aus dem LCIS. Etwa 50 % aller Mammakarzinome entstehen auf
dem Boden einer Präkanzerose (▶ Tab. 3.7).
Das Mammakarzinom tritt bevorzugt im oberen äußeren Quadranten der Brust auf. Prozentualer Anteil in den verschiedenen
Sektoren:
● 50 % im oberen äußeren Quadranten
● 15 % im oberen inneren Quadranten
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Abb. 3.15 DCIS mit niedrigem Kern-Grading (Kerndurchmesser < Durchmesser von 2 Erythrozyten).
a Das DCIS zeigt ein mikropapilläres Wachstumsmuster (links angrenzend: normaler Gang).
b Im Unterschied zum normalen Gang mit stark CK5/6-positiven, braun angefärbten Myoepithelien fehlen diese im DCIS (rechts im Bild).
3.2 Maligne Brustveränderungen
Tab. 3.7 Brustdrüsenerkrankungen und Brustkrebsrisiko (nach [7]).
●
●
●
Befund
Relatives Risiko (%)
fibrozystische Mastopathie
0,9
duktale Hyperplasie
1,5–2,4
sklerosierende Adenose
1,7
radiäre Narbe
< 4,5 (abhängig von Zahl und
Größe der Läsionen)
ALH
4,0
LCIS
8,0
DCIS
10,0–12,0
6 % im unteren inneren Quadranten
11 % im unteren äußeren Quadranten
17 % submamillär
3
a
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In etwa 10–20 % der Fälle finden sich multiple Tumorherde in
einer Brust, wobei es sich um 2 oder mehrere Herde in verschiedenen Quadranten (multizentrisches Karzinom) oder um Satellitenknoten in unmittelbarer Tumornachbarschaft (multifokales
Karzinom) handeln kann. In 4 % der Fälle treten in beiden Brüsten
Karzinome auf (bilaterales Karzinom). Die Tumorausbreitung erfolgt bevorzugt lymphogen und wird nach dem pTNM-System
dokumentiert (s. ▶ Tab. 3.5). Die hämatogene Ausbreitung betrifft vor allem das Knochensystem (60–70 % der Fälle); es folgen
Lunge und Pleura (60–70 %), Leber (50 %), Nebennieren und Perikard (je 30 %) sowie Ovarien (20 %). Andere Organe sind seltener
befallen.
Invasives Mammakarzinom
(nicht spezieller Typ)
Die Mehrzahl aller Mammakarzinome (60–75 %) entspricht dem
invasiven Karzinom ohne spezifische Merkmale (NST). Diese Entität ist mit dem invasiv-duktalen Karzinom (NOS) der früheren
WHO-Terminologie gleichzusetzen. Der invasive NST-Anteil sollte bei mindestens 50 % liegen; bewegt er sich zwischen 10–49 %,
wird der Tumor als gemischtes Karzinom (NST + weiterer spezieller Typanteil) bezeichnet. Bei einem NST-Anteil von weniger als
10 % wird der Tumor nach der dominierenden Histologie entsprechend dem speziellen Subtyp klassifiziert.
Makroskopisch handelt es sich um derbe, polyzyklische, grauweiße Knoten mit radiären Ausläufern (▶ Abb. 3.17a). Mikroskopisch finden sich ein oft faserreiches, tumorzellarmes Zentrum
und eine tumorzellreiche Infiltrationszone. Etwa ⅓ der Tumoren
zeigt ein szirrhöses und solides Wachstumsmuster. Besser differenzierte Tumorbereiche weisen tubuläre und glanduläre Abschnitte auf. In etwa 40 % der Tumoren finden sich gemischte
Wachstumsmuster (solid-szirrhös-tubulär-medullär). Bei etwa
80 % der NST-Karzinome sind zusätzlich Herde eines DCIS ausgebildet [15].
