TUMOREN des KINDESALTERS Andras Kiss dr. med., Ph.D.
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TUMOREN des KINDESALTERS Andras Kiss dr. med., Ph.D. Semmelweis Universität, Budapest II. Institut für Pathologie 25. Oktober, 2013 Krebserkrankungen in Deutschland - Erwachsene Prozentuale Anteile der häufigsten Krebsformen bezogen auf Neuerkrankungen 1997 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Solide Tumoren ZNS-Tumoren Astrocytom Ependymom Sonstige Neuroblastom Nephroblastom (Wilms-Tumor) Weichteilsarkome Rhabdomyosarkom Sonstige 19 % 8% 2% 9% 9% 6% 6% 4% 3% Tendenzen Inzidenz ist relativ stabil Mortalitat ist abhekmend Verteilung der Kindheitstumoren Leukemia CNS Lymphoma Neuroblastoma Wilms Bone Retinoblastoma Liver Sarcoma Other Allgemeine Verteilung der Kindheitstumoren nach Tumortyp Krebs bei Kindern und Jugendlichen 14% 5% 16% 33% 18% 14% Leukämien Lymphome ZNS-Tumoren Blastome Sarkome Sonstige Histologie Verteilung nach ALTER < 5 Jahre vs. > 15 Jahre Krebs bei Kindern und Jugendlichen Alter 0 - 9 J 24% Alter 10 - 19 J 9% 2% 26% 18% 19% 28% 39% 9% Leukämien 26% Lymphome ZNS-Tumoren Blastome Sarkome Krebs bei Kindern und Jugendlichen Blastome und Sarkome Alter 0 - 9 J 4% 4% 30% Neuroblastom Alter 10 - 19 J 34% 23% 39% Nephroblastom 22% Osteosarkom 4% 3% 37% EWS WTS Alters-spezifische Anzahl der Neuerkrankungen der Kindheitstumoren Haufigster Tumortyp – < 15 yrs – Leukemie – > 15 yrs – Lymphom 2. haufigster Tumor – < 10 yrs – ZNS Tumoren – 10-14 yrs – Lymphom – > 15 yrs – Leukemie Krebsinzidenz Generall höher in Manner als in Frauen Hodgkin Lymphom Alter < 15 Jahre Einige histologische Subtypen zeigen Geschlechtspradispositon Jungen > Madchen Alter > 15 Jahre Madchen > Jungen Alter kann die Geschlechtshaufigkeit auch beeinflussen Leitende Todesursachen bei Kinder < 14 J in der USA 1997 Leitende Todesursachen bei Jugendlicher (17-20 Jahre) in der USA 1997 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz pro 100.000 - ZNS-Tumoren Incidence rates per 100,000 4 Girls Boys 3 2 1 0 <1 1 2 3 4 5 6 7 Age 8 9 10 11 12 13 14 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz pro 100.000 - Neuroblastom Incidence rates per 100,000 10 8 Girls Boys 6 4 2 0 <1 1 2 3 4 5 6 7 Age 8 9 10 11 12 13 14 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz pro 100.000 - Nephroblastom Incidence rates per 100,000 3,0 2,5 Girls Boys 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 <1 1 2 3 4 5 6 7 Age 8 9 10 11 12 13 14 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz pro 100.000 - Osteosarkom Incidence rates per 100,000 1,2 0,9 Girls Boys 0,6 0,3 0,0 <1 1 2 3 4 5 6 7 Age 8 9 10 11 12 13 14 Krebs bei Kindern und Jugendlichen Inzidenz pro 100.000 - Ewing-Sarkom Incidence rates per 100,000 1,0 0,8 Girls Boys 0,6 0,4 0,2 0,0 <1 1 2 3 4 5 6 7 