Formen der Signalübertragung

Kommunikation von Zellen
• Direkte Kommunikation
 Rezeptor - Ligand
 Gap-Junctions (Connexone)
• Neuronale Kommunikation
• Hormonale Kommunikation
? Pheromone (gleiche Art) ?
? Allomone (unterschiedliche Arten) ?
VERGLEICH
Nervensystem - Neuroendokrines System - Hormonsystem
Wirkung schnell
Wirkung mittelschnell
Wirkung langsam
kurz andauernd
länger andauernd
lang andauernd
über Axone & Blutgefäße
über Blutgefäße
über Nerven
„digitale“ Wirkung
„variable“ Wirkung
Endokrine Kommunikation
Blut
Unterschiedliche
Endokrine Zellen
Zielzellen
(target cell)
Parakrine Sekretion
Hormon-sezernierende Zelle
Zielzelle
Beispiele
Prostaglandine
Immunsystem: IL-4
Autokrine Sekretion
Hormon-sezernierende Zelle
und Zielzelle
Beispiele
Immunsystem: IL-2
Muskelzellen: Myokine
Formen der Signalübertragung
Klassische endokrine Drüsen
Chemische Einteilung der Hormone
• Steroidhormone
Cholesterin, Carrier, orale Supplementation,
10-6 – 10-11 mol/L, enzymatische Biosynthese & Abbau
• Aminosäure – Derivate
T3, T4, Katecholamine
enzymatische Biosynthese & Abbau
• Peptidhormone
werden im Magen hydrolisiert, 10-9 – 10-12 mol/L
genetisch gesteuerte Biosynthese
LipidLöslichkeit
Biosynthese, Transport & Wirkungsweise
Biosynthese von Peptidhormonen
Sekretionsdynamik
Einfache Regulation (negative Rückkoppelung)
Regulation im neuroendokrinen Hormonsystem
(effektorisch – regulatorisch)
Pathogenese
Choleratoxin
Aktiviert G-Protein
cAMP ,
Cl- - Sekretion 
Durchfälle (Cholera)
Onkogene (mutierte Gene):
•Tyrosinkinasen, Ras, Raf...
•Unkontrollierte Teilung
•Fehlende Inaktivierbarkeit
•Hemmung der Apoptose
Push-pull Mechanismus
Antwortverhalten gegenüber mehreren Hormonen ist
größer als die Summe der einzelnen Antworten
Die Antwort gegenüber mehreren
Hormonen kann
Additiv
(Glucagon & Adrenalin)
oder
Synergistisch
(Glucagon, Adrenalin & Cortisol)
sein.
Rezeptor und Signalübertragung
Rezeptoren besitzen eine Domäne für die Hormonerkennung sowie
eine für die Signalübertragung. Welches Signal entsteht, hängt vom
Rezeptor und nicht vom Hormon ab!
Regulation der Rezeptoren
• Rezeptoraffinität
• Rezeptoranzahl
• Rezeptordichte
•Homologe Regulation
durch Konzentrationsveränderungen
•Heterologe Regulation
über andere Hormone
Up- & Down-Regulation
Down-Regulation =
Hyposensitivität (C)
Up-Regulation =
Hypersensitivität (A)
Das Antwortverhalten gegenüber
Hormonen wird durch den ED50
Wert angegeben.
Rezeptor-gekoppelte Signalübertragung
•
Rezeptor-gekoppelte Ionenkanäle
•
Rezeptoren mit intrinsischer Enzymaktivität
• Tyrosinkinase
• MAP-Kinase (wirkt auf Transkriptionsfaktoren, z.B: c-Fos)
•
2nd Messenger
• G-Proteine (a, b, g-Untereinheiten)
• cAMP (Adenylatcyclase)
• cGMP (Guanylatcyclase)
• DAG & IP3 (PLC)
• Ca2+ & Calmodulin
• Eikosanoide über PLA2
• Ceramide
• Stickoxid (NO), Superoxid (O2-)
• „Zellvolumen“ (Zellschwellung, Zellschrumpfung)
Nachweisverfahren
• Biologische Methoden
– Nur die biol. Aktivität wird gemessen
– sehr komplex, aufwendig & störanfällig, schlecht reproduzierbar
• Chemische Methoden
– Großer Aufwand, geringe Spezifität
• Immunologische Methoden (Immunoassay)
– Einfache Durchführung & hohe Empfindlichkeit
– Nachteil: oftmals Detektion von Vorstufen & Abbauprodukten
Prinzip eines Immunoassays (z.B.: RIA, ELISA)
Aufgaben des Hypothalamus
(vegetativ-nervös & humoral)
•
•
•
•
Stabilisierung & Steuerung des Stoffwechsels
Homöostase (T, RR, Atmung, H2O, Elektrolyte)
Wachstum & Reifung
Überwachung der Funktion der
Fortpflanzungsorgane
Rezeptoren des Hypothalamus
Zentren