Die aktuelle WHO-Klassifikation grenzt vom invasiven NSTKarzinom eigens das „mikroinvasive Karzinom“ ab. Typischerweise sind vor dem Hintergrund einer ausgedehnten DCIS-high-Grade-Läsion einzelne Herde eines eben (1 mm und weniger) infiltrierenden Karzinoms zu finden.
b
Abb. 3.17 Invasives Mammakarzinom.
a Schnittfläche einer Mammatumorexzision mit zentral grau-weißem,
unscharf begrenztem Tumorherd (T) und zentraler Einblutung nach
Biopsie. Absetzungsränder farbig markiert (b = basal, v = ventral,
m = medial, l = lateral).
b Histologie des Stichkanals mit einzelnen verschleppten Tumorzellgruppen, im Unterschied zur echten Tumorzellinvasion von Granulationsgewebe umgeben; dies ist häufiger bei papillären
intraduktalen Neoplasien zu beobachten und darf auf keinen Fall als
Invasion fehlgedeutet werden. Cave: fehlerhaftes Staging!
Merke
H
●
Bei vorausgegangener Biopsie kann die Diagnose der Invasion
eines Mammakarzinoms schwierig sein und sollte vor allem
dann zurückhaltend gestellt werden, wenn z. B. die vermeintlichen Tumorzellen von Granulationsgewebe umgeben sind
(▶ Abb. 3.17b).
41
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Invasives lobuläres Mammakarzinom
Das ILC (invasiv-lobuläres Karzinom; ▶ Abb. 3.18) ist durch nicht
kohäsiv wachsende, relativ kleine, runde Zellen mit bestimmtem
Infiltrationsmuster (Gänsemarschformation) gekennzeichnet. Die
Häufigkeit liegt bei 10–15 % der invasiven Mammakarzinome, das
mittlere Alter der Patienten bei 63 Jahren.
Makroskopisch sind lobuläre Karzinome oft besser zu tasten als
zu sehen. Mikroskopisch handelt es sich um ein kleinzelliges stromareiches Karzinom. Die häufig PAS-positiven Zellen bilden Reihen im dichten Stroma (sog. Indian File Pattern) oder Ringe um
erhaltene Milchgänge (sog. Targetoid Pattern). In bis zu 80 % der
Fälle finden sich auch Areale mit einem LCIS. Im Unterschied zum
IDC treten lobuläre Karzinome häufiger multizentrisch und bila-
3
teral auf (8–19 % der Fälle). Zusätzlich zum klassischen Typ lassen
sich Varianten (tubulolobulär, alveolär, solide, pleomorph, Siegelringzelltyp u. a.) abgrenzen, mit im Vergleich zum klassischen
Typ zum Teil unterschiedlichem Verlauf [20]. HER2-Positivität ist
im typischen ILC eine Rarität, beim pleomorphen Typ jedoch in
bis zu 30 % der Fälle nachweisbar. Für die Abgrenzung z. B. eines
HER2-positiven NST von einem HER2-positiven pleomorphen ILC
eignet sich der immunhistochemische Nachweis von E-Cadherin,
das bei ca. 90 % der lobulären Neoplasien und ILC komplett ausgefallen ist, während die NST es typischerweise exprimieren.
Die Prognose des ILC ist in den ersten 10 Jahren wohl etwas
günstiger als die des invasiven (duktalen) NST-Karzinoms. Der
Langzeitverlauf ist dann aber aufgrund der vom NST abweichenden Fernmetastasierung (Knochen, Gastrointestinaltrakt, Uterus,
Meningen, Ovarien, serosal) eher ungünstiger [24].
a
b
Abb. 3.18 Gemischtes invasives Mammakarzinom.
a Duktaler (rechts: E-Cadherin-positiv) und lobulärer Anteil (links: ECadherin-negativ).
b Histologisch unterschiedliches Wachstumsmuster: rechts duktaler
Typ bzw. NST mit kleinen kohäsiven Zellnestern in fibrösem Stroma
(Malignitätsgrad 2); links lobuläres Karzinom mit kleinen, gleichförmigen Kernen im „Gänsemarsch“ (sog. Indian File Pattern)
angeordnet (ebenfalls Malignitätsgrad 2).