Age 8 9 10 11 12 13 14 gegenteiliges ÜberlebenErscheinung ... Total Mortalitat ist sinkend ! Verteilung nach Malignitat-Typ Leukemia CNS Lymphoma Neuroblastoma Wilms Bone Retinoblastoma Liver Sarcoma Other Verteilung der Inzidenz nach Malignitat-Typ Mortalitatrate der Kindheitstumoren Alters-spezifische Tumormortalitat Alters-spezifische Tumormortalitat Pediatrische Tumoren 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Akute lymphoide Leukemie Astrocytom Neuroblastom Non-Hodgkin Lymphom Wilms’ tumor Hodgkin’s lymphom PNET Acute myeloide Leukemie Rhabdomyosarkom Retinoblastom Osteosarcom Ewing Sarcom n/106 Kinder – USA; Neurogenische: 32,1%; 32.9 17.9 10.2 9.1 8.3 7.3 6.8 5.8 4.7 3.9 3.4 3.3 Haematologische: 55,1% Mesenchymale: 16,4% H N N H M H N H M N M N Hereditare Tumor / Syndrome Fam RBL Fam Wilms tumor Beckwith-Wiedemann sy Li-Fraumeni sy Ataxia teleangectasia NF1 MEN1/2 Fam. Polyposis Coli Basal cell nevus sy Bloom sy RBL WT WT, HB, RMS L, SRC, CN NHL, CN SRC, GL AC-endocr HB MeBL L RB1 WT1 b11p15 p53 ATM NF1 MEN1,2 APC RECQ Neurogene Tumoren Peripheres Nervensystem ZNS Neuroblastom Ewing Sarkom PNET Astrozytische Tumoren Retinoblastom ZNS PNET Gehirn Tumoren Gliale pediatrische Tumoren Astrozytom (AC) Protoplasmisch – Gutartig Fibrillar Pilocytisch Gemistozytisch AC anaplastische Foci Glioblastoma multiforme – bösartigste variant Lokalization: Cerebellum (cystisch) Juvenile pilocytische AC (III. Ventrikel) Differenziertes ponts AC Rückenmark AC Riesen zell AC (sclerosis tuberosa) AC – Grading Nuclear atypia, mitosis, endothelial proliferation, necrosis GR-1 GR-2 GR-3 GR-4 none 1/Na, M,E,N 2/Na,M,E,N >2/Na,M,E,N Pilozytisches Astrozytom Astrozytom (WHO grade II) Primar GBM: EGFR Mutation Sekundar-GBM: p53 Mutation Glioblastoma multiforme (Endothel Proliferation - Nekrose, „pseudo-palissad” Tumorzellen ) PDGF ! GFAP MEDULLOBLASTOM Alter: 5-10 Jahre Lokalization: Zerebellum, IV. Ventrikel, Vermis 5 Jahre Überleben: Undifferenziertes neurogenes blastisches Tumorform Merkmale: Rozette 1/3 Pseudorozette Perivaskulare Pseudo-rozette Rythmiscc pallisad wellen MI über 10% 50% Diff: Neuronal Astrozytar Riesen Zell Pigmentert / papillar Dissemination: 30% zerebrospinal, Knochen lymphatisch Prognose: Chirurgisches Reziduum <25% (gut) mesencephalon, med. oblong inf. (schlecht) Spinale Met. (schlecht CSF + Zytologie (schlecht) <4 Jahe (gut) Medulloblastom PNET der Fossa posterior in Kinder Histologisches Bild: – – – – – – Hypeerzellulares “small blue cell tumor” Viele Mitosen Apoptotische (karyorrhektische) Zelle Endotheliale Proliferation Nekrose neuronale oder gliale Differenzierung • Homer Wright Rosetten • GFAP positive Zelle Medulloblastom Tumoröse Masse, in der Decke der IV. Ventrikel wachsend Homer Wright Rosette Retinoblastom “Autosomal dominant einzell