– Nutritiv („trophotrope“ Reaktionen)
– Abwehr & Aggression (limbisches System, NNM,
„ergotrope“ Reaktionen)
– Reproduktiv (Pheromone z.B.: Bombykol)
• Wärmerezeptoren
• Osmorezeptoren
• Hormonrezeptoren
Hypothalamohypophysäres System
Humorale Verbindungen des ZNS mit der Peripherie
1... Sekretion in den Portalkreislauf
2... Direkte Sekretion in die Zirkulation
3... Blut-Hirn-Schranke
4... Diffusion für lipophile Hormone
5... Rezeptorvermittelte Zytose
Hypothalamus – Hypophyse
Hypothalamus
• Liberine (Releasinghormone RH)
• Statine (Inhibitinghormone IH)
Adenohypophyse (HVL)
•Glandotrope Hormone
•Nicht-glandotrope Hormone (GH, Prolactin)
Neurohypophyse (HHL)
•ADH
•Oxytocin
Hormone der Neurohypophyse
• Antidiuretisches Hormon
= ADH
= Vasopressin (VP)
= AVP
=Adiuretin
• Oxytocin
ADH
Gly
Arg
Pro
Cys
Asp
Glu
Phe
Tyr
Cys
Oxytocin
Leu
Arg
Pro
Cys
Asp
Glu
Ile
Tyr
Cys
Neurohypophyse (HHL)
• ADH & Oxytocin (je 9 As)
• Vorläufermoleküle in Soma von Nc. supraopticus & Nc.
paraventricularis produziert
• axonaler Transport und enzymatische Spaltung im HHL
• Ausschüttung erfolgt gekoppelt mit einem Aktionspotential
(„Elektrosekretionskoppelung“)
• Weitere biolog. aktive Peptide „Neurophysine“
Aus Vasotocin (Träume!!) wird ADH & Oxytocin
ADH = Adiuretin = Antidiuretisches Hormon = Vasopressin = AVP
ADH als Neurotransmitter, Neuromodulator & Hormon
Facts zu ADH
•
•
•
•
•
•
•
Osmorezeptoren im Hypothalamus
ADH-produzierende Zellen sind selbst osmorezeptiv
Barorezeptoren (Hochdruck)
Volumenrezeptoren (Niederdruck)
Henry-Gauer-Reflex (Orthostase)
Temperatur & Gedächtnis
Alkohol & ANP hemmen ADH
• Diabetes insipidus
Oxytocin – gr.: „schnelle Geburt“
Stimuli:
•Dehnung (Uteruszervix, Vagina)
„Ferguson-Reflex“
•Berührung (Mamillen)
•Schreien des Säuglings
•„snuggle hormone“
Wirkung:
•Uteruskontraktion
(Orgasmus, Geburt)
•Milchdrüsenkontraktion
(Stillen, Laktation)
Adenohypophyse
• Effektorisch bzw. nicht glandotrop:
– Prolaktin
– STH
• Regulatorisch bzw. glandotrop:
– TSH
– ACTH
– FSH
– LH
Prolactin (199 As)
Für Galaktogenese
mRNA für Casein 
Rezeptoren aber in fast allen Organen
„Stresshormon“
Zirkadianer Rhythmus (2te Nachthälfte )
Unterdrückt Follikelsprung
nach Orgasmus  (♀ & ♂)
PRH:
mehrere Proteine
(TRH, VIP, AT2, b-Endorphin)
Östrogene
PIH:
Dopamin??
Fällt Dopamin aus:
Spontanes Einschiessen d. Milch
Somatostatin
Prolactin
Stress, Umwelteinflüsse
STH – Somatotropin – Growth Hormone (GH) 191 As
Streng artspezifisch (CJD!!)
Schubweise Sekretion (Schlaf)
Kurze HWZ (20min.)
Anabole Wirkung (Doping, Basketball)
Substitution im Alter
Somatomedine (engl.: Insulin like growth factors)
Somatomedin C (IGF-1), SM A (IGF-2)
Stimulieren die Mitose
Nicht rein effektorisch, auch glandotrop
Starke negative Rückkoppelung mit
Glucosespiegel
Hypothalamus
STH
Stimuli:
•Somatoliberin 
•Somatostatin 
Wirkung:
•Proteinaufbau (Leber)
•Lipolyse
•Erythropoese
•Wachstum
(Zellproliferation)
•Elektrolytretention 
•Glucoseverbrauch 
Hyperglykämie
Rhythmus von STH
Angriffsorte von SIH (Hypothalamus, Pankreas)
„Octreotid“
STH und Wachstumsanomalien
• Mangel:
–
–
–
–
Oft bei Hypophyseninsuffizienz
Bei Leberinsuffizienz (zu wenig Somatomedine)
Bei Kindern: „Zwergwuchs“
Bei Adulten: vermehrter Proteinabbau – geschwächtes
Immunsystem (meist unerkannt)
• Überschuss: „Rübezahl-Krankheit“
– Riesenwuchs: „Gigantismus“ - „Akromegalie“
(an Weichteilen und Akren, wie Kinn, Nase,
Extremitäten, Eingeweide)
– Makroglossie
Akromegalie
Liberine & Statine aus dem Hypothalamus
•
TRH (Thyreotropin-Releasinghormon)
–
•
TRH regt zur Ausschüttung von TSH an.
