Tumorinduzierte Stoffwechselveränderungen und Tumorkachexie
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Kompendium Heimparenterale Ernährung (HPE) Jann Arends Tumorinduzierte Stoffwechselveränderungen und Tumorkachexie Ursachen und Wirkungen sowie Diagnostik und Therapiekonzepte Herausgeber: Tumorassoziierte Mangelernährung Eine Mangelernährung ist eine wesentliche Ursache für Morbidität und Mortalität bei Tumorpatienten (1). Als praktikable Definition für Mangelernährung kann ein Nährstoffdefizit gelten, das messbar negative Auswirkungen hat auf: Gewebe- und Körperstruktur, Organfunktionen und den klinischen Verlauf (2). Mehr als 30% und abhängig von der Diagnose bis zu 80% aller Tumorpatienten haben bereits bei Diagnosestellung Gewicht verloren (1). Besonders ausgeprägt ist dieser initiale Gewichtsverlust bei Patienten mit Pankreas-, Magen-, Ösophagus- und Kopf-Hals-Tumoren: bei 30% dieser Patienten findet sich bereits bei Diagnose ein schwerer Gewichtsverlust von über 10% des gesunden Gewichts (1). Im Verlauf der Tumorerkrankung entwickelt sich bei der Mehrzahl aller Tumorpatienten eine Mangelernährung. Wenn die Toxizität antitumoraler Behandlungen die Auswirkungen auf den Tumor übersteigen, führt dies zu weiterer Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust. Die Tumorkachexie ist eine spezielle metabolische Form der tumorassoziierten Mangelernährung, die v. a. bei fortgeschrittenen Tumorsituationen auftritt (3). Kriterien für eine Tumorkachexie sind die Kombination aus Mangelernährung und systemischer Entzündungsreaktion: 1) Mangelernährung: Gewichtsverlust von mind. 10 % des gesunden Ausgangsgewichts 2) Inflammation: Nachweis systemischer Entzündungsmarker, z. B. Anstieg von CRP und Abfall von Albumin Eine Mangelernähung hat ungünstige Auswirkungen auf die Lebensqualität und die Prognose des Tumorpatienten und beeinflusst sowohl das Ansprechen auf antitumorale Therapien als auch die Überlebenszeit (4). Darüberhinaus ergibt sich oft eine deutliche ökonomische Belastung durch häufigere und längere Krankenhausaufenthalte und höhere Therapiekosten. Ursachen der tumorassoziierten Mangelernährung Eine Vielzahl von Mechanismen fördern die Entstehung einer Mangelernährung bei Tumorpatienten. Die folgende Grafik soll die Abläufe übersichtlich veranschaulichen: Das Tumor-Anorexie-Kachexie-Syndrom Tumorassoziierte Faktoren Antwort der Wirtsgewebe Antitumorale Therapie • Zytokine • Zytokine • Chemotherapie • PIF (Proteolysis • Akutphasenreaktion • Kombinierte Radio-/ Inducing Factor) • Katabole Hormone • LMF (Lipid Mobilising Factor) • Regulatorische Peptide Angst • Appetitverlust, verminderte Nahrungsaufnahme Unsicherheit • Gastrointestinale Erosion und Obstipation Chemotherapie • Strahlentherapie • Behinderung von Absorption und Verstoffwechselung von Metaboliten • Ödeme, Ergüsse, Leakage-Syndrom Depression • Eingeschränkte Leistungs-/Konzentrationsfähigkeit Schmerz Schmerztherapie • Einschränkung von Organfunktionen – insbes. des Immunsystems Gewichtsverlust Lebensqualität Mangelernährung Ansprechen auf Tumortherapie Überlebenszeit Verlust an Körpermagermasse und Muskelgewebe Prognose 2 Tumorstroma Tumoren führen zu einer lokalen Gewebsschädigung und induzieren so die Anflutung und Infiltration durch Immunzellen aus der systemischen Zirkulation. Es entwickelt sich ein Tumorstroma aus Bindegewebszellen, Makrophagen und Lymphozyten, d.h. aus nicht-malignen Wirtszellen, die den Tumor umgeben und durchsetzen (5; 6). Diese