42
Dies ist ein meist kleiner (0,2–2 cm), aus tubulären offenen Drüsen aufgebauter, hochdifferenzierter invasiver Tumor mit besonders günstiger Prognose (5-Jahres-Überlebensrate 90–100 %).
Dem einreihigen Epithel fehlt eine Myoepithelschicht im Unterschied zur sklerosierenden Adenose und der radiären Narbe (jeweils CK5/6-positiv; ▶ Abb. 3.19). Die mikroglanduläre Adenose
allerdings ist auch CK5/6-negativ, aber im Unterschied zum tubulären Karzinom S 100-positiv (s. Kap. 3.1.3). Eine weitere hochdifferenzierte Neoplasie mit siebartig formierten Zellnestern, die
nur eine geringe Zellpleomorphie und kaum Mitosen zeigen, ist
das kribriforme Karzinom. Die Prognose beider Tumoren ist exzellent (10-Jahres-Überlebensrate 90–100 %) [36].
Abb. 3.19 Tubuläres Mammakarzinom (G1). Unscharf begrenzte
Tumordrüsen (Tubuli), die aus einlagigem, kaum atypischem Epithel
aufgebaut sind (Inset); im Unterschied zur radiären Narbe fehlt beim
tubulären Karzinom die Myoepithelschicht (vgl. ▶ Abb. 3.4d). (aus
Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der fachlichen Befähigung für
Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum Mammographie Südwest
am Universitätsklinikum Gießen-Marburg am Standort Marburg
[Kursskript])
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Tubuläres und kribriformes Karzinom
3.2 Maligne Brustveränderungen
Karzinom mit medullären Merkmalen
Diese Tumorgruppe setzt sich aus folgenden Entitäten zusammen:
● medulläres Karzinom (M8510/3)
● atypisches medulläres Karzinom (M8513/3)
● invasives Karzinom NST mit medullären Merkmalen (M8500/3)
3
Abb. 3.20 Medulläres Karzinom. Deutlich atypische, unscharf begrenzte Tumorzellen und zahlreiche Mitosen (entsprechend G3). Am
rechten Bildrand typisches lymphozytäres Stromainfiltrat.
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Diese Tumoren sind insbesondere in der typischen medullären
Form durch scharfe Begrenzung und relativ weiche Konsistenz
gekennzeichnet; sie können initial mit benignen Läsionen verwechselt werden. In typischen Fällen dominieren synzytiale
(mehr als 75 % der Fälle), deutlich atypische Zellverbände mit
dichter, lymphoplasmazellulärer Stromainfiltration (▶ Abb. 3.20);
angrenzende intraduktale Tumoranteile sind nicht nachweisbar.
Der Altersgipfel liegt bei 55 Jahren. Obwohl das Biomarkerprofil
sich typischerweise als triple-negativ (ER-, PgR- und HER2-negativ) und hochproliferativ (Ki67 über 50 %) erweist, ist die Prognose günstig (10-Jahres-Überlebensrate über 80 %): Dies wird vor
allem dem Entzündungszellinfiltrat zugeschrieben (bessere Immunabwehr?). Abweichende morphologische Befunde mit nur
geringer Entzündungszellreaktion und intraduktaler Ausbreitung
am Rand werden als atypische medulläre Karzinome bezeichnet.
Die Prognose liegt zwischen der des typischen medullären Karzinoms und derjenigen des NST-Karzinoms [21]. Erwähnenswert
ist auch, dass Frauen mit BRCA1-assoziierter Krebsdisposition
deutlich häufiger Karzinome mit medullären Merkmalen aufweisen (13 versus 2 %) [27].