CRH (Corticotropin-Releasinghormon oder -faktor)
– CRH stimuliert die Ausschüttung von ACTH.
•
Gn-RH (Gonadotropin-Releasinghormon)
– ist ein Hormon, das zur Ausschüttung von zwei Sexualhormonen anregt, dem FSH und
LH.
•
GH-RH (Growth Hormone-Releasinghormon)
– regt die Ausschüttung von Wachstumshormon an.
•
GH-IH (Growth Hormone-Inhibitinghormon oder Somatostatin)
–
•
hemmt die Ausschüttung von Wachstumshormon.
MSH-RH (MRH oder Melanoliberin)
– bewirkt die Freisetzung von Melanotropin (MSH).
•
MSH-IH (MIH oder Melanostatin)
– bewirkt als Gegenspieler von MSH-RG eine verminderte Ausschüttung von MSH.
•
PRL-RH (Prolaktin-Releasinghormon oder Prolaktoliberin)
– stimuliert zur Ausschüttung von Prolaktin.
•
PRL-IH (Prolaktin-Inhibitinghormon oder Prolaktostatin)
– hemmt die Prolaktinausschüttung.
Adenohypophyse
• Regulatorisch bzw. glandotrop:
– ACTH
• Adrenocorticotropes Hormon
• Corticotropin
– TSH
– FSH
– LH
Hypothalamus – Hypophyse - NN
Corticoliberin (Corticotropin-Releasing Hormon
– CRH)

Corticotropin (Adrenocorticotropes Hormon –
ACTH)

Corticoide
(Cortisol, Aldosteron, Androgene)
CRH - Corticotropin-Releasing Hormone (Corticoliberin)
Synthese:
Nc. paraventricularis
Hirnstamm
Lunge
NN
GI
• Endogener Rhythmus
• Feed-back mit dem
limbischen System
• Stressantwort
• (Sympathikus)
• Störung - Depression
• POMC-Synthese 
Biosynthese von Proopiomelanocortin (POMC)
Synthese in kortikotropen Zellen
POMC:
• ACTH (1-39)
• b-Endorphin
• MSH
ACTH
Stimulation der Lipolyse
– LDL  Cholesterin  Corticoide
• Stimulierung der NN
– Corticoide
– Androgene
– Catecholamine
• Hautpigmentierung
• Mb. Addison (NNR-Insuffizienz)
Nebenniere
Negativer Feedback-Mechanismus (lipophil !!)
Cortisol & Stress
Facts zum Cortisol
•
•
•
•
HWZ: 90 min.
Transport über CBG & Albumin
Zirkadianer Rhythmus (EEG, Arousal, Jetlag)
Gluconeogenese (Stress, körperliche Arbeit)
– Proteolyse – katabole Wirkung!!!
– Lipolyse & Glykogenbildung
• Immunsupressiv (hemmt PLA2)
– Einschränkung der unspezifischen Abwehr
– Hemmt die Produktion & Freisetzung von Zytokinen & Enzymen
(COX2)
– Allergie, Transplantation, Chemotherapie
• Permissiver Effekt (z.B.: Sympathomimeticum)
– Rezeptoraffinität 
– Katecholamine & Glucagon 
• ZNS (neg. Feedback, Wahrnehmung, Emotionen)
• Wirkung auf Organe
– GFR  Magensaftsekretion  Knochenabbau 
Cortisol & Katecholaminsynthese
TH....... Tyrosinhydroxylase
DBH..... Dopamin-b-Hydroxylase
PNMT.. Phenyläthanolamin-N-Methyltransferase
Stress-Antworten
Reiz
aktiv
• Amygdala-Kerne
passiv
• Hippokampus-Areal
• Abwehrverhalten
(Aggression)
• Vermeidung
• Sympathisch-adrenalmedulläres System
•
•
•
•
•
Catecholamine
Oxytocin, Prolaktin
Renin
Testosteron
Endorphine
• Hypophysär-adrenalkortikales System
• ACTH
• Kortisol
Cushing-Syndrom - Hyperkortisolismus
–
–
–
–
–
–
–
–
Hyperglykämie (Gluconeogenese!!)