Immunzellen setzen eine Reihe von Gewebshormonen frei, die auf die Zusammensetzung des Tumorstromas, auf Tumorzellwachstum und auf die lokale Gefäßneubildung wirken. Diese entzündungsfördernden – proinflammatorischen – Komponenten wurden evolutionär für die Sanierung von Gewebsdefekten optimiert (5; 6). Ein Teil dieser Mediatoren, so die Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-alpha, verläßt den lokalen Bereich und vermittelt entzündungstypische systemische Wirkungen. Zellen bestimmter Tumoren setzen selbst proinflammatorische Zytokine frei. Andere Tumoren produzieren spezifische katabole Substanzen, wie LMF (Lipid-mobilisierender Faktor, ein Fragment des Zink-alpha2-Glykopeptids) und PIF (Proteolyse-induzierender Faktor) (7). Tumorwachstum > lokale Gewebsdefekte > Einwandern von Immunzellen > Freisetzung von lokal und systemisch wirksamen Kachexiemodulatoren Kachexiemediatoren Zentrale proinflammatorische Mediatoren werden durch tumorassoziierte Makrophagen freigesetzt: u. a. TNF-alpha, Interleukin 1 und Interleukin 6. Diese Substanzen modellieren das Tumorstroma, stimulieren z. T. das lokale Tumorwachstum und induzieren fern vom Tumorort Lipolyse und Proteolyse. Interleukin 6 induziert die Synthese von Akutphasenproteinen in der Leber. V. a. das Arachidonsäureprodukt Prostaglandin E2 hat lokal stimulierende Wirkung auf das Wachstum von Tumorzellen. Sekundär wird durch die Inflammationsprozesse die Sekretion kataboler Hormone induziert. So finden sich bei kachektischen Tumorpatienten erhöhte Spiegel für Glukagon, Cortisol und Katecholamine. Die Tumorprodukte PIF und LMF verschieben das Gleichgewicht in Richtung Fett- und Muskelabbau (7). Ausgewählte Effekte Mediatorgruppe Substanz Ursprung • Eicosanoide PGE2 Makrophagen • pro-inflammatorische TNFa Zytokine IL-1 IL-6 Makrophagen Makrophagen Makrophagen Proteolyse, Induktion CRP • Hormone Glukagon Cortisol Katecholamine Pankreas Nebennierenrinde Nebennierenmark Proteolyse Proteolyse Lipolyse • Tumorprodukte PIF LMF ~ Zn-a2-GP Tumor Tumor Muskelproteolyse Lipolyse PGE=Prostaglandin E, TNF=Tumornekrosefaktor, IL=Interleukin, LMF=Lipid-mobilisierender Faktor, PIF=Proteolyse-induzierender Faktor, Zn-a2-GP = Zink-alpha2-Glykopeptid 3 Metabolische Effekte Aus Sicht der zentralen Gewebskompartimente werden im Rahmen einer typischen systemischen Entzündungsreaktion Ressourcen aus der Skelettmuskulatur und aus den Fettgewebsspeichern in Organe verschoben, die der Gewebsreparatur dienen. Interleukin 6, Kortikosteroide und der Tumorfaktor PIF steigern den Muskelabbau und führen zum Glutaminverlust der Muskelzellen. Katecholamine, Steroide und der Tumorfaktor LMF führen zum Überwiegen des Fettabbaus. Katecholamine und Steroide induzieren die Umwandlung der aus dem Muskelabbau kommenden Aminosäuren in Glukose für den Stoffwechsel der immunaktiven Gewebe. Interleukin 6 fördert die hepatische Synthese typischer Entzündungseiweiße wie z.B. CRP (C-reaktives Protein), die eine zentrale Rolle in der Abwehr bakterieller Infekte spielen. Organ Effekt Auslöser • Muskel Proteolyse Glutaminverlust IL-6, Steroide, PIF • Fettgewebe Lipolyse Katecholamine Steroide LMF • Leber Glukoneogenese Synthese von Akutphasenproteinen Katecholamine, Steroide IL-6 Klinische Zeichen einer Kachexie Der krankheitsassoziierte Gewichtsverlust der Kachexie unterscheidet sich in wesentlichen Aspekten vom Gewichtsverlust beim Hungerzustand, der auf eine Minimierung des Verlusts von Muskeleiweiß zielt. Das Kachexiesyndrom ist