Gen Krankheit ” RB1 chr 13q14: 105 kD nukleares Protein: E2F-DP1 inhib. Onkosuppressor, rezessiv, LOH!!!!!! Gen Defekten: Keimzell Mutation/Deletion (hereditar) 2x Sporadische Mutation/Deletion/Hypermethylation + keimzell Pathologie: •Retinoblastom, p53 neg, CD99 neg. Bilateral (trilateral: Pinealom) unilateral multifokal unilateral •Retinom •Retina Degeneration Rb. Retinoblastoma Gen RETINOBLASTOM Anfang: 1-3 Jahre Familiar (au. dominant) / sporadisch Genetik: RB1 supressor Gen chr13q14 105 kD nukleares Phosphoprotein Inaktivation LOH, Keimzell Mutation+2nd hit Assoziiert mit: Kong. kardiovaskulare Deff. Black-Sulzberg Syndrom Infantile kortikale Hyperostose Dentinogenesis imperfecta Inkontinentia pigmenti Familiar kong. Katharakt Morfologie: Retina „small round cell tumor „ (40% bilateral) Inneres granulares Layer Neuronales layer - Ganglion layer Ausseres granularer layer Exophytisch Endophytisch (Vitrogen) Rozette Flexner-Wintersteiner Rozette Fleurette Markers: NSE Synaptophysin Chromogranin A S-100 GFAP+/- RETINOBLASTOM ZNS-PNET GENETIK E-kadherin Signal (WNT) APC Mutation β-katenin Mutation (IHC: nukleares Katenin) EGF Signal Transduktionsweg ERBB4 -JMdel IGF-I Signal Transduktionsweg IGF-IR Amplifikation (IHC: IGFR+) NEUROBLASTOM In situ haufig unter 3 Monate (2,5%) Assoziiert mit: ¾ Neurofibromatose ¾ Beckwith-Wiedeman Syndrom ¾ Hirschprung Krkht. Merkmale: ¾ NBL ¾ Fibrovaskulares Stroma ¾ Kalzification ¾ Blutung ¾ Nekrose ¾ Rozette Diff Ganglion Zelle +/¾ Schwann Zell diff. +/¾ PAS - Forme: ¾ Monomorph, NBL stroma-arm Differenziert Nicht-differenziert ¾ NBL stroma reich Nodular gut differenziert gemischt Prognose: ¾ N-myc Amplifikation (schlecht) ¾ TRK (NGFR) (gut) ¾ Mitose/kariorhexis Rate (schlecht) ¾ Alter ist höher (schlecht) ¾ Hohes stage (schlecht) ¾ VMA/HVA <1,5 (schlecht) ¾ NSE > 100 ng/ml (schlecht) ¾ LDH > 1000 IU/ml (schlecht) ¾ Hyperdiploid DNS (gut) N-MYC-FISH NEUROBLASTOM NSE n-myc Gen-Amplifikation - Schwab und Mitarbeiters: THE LANCET Oncology, 4:472, 2003 Neuroblastom - n-myc Gen-Amplifikation DNA Index in GNB, intermixed und GN Ganglion Zelle (hyperploid) Schwann Zelle (Diploid) Neuroblastische/Ganglion Zelle und Schwann stromale Zelle verschiedene zellulare Herkunft NBL Subtypen (INPC) Neuroblastoma, NB (stroma-poor) Group Feature undifferentiated (NUD) No neuropil <5% differentiating NBL Neuropil, <5% dNBL Neuropil, >5% dNBL Poorly diff (NPD) differenciating (NDF) Ganglioneuroblastoma, mixed (GNBi) Ganglioneuroblastoma, noduláris/ kompozit, GNBn Schwann- stroma rich MKI (mitosis/kariorexis ratio) Grade: diff SCHW stroma ratio MKI Ganglioneurinoma, (Schwstroma dominant, GN) differentiated differentiating Neuroblastom Genotype/DNS index Fenotype Outcome 3N (17+) Differentiating calcification (>50%) CD44H+ TRKA+ (NGFR) Local tumour or