Hypertonie
Osteoporose
Atrophie der Muskulatur
Fettumverteilung (Stammfettsucht)
„Vollmondgesicht“
H2O-Einlagerungen
„Büffelnacken“
Ursachen
– NNR-Tumore
– Vermehrte ACTH-Produktion durch hypophysäre Mikroadenome
Cushing-Syndrom
Morbus Addison (peripher oder zentral)
•
Zerstörung der NNR (autoimmun)
•
Hyponatriämie & Hyperkaliämie
•
Hypotonie
•
Metabolische Azidose
•
Muskelschwäche
•
lebensbedrohlich
•
ACTH  (Pigmentierung von Haut &
Schleimhäuten)
•
Behandelbar durch lebenslange
Substitution
•
•
•
•
•
•
•
•
Aldosteron „Salzsparhormon“
Mineralocorticoid
Zona glomerulosa
HWZ: 20 min.
Teil von RAAS
Na-Rückresorption (distaler Tubulus, Sammelrohr)
Kalium- & Säure-Ausscheidung
Schweiß- & Speicheldrüsen, Dünn- & Dickdarm
Antagonist vom ANP
• Stimuli:
– Hyponatriämie
– Hyperkaliämie
– AT II
Hyperaldosteronismus
• Überproduktion
– bei Schwangerschaft
– Herzinsuffizienz
– Gestörter Abbau (Leberstörungen)
• Behandelbar mit Rezeptorblocker
(Spironolakton)
Adenohypophyse
• Regulatorisch bzw. glandotrop:
– TSH
– FSH
– LH
Hypothalamus – Hypophyse Thyroidea
TRH
Thyreotropin-Releasing Hormon Thyreoliberin

TSH
Thyroidea stimulierendes Hormon Thyreotropin

T3, T4 & reverse T3
Wirkungen von TRH
• Hypophysär:
– Biosynthese & Sekretion von TSH
– Sekretion von Prolaktin & STH
• Extrahypophysär:
– Temperaturregulation
– Retina
– Regeneration von Neuronen
TSH
• Glykoprotein
• kontrolliert alle Funktionen der Thyreoidea
– Blutversorgung
– aktive Jod-Aufnahme
– Synthese & Sekretion
• Hormone
• Transportproteine (TBG, TBPA)
– Chronische Stimulation
• Hyperplasie
• Struma
T3, T4 & rT3 (lipophil!!!)
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•
•
•
•
Biosynthese:
Aktive Aufnahme von J (Na+ gekoppelt)
J + Tyrosin  MJT (Jodination)
J + J + Tyrosin  DJT
MJT + DJT  T3 Trijodthyronin
DJT + DJT  T4 Tetrajodthyronin = Thyroxin
• T3
– 85% extrathyreoidal durch Dejodierung von T4
• rT3
– in der Peripherie gebildet
– biologisch inaktiv
– setzt Schilddrüsenhormonwirkung herab
Charakteristika der Schilddrüsenhormone
Stoffwechsel, Wachstum & Entwicklung
•
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•
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•
Permissiver Effekt auf Proteinsynthese
Entwicklung des Nervensystems (Kretinismus)
Erhöhung des Grundumsatzes
Thermogenese
Erhöhung des O2-Verbrauches
Utilisation der Kohlenhydrate
– Aufnahme im GI 
– Glykogenolyse 
– Gluconeogenese 
• Lipolyse  (braunes Fettgewebe)
• Permissiver Effekt auf Sympathikus &
Catecholamine (Herz!!!)
– Anzahl der b-Rezeptoren 
•
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•
•
•
•
Hypothyreose
Jodmangel
Enzymatische Effekte (Biosynthese)
Verlangsamung aller Stoffwechselvorgänge
„müdes“ Aussehen – Leistungsfähigkeit 
Bradykardie
Neigung zum Frieren
Obstipation
Pathologische Hypertrophie des Herzens
Reduzierte Nierenfunktion, reduzierter
GAG-Abbbau  Myxödem
• Struma (kompensatorische Hypertrophie)
• Kretinismus
• Behandlung durch Substitution (T3 & T4)
Hyperthyreose
• oft eine Autoimmunerkrankung
– Autoantikörper geg. TSH-Rezeptoren
– (Mb. Basedow „Graves disease“) Hashimoto-Struma
• Autonomes Wachstum von Schilddrüsengewebe
–
–
–
–
–
–
–
Körpertemperatur , Hitzeintoleranz
Überregbarkeit & Tachykardie, systolischer Hypertonus
Schwitzen, Diarrhö, „feuchte“ Haut
Gewichtsabnahme (erhöhter Grundumsatz)
Schlaflosigkeit, Haarausfall
Exophtalmus (retrobulbäre Entzündung)
Basedow-Struma (durch die Stimulation)
• Behandlung mit Thyreostatika (Nebenwirkungen!!!)