charakterisiert durch eine entzündungstypische inflammatorische Stoffwechselreaktion mit rascher Bereitstellung von Muskeleiweiß (dadurch Bewegungs- und mittelfristig durch Glutaminverlust Immunschwäche) sowie aktivierter Akutphasenreaktion (dadurch Appetitverlust, Müdigkeit und Fieber) (8; 9). Antitumorale Therapien tragen bei zur weiteren Beeinträchtigung des Allgemeinzustands. Übelkeit und Erbrechen werden ausgelöst durch Zytostatika, Morphinpräparate und nicht-steroidale Antirheumatika; aber auch durch Mukosainfekte, tumorbedingte Magen-Darmstenosen oder durch Hirnmetastasen. Lokale Tumoren oder Tumortherapien können Kau- und Schluckstörungen auslösen und zu abdominellem Völlegefühl und quälender Obstipation oder zu Diarrhoen führen. Zeichen Ursache • Anorexie = Appetitverlust Akutphasenreaktion • Gewichtsverlust Proteolyse, Lipolyse • Muskelverlust Proteolyse • Verlust von Fettgewebe Lipolyse • Anämie (Tumoranämie) Akutphasenreaktion • Immunschwäche Glutaminverarmung • Apathie, Müdigkeit Akutphasenreaktion, Anämie, Muskelverlust • Fieber, Schweißneigung Akutphasenreaktion, Infekt • Übelkeit, Erbrechen Chemotherapie, Opioidanalgetika Magen-Darmulzera, Soorösophagitis GI-Stenose, Elektrolytstörung, Hirnmetastasen • Kau-/Schluckbeschwerden Mukositis durch Chemotherapie, Bestrahlung oder Infektion • Völlegefühl, Obstipation GI-Motilitätsstörung durch Tumor oder Opioidanalgetika • Diarrhoe Mukositis durch Chemotherapie oder Infektion 4 Sinnvolle Diagnostik zur Erfassung einer (beginnenden) Kachexie Um den Beginn einer Kachexieentwicklung möglichst früh zu erfassen, sollte regelmäßig eine Basisdiagnostik der Ernährungssituation erfolgen (10). Dazu gehört die standardisierte Erfassung des Körpergewichts, sowie die Dokumentation des Gewichtsverlaufs. Das Monitoring typischer Akutphaseneiweiße erlaubt das frühzeitige Erkennen einer Aktivierung systemischer Entzündungsprozesse. Appetit und Nahrungsaufnahme lassen sich kategorisch abschätzen. Mit akzeptablem Aufwand sind zusätzliche Untersuchungen sinnvoll zur Abschätzung der verbliebenen Muskelreserve (Muskelumfang) (11), bzw. des Zustands der Gewebshydratation (Bioimpedanz). Eine genauere Erfassung der Kalorienaufnahme ist möglich über ein mehrtägiges Essprotokoll und PC-basierte Auswertung. Aus therapeutischer Sicht sollten regelmäßig psychologische Aspekte, die Schmerzsituation und Probleme des Magen-Darmtraktes optimal betreut werden. Basisverfahren Kommentar • Körpergewicht alle 1–2 Wochen Körperreserven und Katabolieaktivität • CRP und Albumin im Serum alle 4 Wochen erfasst inflammatorische Aktivität • Appetit via VAS (visuelle Analogskala) rasches, einfaches Verfahren • geschätzte Nahrungsaufnahme normal – 75% – 50% – 25% – nichts Zusatzuntersuchungen • Armmuskelfläche via Oberarmumfang und Trizepshautfaltendicke OAU Knochen AMU Muskel Fett • Phasenwinkel bei 50 kHz (BIA): erfaßt Zellvolumen • 3-Tage Ernährungsprotokoll • psychologische Situation Mark OAU AMU AMF AMA = = = = Oberarmumfang, Armmuskelumfang Armmuskelfläche arm muscle area Heymsfield SB et al. Am J Clin Nutr 1982 AMU = OAU – (p x TSF) AMA = AMF = AMU2/ 4 p • Schmerzsituation • Gastrointestinale Integrität Spezifischere Zusatzuntersuchungen bleiben eher spezialisierten Zentren vorbehalten. So lassen sich zusätzliche Parameter der Muskelfunktion oder Muskelmasse durch Funktionsprüfungen oder die Kreatininausscheidung im Urin gewinnen. Die Flüssigkeitsbelastung der Gewebe kann mit speziellen Bioimpedanz-Analysen erfaßt und die