Muzinöses Karzinom
Muzinproduzierende Karzinome sind gut abgegrenzte Tumoren
mit gallertiger Schnittfläche und ausgedehnter extra- oder intrazellulärer Schleimbildung (▶ Abb. 3.21). Sie treten bevorzugt im
höheren Lebensalter (über 55–68 Jahren) auf. Die Prognose ist
günstiger als beim NST-Karzinom. Siegelringzellkarzinome können als Variante sowohl des lobulären als auch des duktalen NSTKarzinoms auftreten. Die Prognose ist dementsprechend variabel.
a
Metaplastisches Karzinom
Metaplastische Karzinome stellen eine heterogene Karzinomgruppe dar, bei der eine Mischung eines Adenokarzinoms mit
wechselnden Anteilen von spindelartigen, plattenepithelialen
oder auch mesenchymalen (chondroiden und knöchernen) Bestandteilen vorliegt. Plattenepithelmetaplasien kommen bei 5 %
der Mammakarzinome vor. Reine Plattenepithelkarzinome sind
eine Rarität. Sarkomatoide, spindelzellförmige Wachstumsformen (Spindelzellkarzinom) sind von Karzinosarkomen mit atypischer epithelialer (Keratin-positiv) und atypischer mesenchymaler Komponente (Vimentin-positiv) abzugrenzen. Die Prognose
ist insbesondere bei Karzinosarkomen ungünstig.
Inflammatorisches Mammakarzinom
Beim inflammatorischen Karzinom (Häufigkeit: zwischen 1 und
10 % aller Mammakarzinome) liegt eine besonders ausgeprägte
Lymphangiosis carcinomatosa vor, die mit lokalen Entzündungszeichen (Rötung, Wärme und Schmerz) einhergeht. Diese Tumoren zeigten bislang eine besonders ungünstige Prognose. Mit Einführung neoadjuvanter Therapien und dem Nachweis von HER2-
b
Abb. 3.21 Muzinöses Mammakarzinom. (aus Bock K, Ramaswamy A,
Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] –
Referenzzentrum Mammographie Südwest am Universitätsklinikum
Gießen-Marburg am Standort Marburg [Kursskript])
a Glasige Schnittfläche aufgrund starker Schleimbildung.
b Histologisch in Schleimseen (zellfrei durchscheinend) eingebettete
Tumorzellgruppen (blaue Zellnester).
43
Pathologie benigner und maligner Brustveränderungen
Positivität in ca. 40 % der Fälle haben sich neue, zielgerichtete
Therapieoptionen ergeben und damit auch eine verbesserte
Überlebensrate von 25–50 %. Neuerdings wurden auch Amplifikationen des Gens der alkalischen Phosphatase nachgewiesen, was
wiederum die Therapieoptionen erweitern dürfte [9].
3.2.6 Tumoren der Brustwarze
Die metastatische intraepidermale Ausbreitung von großen, hellen Zellen eines Milchgangkarzinoms in der Mamillenregion wird
als Morbus Paget oder Paget-Karzinom bezeichnet (▶ Abb. 3.22).
Sie tritt bei etwa 1–4 % der Milchgangkarzinome auf; in ca. 40 %
der Fälle liegt ein intraduktales, in 60 % ein invasives Mammakarzinom NST mit meist hochgradigem Malignitätsgrad zugrunde.
Mikroskopisch lassen sich vom Stratum germinativum aufsteigende, meist einzeln oder in kleinen Gruppen liegende, große
Zellen mit hellem Zytoplasma (Paget-Zellen) nachweisen. Diese
reagieren intensiv positiv mit dem Zytokeratin CK7 und sind
meistens (90 % der Fälle) HER2-positiv. Klinisch kommt es zu
einer sich langsam ausbreitenden, ekzemartigen Mamilleneffloreszenz mit Ulzeration (Krebsekzem) [44].
a
3.2.7 Maligne mesenchymale Tumoren
und Lymphome der Mamma
Primäre Sarkome (▶ Abb. 3.23) entsprechen histopathologisch im
Prinzip den extramammären Tumoren, leiten sich aber zum Teil
von mammaeigenen Läsionen (z. B. Phyllodestumor) ab und können sich sekundär nach Strahlenbehandlung eines Mammakarzinoms (Angiosarkom) entwickeln. Etwa 1 % der malignen Neoplasien der Brust sind Sarkome. Ihre genaue Diagnose und Klassifikation erfordert den Einsatz von Zusatzmethoden (Immunhis-
b
b
c
a
c
Abb. 3.22 Morbus Paget der Mamille.
a Morbus Paget der Mamille, hier assoziiert mit High-Grade-DCIS in
einzelnen retromamillären Gängen (unterer Bildrand).
b Das Plattenepithel der Mamillenhaut ist mit hellen, atypischen
Paget-Zellen durchsetzt.
c Die Paget-Zellen sind typischerweise HER2-positiv.