• Plummerung (Behandlung mit hochdosiertem Jodid
(Lugolsche Lösung  Durchblutung )
Pankreas
•
•
•
•
Insulin
Glucagon
Somatostatin
Pankreatisches Polypeptid
Blutzucker: 4,0 - 5,5 mMol/l (70-100mg/dl)
> 5,5 Hyperglykämie
< 4,0 Hypoglykämie
< 4,6 Insulinspiegel sinkt
< 3,8 Glukagon, Adrenalin
< 3,7 STH
< 3,2 Kortisol
3,7 Glukoseaufnahme des Gehirns 
3,0 Schweißausbruch, Heißhunger, Unruhe, Zittern
2,7 (<50mg/dl) Bewusstlosigkeit
Insulin (51 As)
•
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•
•
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Parakrine & endokrine Wirkung
B-Zellen (Langerhans-Inseln)
Proinsulin  C-Peptid (Somatomedine – IGF´s)
Pulsatile Sekretion, HWZ ~5min.
Biphasischer Verlauf („kiss & run“ Exocytose)
Autonomes NS
•
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•
•
Senkung des Blutzuckerspiegels
Leber, Muskel, Fettgewebe
Ausgeprägte Rezeptorregulation (Down)
GTF (CrIII)
– Stimulation über b-Rezeptoren & Vagus
– Inhibierung über a-Rezeptoren
Stimuli für die Insulinfreisetzung
• Blutzuckerspiegel 
• Amino- & Fettsäuren 
• gastrointestinale Hormone 
• Parasympathikus
Nahrungsaufnahme
Insulin liefert liefert ein anorexigenes Signal
„push & pull“
• Glucoseaufnahme & Glykolyse 
• Hemmt Gluconeogenese
• Hemmt Proteolyse, Gluconeogenese & stimuliert
Proteinsynthese
– antikatabol & anabol!!!
• Hemmt Lipolyse & stimuliert Fettspeicherung
– Antiketogen & lipogen!!!
• Aufnahme von As, Fs, Mg2+, K+ & freie Phosphate
– Synthese von Glykogen, TG, Proteine
– Zellschwellung, zelluläre Alkalose, Glykolyse, Zellteilung
• Agonistisch mit STH für das Längenwachstum
• Inotrope Wirkung
GTT
Diabetes Mellitus
• Insulinmangel
• Verminderte Insulinwirkung
• Hyperglykämie & Glukoseintoleranz
– Glukosurie & Polyurie („osmotische Diurese“)
– Gefäßschäden (Mikro- & Makroangiopathien
Retinopathien)
– Arteriosklerose
– Ketoazidose & Kussmaulatmung (Hungerstoffwechsel)
– Elektrolytstörungen (intrazellulärer K+ & Pi-Verlust)
– Neurologische Erkrankungen
– Coma diabeticum
Hypertoniker haben Insensitivität gegenüber Insulin
sowie eine reduzierte Glucosetoleranz!!!
Diabetes im Alter
54,3
prozentuelle Häufigkeit
60
50
40
30
17,8
20
10
6,2
1,3
0
<25
45
55-59
Jahre
65-74
Diabetes mellitus
Diabetes -Typen
• IDDM – juveniler Typ (Typ1-Diabetes)
– Insulinproduktion 
– Infektionen (z.B.: Mumps-Viren)
– HLA-Antigene
• NIDDM – (Typ2-Diabetes)
–
–
–
–
–
Keine Substitution notwendig – Diäten
Resistenz der Rezeptoren (Adipositas)
Mangelnde Aktivierung (C-Peptid)
Störung der B-Zellen
Hyperinsulinämie
• Erhöhter Körperfettanteil
• Hypertonie
Glucagon (29 As)
•
•
•
•
•
•
•
•
Direkter Antagonist vom Insulin (Leber, Fettgewebe)
A-Zellen
Ähnlichkeit mit VIP & GIP (Prähormon)
Glykogenolyse 
Proteolyse 
Gluconeogenese 
b-Oxidation  (lipolytische Wirkung)
Stimuli
–
–
–
–
–
Blutzuckerspiegel, freie Fs 
As-Konzentration 
lang-andauernde Anstrengungen
Hunger
Stress
Somatostatin (D-Zellen)
• Ubiquitäres Vorkommen
– Hypothalamus, ZNS, Darm
• Hemmt Insulin, Glucagon, Renin & Prolactin
• Parakrine Wirkung (ZNS, GI, Pankreas)
• Hemmt GI-Motilität
– bessere Absorptionsrate über die Mukosa
Nahrungsaufnahme
Neuropeptide & Essverhalten
Stimulierend (orexigen)
–
–
–
–
–
–
NPY
Galanin
MSH
b-Endorphin
Orexin A und B
GABA
Hemmend (anorexigen)
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Leptin
Insulin
MSH
Neurotensin
TRH
CCK
Oxytocin
Histamin
Serotonin
Dopamin
Adipokine
(etwa 100 verschiedene Vertreter bekannt)
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Adiponektin (ApN-Agonisten pharmazeutisch als „Insulinsensitizer“)
Resistin (Insulinresistenz – „Resistin-Antagonisten“)
Leptin (Appetit)
Adipsin
Visfatin
TNF-α
RAAS (alle Teile)
Interleukine
etc.