Immunlage des Körpers über standardisierte Hautteste geprüft werden. Der individuelle Energieumsatz kann im Ruhezustand über die CO2-Produktion und den O2-Verbrauch mittels indirekter Kalorimetrie gemessen oder anhand validierter Formeln geschätzt werden (12). Weitere Verfahren erfasst • Handdruckkraft mittels Dynamometer Muskelfunktion • Kreatininexkretion im 24h-Urin Muskelmasse • ECF/TBW (BIA) Flüssigkeitsbelastung • Trizepshautfaltendicke mittels Kaliper Fettreserven • Antigen-Recall-Test (Merieux-Hauttest) Immunlage • Indirekte Kalorimetrie Ruheenergieumsatz in kcal/Tag • Gesamtenergiebedarf Berechnung nach WHO in kcal/Tag BIA=Bioimpedanzanalyse, ECF=Extrazellulärwasser, TBW=Gesamtkörperwasser, WHO=World Health Organization 5 Sinnvolle Diagnostik: Normwerte Diagnostisches Verfahren Normwerte • Gewichtsverlust (% vom gesunden Gewicht) < 2% • C-reaktives Protein (CRP) < 5 mg/l • Albumin im Serum > 38 g/l • Armmuskelfläche > 25 cm2 • Phasenwinkel via BIA bei 50 kHz > 5° • 3-Tage Ernährungsprotokoll > 20 kcal/kg/Tag Indikationen und Ziele für eine Ernährungstherapie Prinzipiell sind die Indikationen für eine Ernährungsbehandlung bei Tumorpatienten identisch mit den Indikationen bei Patienten mit gutartigen Erkrankungen (13). Auch wenn kontrollierte Daten nicht vorliegen, lässt sich als Empfehlung formulieren, dass eine Ernährungstherapie indiziert ist, wenn die normale Nahrungsaufnahme für mindestens 7 Tage weitgehend (<500 kcal/d) oder für mindestens 2 Wochen auf weniger als 60 % des Bedarfs eingeschränkt ist (14). Der Tagesenergiebedarf eines Tumorpatienten kann als Faustregel mit 25 – 30 kcal/kg KG angenommen werden. Liegt bereits eine Mangelernährung vor, so sollte die Indikation zur Ernährungstherapie weiter gestellt werden. Mit der Zufuhr sollte unmittelbar bei Indikationsstellung begonnen werden und die Zufuhrmenge sollte den Fehlbedarf ersetzen (14). Sinnvolle Ziele einer Ernährungstherapie bei Tumorpatienten sind (15): • • • • • Verhinderung oder Behandlung einer Mangelernährung Verbesserung der subjektiven Lebensqualität Reduktion unerwünschter Effekte antitumoraler Therapien (Wirkungsverbesserung antitumoraler Therapien) (Verbesserung des Erkrankungsverlaufs) Daten für die erfolgreiche Umsetzung der beiden letztgenannten Ziele liegen bisher nicht vor. 6 Therapieansätze bei Tumorkachexie Ansätze zur Behandlung einer Tumorkachexie sollten mehrere Aspekte berücksichtigen (16). So sollte zunächst versucht werden, die orale Energieaufnahme anzuheben. Behindernde gastrointestinale Faktoren sollten gesucht und behandelt werden. Mehrere unterschiedliche Substanzen können eingesetzt werden zur Steigerung des Appetits. Besonders wirksam sind – mit jeweils unterschiedlichen unerwünschten Wirkungen – Gestagene und Kortikosteroide. Zur Suppression inflammatorischer Prozesse können Steroide, nicht-steroidale Antirheumatika und Omega-3-Fettsäuren (als Antagonisten der Arachidonsäure-Vorläufer Omega-6-Fettsäuren) eingesetzt werden. Eine eingeleitete Ernährungstherapie muss regelmäßig auf ihre Wirksamkeit überprüft werden. Bei unzureichendem Erfolg muss die Behandlung intensiviert werden. Bei trotz Behandlung unzureichender oraler Nahrungsaufnahme kommen künstliche, d. h. enterale oder parenterale Ernährungskonzepte in Frage. Enterale Sonden sind indiziert bei Stenosen oder Motilitätsstörungen im oberen GI-Trakt bis zum Duodenum. Sie sollten mit Standardnährlösungen befahren werden, dabei kann ein hoher Fettanteil toleriert werden, der potentiell