minimal disseminated 2N/4N 17q+ Poorly diff. Calcification (<50%) CD44H+ metastatic Slowly progressing (S2) 2N/4N 17q+ 1p11q- Poorly diff. Calcification (<50%) CD44H+ metastatic Intermediate progressing (S3) 2N/4N 17q+ 1pMYCN+ Poorly diff. Undiff. No calcification MDR1+ metastatic Clinical feature Regressing (S1, 4R) Rapidly progressing (S4) Peripheral Neuroblastic Tumors Neural Crest Origin Involution Spontaneous Regression Maturation Progression Neuroblastoma Ganglioneuroblastoma Ganglioneuroma 400 350 300 250 200 150 100 50 0 1 3 5 7 9 11 Past: Enigmatic Tumors, Unpredictable Current: Biologically Heterogeneous Tumors Molecular Properties reflecting Clinical Behaviors 13 15 17 International Neuroblastoma Pathology Committee Committee Members USA: Italy: France: Japan: Dehner, L.P.; Joshi, V.V.; Shimada, H. d’Amore, ESG Morphologic Classification of Peripheral Neuroblastic Tumors Peuchmaur, M 9Prognostically Significant Hata, J. 9Biologically Relevant Norway: Roald, B. Austria: Ambros, I.M. 4 Categories in pNTs International Neuroblastoma Pathology Classification Neuroblastoma Undifferentiated Subtype Poorly Differentiated Subtype Differentiating Subtype (Schwannian stroma-poor) Ganglioneuroblastoma, Intermixed (Schwannian stroma-rich) Ganglioneuroma Maturing Subtype (Schwannian stroma-dominant) “stroma-rich, well differentiated” in the original Classification Mature Subtype Ganglioneuroblastoma, Nodular (composite, Schwannian stroma-rich/ stroma-dominant & stroma-poor) Neuroblastoma (Schwannian Stroma-Poor) Undifferentiated Subtype Poorly Differentiated Subtype Differentiating Subtype Neuroblastoma (Schwannian stroma-poor) Undifferentiated Subtype Differentiating Neuroblasts Neuroblastoma (Schwannian stroma-poor) Differentiating Subtype Spontaneous Regression in Stage 4S Tumor Adrenal Primary Liver Involvement Neuroblastic cells: Dropping-off without Differentiation Ganglioneuroblastoma, Intermixed (Schwannian stroma-rich) Ganglioneuroma (Schwannian stroma-dominant) Maturing Subtype Mature Subtype Ewing Sarkom EWING SARKOM-PNET Genetische Markers tumor-specifisches neues Transkription Faktor (ETS) •chr22q12EWS-chr11q24FLI-1 EWSFLI-1 •chr22q12EWS-chr21ERG EWSERG •chr22q12EWS-chr7ETV1 EWSETV-1 •chr22q12EWS-chr17E1AF EWSE1AF Funktion •TGFBRII inhib. (Tumorsupressor Gen) •IGFRI inhib. (Apoptose) •PLC inhib. (Signal modulator) Marker: MIC2/CD99 (T Zell-CAM) Schlechte Prognose •p16/INK4A Mutation/Deletion •p53 Mutation EWING SARKOM/PNET M/W Rate = 3/1 Lokalization: ¾ Femur ¾ Pelvis Genetik: ¾ Tr 11/22 ¾ EWS chr22q12, CD99/MIC2, p30/32 ¾ Fusionsprotein: FL1-EWS Morphologie: ¾ SRCT fibrillares Stroma ¾ Granulares Zytoplasma ¾ Glassy Kerne ¾ Mitose +/- Merkmale: ¾ Glykogen ¾ TEM: Lysosom, Desmosoma-like ¾ Neurogenische Merke Schicksal: ¾ Staging --- schlecht ¾ Metastasen (Lunge, Knochenmark) Prognose: ¾ Primar Tumor gut lokaliziert ¾ T Stage ¾ Metastasen (LND, viszeral) ¾ Soft tissue (Weichteil) Infiltration ¾ LDL hoch (schlecht) EWING SARKOM/PNET PAS NSE EWING SARKOM-PNET Familie •Klassisches Ewing Sarkom (osseal) •Extraosseales Ewing Sarkom •Askin Tumor (thoracopulmonares PNET) •Esthesioneuroblastom EWING SARKOM DIFFERENTIAL-DIAGNOSE vim CD99 B2M MB2 CD57 syn EWS + + - - - - PNET + + ± + + + NBL - - + + + + Desmoplastischer „small round cell „ Tumor (peritoneales Serosa- derived primitiver Tumor) •Molekulares Marker: chr11p13-chr22q12 Translokation •Marker-gen: EWS-WT1 Fusiongen Folge: WT1-regulierte Gendefekten RHABDOMYOSARKOM •embrionales • botryoid •alveolares •pleiomorphes RHABDOMYOSARKOM Alter: 4 Jahre Assoziiert mit: Li-Fraumeni Sy (p53 Mutation) Neurofibromatose I. Genetik: MyoD1, chr11p15, Transkription Faktor, Aktivation (Mutation) (alveolar/embryonal) Alveolar tr 2-13, tr 2-8, 2-5 chr2q15 PAX3 Gen chr13q14FKHR Gen FUSION PROTEIN + Del RB1 p53 Mutation h-ras Amplifikation c-myc Amplifikation Lokalization: ¾ Kopf/Hals (meningeal, parameningeal, infratemporal, Ohren, Nase) ¾ abdominal ¾ Körper, Extremitaten Morphologie: ¾ Embryonales ¾ Botrioid ¾ Alveolares ¾ Spindle-zellig ¾ Undiff. Rund-zellig ¾ Rhabdoid (differenziert) Markers: ¾ Vimentin, lmwCK, coll-IV, Lam, N-CAM ¾ Desmin- MHC, sarkomeric Aktin ¾ Troponin – embryonales ¾ MyoD1 – alveolares, embryonales ¾ Dystrophin RHABDOMYOSARKOM RMS molekulare Genetik Alveolares chr2q35-13q14 PAX3-FKHR Fusion GEn chr1-13q14 PAX7-FKHR Fusion Gen MyoD Myogenin IGFBP5 FGFR4 AchRγ 2N/4N DNS Embryonales chr11p15.5 WT1?or INS (imprinting) MyoD troponin IGF2 FGFR4 AchRγ hyperdiploid DNS Nephroblastom (Wilms Tumor) WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOM) Alter: 2-4 Jahre WAGR Syndrom ¾ Wilms ¾ Aniridia ¾ Genitourinare Malformation ¾ Mentale Retardation Danys-Drasch Syndrom ¾ Pseudohermaphroditismus ¾ GN/Neophrose 1% fam, 10% bilateral (synchron, metachron) Genetick ¾ Fam ¾ WT1, chr11q13 PAX3 Gen, Transkription Faktor ¾ Mutation, LOH, Deletion ¾ Sporadisch ¾ WT2, Chr11p15, Hras1 und IGF2 Homolog Morphologie: ¾ Klassischer Wilms BLS, STR, EPITH mit fokale Anaplasie ¾ Klarzelliges Sarkom - Epitheloid - Myxoid - Zystisch ¾ Rhabdoid Wilms (monomorph) Prognose: ¾ Grading 1. Keine Anaplasie 2. Fokale Anaplasie 3. Sarkom 4. Rhabdoid ¾ Histologie: (W<Wa<S<Rh) ¾ LND involvement ¾ <2 y gute Prognose ¾ Viszerale Metatase (schlecht) NEPHROBLASTOM-WILMS TUMOR Triphasisch Stromal predominant Blastema-predominant Rhabdoid WILMS TUMOR (NEPHROBLASTOM) WT1 Proteine WT1 mRNS splice Varianten (nRT-PCR) 490 bp βactin 342 bp WT1dg 182 bp 17aa 129 bp KTS+ 131 bp 17aa1 2 3 4 Nachweis für HPV33 in manschlichem Wilms’ Tumor IHC E7 Protein ISH E6 DNS Neg. KTR. Danke für Ihre Aufmerksamkeit !!