Adipokine
Leptin (167 As)
gr.: leptos = dünn
• Gebildet in den Fettzellen
• Ausschüttung ist proportional der Fettmasse
• Hemmt die Nahrungsaufnahme im Hypothalamus
(Transzytose!!!)
• Hemmt NPY (orexigene Wirkung!!!)
• Steigert den Grundumsatz (entkoppelnde Wirkung)
• Hemmt Insulin
• Leptinmangel – massive Fettsucht
• Immunsystem & Fruchtbarkeit (Anorexie)
• Schützt nicht vor zuviel Nahrungsaufnahme sondern
verhindert Nahrungsmangel!!!
Resistin
resistant to insulin
HGO: Hepatic Glucose Output
Resistin wirkt antagonistisch zum Insulin
Muskulatur & Fettgewebe können weniger Glucose aufnehmen
???
• Regulieren:
•
•
•
•
•
•
Adipokine
Glukose- und Lipidstoffwechsel (Energiestoffwechsel)
Insulinsensitivität
Hämostase
Blutdruck
Immunsystem
zentralnervöse Prozesse wie Appetit
• Stehen in Verdacht mit:
•
•
•
•
Diabetes mellitus Typ-2
KHK
Adipositas
Arteriosklerose
Myokine
(Proteine, Zytokine, Glykoproteine, Proteoglykane)
• Werden bei Muskelkontraktion aus der Muskulatur abgegeben
• Derzeit ~400 verschiedene Vertreter bekannt
– Myostatin (hemmt die Myogenese)
– IL-6, IL-7, IL-8, IL-15
– Neutrophine (ähnlich den NGF´s)
• BDNF (brain derived neurotropic factor)
– Myonektin
– Follistatin
– Dekorin (bindet Myostatin, fördert Myogenese)
Gendoping & Bodybuilding
auto- para- & endokrine Effekte der Myokine
•
•
•
•
•
•
Geweberegeneration & Reparaturmechanismen
Immunmodulation - antiinflammatorisch
Lipolyse & Glykogenolyse
Muskelwachstum – anabole Wirkung
Neurogenese & Neuroplastizität
Angiogenese (bessere Kapillarisierung der Muskulatur)
Wirkung von Myokinen
Nach: Fiuza-Luces C et al, Exercise is the real polypill. Physiology 2013; 28: 330-58
Calcium (25.000mmol/l)
Serumgehalt: 2,2 – 2,7mmol/l
– ~40% gebunden an Proteine
• nicht diffusibel & stark pH-Wert abhängig, weniger H+  Affinität
• Alkalose  Hypocalzämie (Muskelspasmen  Tetanie)
– ~10% komplexiert mit anorganischen Anionen
• (Citrat, Phosphat, Sulfat)
– ~50% (1,2mmol/l) als freie Ionen (diffusibel)
• Wird exakt reguliert!!!
• Biologisch aktiv
– Nur 0,1% des gesamten Ca2+ befindet sich extrazellulär, etwa
1% intrazellulär
– 99% gespeichert im Knochen
• 500mmol/l für rasches „Speichern“ – „Entspeichern“
Aufgaben
• Kontraktion
– Skelettmuskulatur, Herzmuskulatur, glatte Muskulatur
• Blutgerinnung
• Weiterleitung von Nervensignalen
– Hypercalzämie  Hemmung des ZNS
– Hypocalzämie  Übererregbarkeit, Schwelle 
 Tetanie
– Pfötchenstellung, Kribbeln in den Händen „Karpopedalspasmen“
(Streckkrämpfe der Beine)
– Osteoporose, Rachitis
• Signaltransduktion
• Knochen- & Zahnbildung
Karpopedalspasmen
Ca2+ - Metabolismus
Aufnahme ~25mmol/l (¼ wird resorbiert)
10% vom resorbierten Ca2+ wird
renal ausgeschieden
Ca2+ gebunden an Proteine wird nicht filtriert
Renale Rückresorption:
• 60% proximaler Tubulus (passiv)
• 30% Henle´sche Schleife (passiv)
• 8% distaler Tubulus (aktiv & variabel
über Parathormon)
Ca2+ – Verlust:
• Schweiß
• plazentarer Kreislauf
• Milch
•Starke renale Ausscheidung (1g/d)
• „Nephrolithiasis“ (Calcium-Oxalat)
Calcium-Homöostase
• Parathormon (PTH) Parathyrin 
• Vitamin D3 – Calcitriol 
• Calcitonin 
Calcium-Bestand
700 mg Aufnahme
Knochen (als Apatit*): 1300 g
Parathormon
Extrazellulär: 2 g
Niere
200 mg
Plasma-Ca2+ = 2,5 mM
(50% ionisiert)
Intrazellulär: 5 g
500 mg (Stuhl)
200 mg
* 3Ca3(PO4)2 ∙ Ca(OH, F, Cl)2
•
Parathormon – Parathyrin - PTH (84
As)
Stimuli:
– Absinken der freien Ca2+ - Konzentration
– Langandauernder Stimulus – Hyperplasie
– Adrenalin
• Ca2+-Rezeptoren an der Parathyreoidea
• „Osteolyse“ durch Osteoklastenaktivierung - Demineralisierung
– rasche Mobilisierung von Ca2+ & Phosphat aus Knochen
•
•
•
•
•
Über Calcitriol fördert es die intestinale Resorption
Kann langfristig Ca2+-Haushalt nicht ausgleichen
Geht auf Kosten der Knochen
Stimuliert Umwandlung von Calcitriol in Niere
schneller Ca2+ Hoch-Regulator!!!!