pro-inflammatorische Anteil an Omega-6-Fettsäuren sollte möglichst gering sein. Bei tumorbedingten gastrointestinalen Fehlfunktionen (z. B. Stenosen) distal des Duodenums, bei therapiebedingten Störungen (z. B. Emesis, Diarrhö, Mukositis) oder bei anderen schweren Dünndarmstörungen ist eine enterale Ernährungstherapie oft primär nicht möglich oder nicht ausreichend wirksam. In diesen Situationen kommt eine parenterale Ernährung in Frage. Der GesamtEnergiebedarf entspricht dem gesunder Personen, die Glukosetoleranz ist allerdings deutlich geringer. Dabei sind hohe Omega-6-Mengen im Fettanteil zu vermeiden. Kommerziell angebotene Komplettlösungen sind in dieser Hinsicht aber in der Regel akzeptabel. Mikronährstoffe (Vitamine und Spurenelemente) sollten allerdings regelmäßig zugefügt werden. Ziel Konzept • Steigerung Kalorienaufnahme • Individuelle Ernährungsberatung • Energieanreicherung der Kost, Nährsupplemente • Besserung GI-Toleranz • Antiemetika, Prokinetika (Metoclopramid, Iberogast®) • Antiinfektiva (Salbeimundspülungen) • Appetitsteigerung • Gestagen: Megestat® 160 – 320 mg, Farlutal® 500 – 1000 mg • Kortikosteroid: Prednisolon 20 mg, Dexamethason 4 – 8 mg • Cannabinoid: THC 5 – 10 mg (Cave: BTM-Rezept erforderlich) • Antiinflammatorisch • Omega-3-Fettsäuren: EPA 2 – 6 g/Tag • NSAR (cave: GI-Ulzera) • Enterale Sondenernährung • Sondenkost 1 kcal/ml, • möglichst hoher Fettanteil, möglichst wenig Omega-6-Fettsäuren • Parenterale Ernährung • Bedarf 25 – 30 kcal/kg, 35 – 40 ml/kg • Aminosäuren ~1.2 g/kg, Glukose ~3.5 g/kg, Fett ~1 g/kg • möglichst 3-Kammerkomplettlösung, Fettanteil 40 – 50%, • möglichst geringer Anteil Omega-6-Fettsäuren • immer plus Tagesbedarf fett-/wasserlösliche Vitamine GI = Gastrointestinaltrakt, EPA=20:5-Eicosapentaensäure, NSAR=nicht-steroidale Antirheumatika, THC=Tetrahydrocannabinol 7 LITERATUR AUTOR 1. 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Jann Arends, Oberarzt und Leiter Ernährungsmedizin Klinik für internistische Onkologie, Klinik für Tumorbiologie an der Albrecht-Ludwigs-Universität Freiburg Breisacherstr. 117, 79106 Freiburg Telefon 0761 / 206-1803, -1890; e-mail: [email protected] Fachlicher Hintergrund: – – – – – – – – – – – – – – – – Facharzt für Innere Medizin, Gastroenterologie, Hämatologie/Internistische Onkologie DGEM-Zertifizierung Ernährungsmedizin Assistent, Medizinische Universitätsklinik Göttingen Assistent, Fachklinik für Diabetes, Bad Lauterberg Research Fellow, Washington University School of Medicine, St. Louis, Missouri, USA seit 1993: Oberarzt und Leiter des Bereichs Ernährungsmedizin, Klinik für Tumorbiologie an der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Forschungsschwerpunkte: Tumorkachexie, Antioxidantien Klinische Schwerpunkte: gastrointestinale und neuroendokrine Tumoren, parenterale und heimparenterale Ernährung Mitglied der Arbeitsgruppe „Krebs und Ernährung“ der Deutschen Krebsgesellschaft Beiratmitglied QUETEB e.V. Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat der DGEM Fachherausgeber Onkologie, Zeitschrift Aktuelle Ernährungsmedizin Leiter der Arbeitsgruppe Heimparenterale Ernährung der DGEM Mitautor an den Leitlinien zur enteralen Ernährung der DGEM Mitautor an den Leitlinien zur parenteralen Ernährung der DGEM Mitautor an den Leitlinien zur enteralen Ernährung der ESPEN Herausgeber: Travacare GmbH Lilienthalstr. 17 85399 Hallbergmoos Telefon 0 811- 54198-0 Telefax 0 811- 54198-252 www.travacare.de ISBN 3-9810438-2-0 · Ausgabe September 2005