44
Abb. 3.23 Sarkome. (aus Bock K, Ramaswamy A, Köhler H. Fortbildungskurs zur Aufrechterhaltung und Weiterentwicklung der
fachlichen Befähigung für Pathologen [6.10.2012] – Referenzzentrum
Mammographie Südwest am Universitätsklinikum Gießen-Marburg am
Standort Marburg [Kursskript])
a Histologisches Bild eines Angiosarkoms mit unregelmäßigen, teils
spaltförmigen, blutgefüllten, atypisch verzweigten Gefäßen. Diese
typischerweise sekundär nach Bestrahlung eines Mammakarzinoms
auftretenden Tumoren sind durch Amplifikation des c-myc-Onkogens gekennzeichnet [30].
b Schnittfläche eines Leiomyosarkoms der Mamma mit Ausbildung
von Nekrosehöhlen (grün markiertes Areal).
c Histologisch aus Spindelzellen aufgebauter, mitosereicher Tumor
(Pfeile).
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3
3.2 Maligne Brustveränderungen
tochemie, Molekularpathologie). Die Prognose ist selbst bei hochdifferenzierten Neubildungen (z. B. Liposarkom) schlechter als bei
Karzinomen.
Merke
●
H
Maligne Lymphome betreffen die Mamma meist sekundär. Primäre lymphoide Proliferationen sind selten und gegenüber
Pseudolymphomen (Lymphadenosis benigna cutis Bäfverstedt)
abzugrenzen [49].
[13] Decker T, Böcker W. Prognostische und prädiktive Faktoren. In: Dietel M,
Klöppel G, Hrsg. Pathologie: Mamma, weibliches Genitale, Schwangerschaft
und Kindererkrankungen. 3. Aufl. Berlin: Springer; 2013: 184–201
[14] Dowsett M, Nielsen TO, A’Hern R et al.; International Ki-67 in Breast Cancer
Working Group. Assessment of Ki67 in breast cancer: recommendations from
the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst
2011; 103: 1056–1064
[15] Ellis IO, Collins L, Ichihara S et al. Invasive carcinoma of no special type. In:
3
Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ et al., eds. WHO classification of tumours of the
breast. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer (IARC);
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[16] Elston CW, Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with
long-term follow-up. Histopathology 1991; 19: 403–410
Bei etwa 0,3–1,3 % der Malignome in der Brust handelt es sich um
sekundär in die Mamma metastasierte Neoplasien. Dies sind vor
allem maligne Lymphome und Hämoblastosen, die das Organ im
Rahmen einer Generalisation infiltrieren; des Weiteren zählen
dazu das maligne Melanom, das Bronchialkarzinom, Karzinome
von Niere und Magen u. a. Die Prognose ist durch das jeweilige
Grundleiden bestimmt.
Schnitt SJ et al., eds. WHO classification of tumors oft he breast. 4th ed. Lyon:
IARC; 2012: 176–178
[18] Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS et al. Strategies for subtypes – dealing
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Für die großzügige Überlassung der Abbildungen 3.2, 3.4c und d,
3.5a und b, 3.6, 3.9c und d, 3.19, 3.21 und 3.23 aus dem Mammografie-Fortbildungskurs 10/1012 (Referenzzentrum Mammografie Südwest) sei Frau Dr. A. Ramaswamy (Inst. für Pathologie, Universität Marburg) und Herrn Dr. H. Köhler (Gemeinschaftspraxis
für Pathologie, Marburg) ausdrücklich gedankt.
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tic procedures and reporting in breast cancer screening. NHS cancer screening
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II Mammadiagnostik