!!!Keine Steuerung über HVL und Hypothalamus
sondern direkte (konstitutive) Sekretion!!!
Primärer Hyperparathyreoidismus
•
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Nebenschilddrüsenadenom
Überproduktion von PTH
Massiv erhöhte Ca2+-Konzentration
Osteoporose
Entmineralisierung der Knochen
Kalkeinlagerung in Gefäßen & Niere
Nierensteine
„Stein-, Bein- und Magenpein“
Sekundärer Hyperparathyreoidismus
(Vitamin D3- bzw. Kalziummangel)
• PTH  (1000fach erhöht!!!)
• Meist durch chronisches Nierenversagen (kein Calcitriol – keine
Hemmwirkung auf PTH)
• Hyperphosphatämie
– Phosphat kann nicht ausgeschieden werden (Löslichkeitsprodukt)
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Phosphat bindet Calcium - Hypokalzämie (freies Ca2+ )
Kompensatorische Hyperplasie der Parathyroidea
Skelettveränderungen
Kristallbildung in Gelenken (Gelenksschmerzen)
Juckreiz durch Ca2+-Ablagerungen in der Haut
Toxische Wirkung auf Herz & Muskulatur
Pseudohypoparathyreoidismus
„Martin-Albright-Syndrom“
• Hypoparathyreoidismus ohne Mangel an PTH
• Genetischer Defekt des PTH-Rezeptors
– Zielzellen können nicht auf PTH reagieren
• Hypokalzämie & Hyperphosphatämie
• Gestörter Knochenstoffwechsel – „paradoxe Verkalkungen“
• Augenlinsen
• Basalganglien
• Erhöhte neuromuskuläre Erregbarkeit
• Muskelzuckungen
• Krampfanfälle - Tetanie
Calcium-Bestand
700 mg Aufnahme
Knochen (als Apatit): 1300 g
Parathormon
Extrazellulär: 2 g
Niere
200 mg
200 mg
Plasma-Ca2+ = 2,5 mM
(50% ionisiert)
Intrazellulär: 5 g
Calcitriol
500 mg (Stuhl)
Calcitriol: Synthese
Osteoporose
7-Dehydro-cholesterol (Leber)
Hemmen
Osteoklastenaktivität!
Cholecalciferol = Vitamin D3 (Haut, UV)
Nahrung,
Supplemente
Őstrogene
25(OH)-Cholecalciferol (Leber)
1α-Hydroxylase
1,25(OH)2-Cholecalciferol (= D-Hormon = Calcitriol)
(Niere, prox. Tubulus)
PTH
Calcitriol
• Darm: Stimulation der Calcium- und Phosphat-Resorption (stark
altersabhängig)
“enterale Calciumresorption“
• Niere: Stimulation der Calcium- und Phosphat-Reabsorption
• Knochen: Aufbau von Knochenmatrix, Kochenmineralisierung
• beständiger Ca2+-Auffüller in Knochen – Remineralisierung!!!
• Mangel:
– Rachitis (Kinder)
– Osteomalazie (adulte Rachitis)
– Osteoporose
• Speicherung im Fettgewebe (½ Jahr)
Calcium-Bestand
700 mg Aufnahme
Knochen (als Apatit): 1300 g
(Calcitonin)
Extrazellulär: 2 g
Niere
Parathormon
200 mg
Plasma-Ca2+ = 2,5 mM
(50% ionisiert)
Intrazellulär: 5 g
500 mg (Stuhl)
200 mg
Calcitonin - Thyreocalcitonin (32 As)
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Senkt freien Ca2+-Spiegel
Aus C-Zellen der Thyreoidea, Thymus & Parathyreoidea
Direkter Gegenspieler zum PTH am Knochen
Erst seit ~50 Jahren bekannt, HWZ ~20 min.
Verhindert postprandiale Hyperkalzämie
Wichtig für Mineralisierung des fetalen & juvenilen Skeletts
schneller Ca2+ Herunter-Regulator - Erhalt der Mineralisierung
Eigentlich nur relevant bei Schwangerschaft & beim Stillen
Relativ schwache Wirkung
• Bedeutung für Ca2+ Homöostase beim Menschen gering
(s. Thyreoidektomie)
Klotho - „Anti-aging-Protein“
gr. Κλωθώ „Spinnerin“ des Lebensfadens
• Produziert im distalen Tubulus, Parathyreoidea &
Plexus choroideus
• Hemmt die renale Ca2+-Ausscheidung
• Hemmt Calcitriolsynthese
• Reguliert die Ca2+-Aufnahme von Zellen (spez. Ca2+Kanal - TRPV5)
• Mangel führt zu rapidem Altern
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Verkalkungen - Arteriosklerose - Osteoporose
Endotheliale Dysfunktionen
Nierenversagen (GFR )
Muskel- & Hautatrophie
kardiovaskuläre Komplikationen
Blutdruckregulatorische Hormone
• Kurzfristig (Sekunden)
– Adrenalin
• Umverteilung des HMV
• Inotrop, chronotrop
• Mittelfristig (Minuten)
– ANP
• Vasodilatation, erhöhte Permeabilität
– Adrenomedullin
• Vasodilatation, antagonistisch zum Sympathikus
• Längerfristig ( ab ¼ Stunde)
– Blutvolumenregulatorische Hormone
• RAAS
• ADH
• ANP
• Lokal wirksame Hormone
Lokale Durchblutungsregulation
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Mechanische Reizung (Druck, Verletzung)
Temperatur
Blutstillung
Entzündungen
Schubspannung
• Gewebehormone aus:
– Parenchym
– Makrophagen
– Endothel
Vasodilatatorische Gewebshormone
• erhöhen Permeabilität (lokale Ödeme – anaphylaktischer Schock)
– Kinine
• Bradykinin
• Kallidin
– Histamin
– Adrenomedullin
– Nukleotide
• Adenosin, ADP, AMP
– Konzentration von freien Ionen (metabolische Dilatation)
• K+ & H+-Ionen
• Gewebeosmolalität
• Zunahme von PCO2 - Abnahme von PO2
– Stickoxid (EDRF)
– Prostaglandine (Cyclooxygenasen – COX-1 & COX-2)
• PGE2
• PGI2 (Prostacyclin)
NO aus Nitroglycerin
• Extrem kurzlebiges und reaktives Radikal (HWZ ~5 Sek.)
• Abbauprodukt von L-Arginin (NOS)
– iNOS, eNOS, nNOS
• Stimuli:
– Schubspannung (durchblutungsabhängige Vasodilatation)
– Gewebshormone
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Erschlaffung der glatten Muskulatur (cGMP)
kontrolliert Blutfluss und reguliert so Blutdruck (Viagra)
Potenter Vasodilatator in der Lunge (Hypoxie)
hemmt Blutgerinnung & verhindert Thrombosen
wirkt als Neurotransmitter (nicht in Vesikeln gespeichert)
– Lernen, Gedächtnis & Geruchsempfinden
• antimikrobielle Wirkungen (Nitritsalze NO2-)
• Hohe Affinität für Hb (Blue-Baby - Syndrom)
Cyclooxygenasen
COX-1 & COX-2
• COX-1:
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Bildung von PGE2, Thromboxan A2 & Prostazyklin
gastrointestinale Schleimhautprotektion
Nierenfunktion
Thrombozytenaggregation
Hemmung führt zu Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Nierenschäden
• COX-2:
– Durch Entzündungsprozesse aktiviert
– Bildung von inflammatorischen Prostaglandinen
Schmerz
Fieber (Sollwert im Hypothalamus wird verstellt)
Rötung (Vasodilatation)
• NSAID´s (z.B. Aspirin)
– non steroidal anti–inflammatory drugs (antientzündliche Medikamente)
– Hemmen COX-1 & COX-2
Vasokonstriktorische Gewebshormone
• Prostaglandine der F-Gruppe
– PGF2a
– Thromboxane (TXA2 & TXB2)
• Serotonin (Lunge, Niere)
– wird in Melatonin umgewandelt (Schlaf-Wach-Rhythmus)
• Angiotensin II (verstärkt auch Sympathikus)
• Endotheline (stärkste Vasokonstriktoren)
– ET-1, ET-2, ET-3
– Gefahr von (zerebralen) Vasospasmen
– ECE aktiviert das „Big-ET-1“
Erythropoetin
• Glykoprotein
• Bildungsort: Peritubuläre Zellen der
Niere, (Leber)
• Messung des O2 Partialdruckes in der
Niere durch Häm-enthaltendes Protein
Wirkung von Erythropoetin
• Retikulozyten werden früher ins Blut abgegeben
• Generationszeit und DNA Synthesezeit werden
reduziert
• Erythrozyten erhöhen Hämsynthese
• Wirkung auf Reservepool