Asthma bronchiale
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HVL Pathophysiologie LUNGE II Asthma bronchiale Was ist Asthma bronchiale Transiente und reversible Atemwegsobstruktion auf dem Boden einer bronchialen Hyperreagibilität und spezifischen Entzündung der Bronchialschleimhaut. Manifestiert sich klinisch als anfallsweise auftretende Zustände von reversibler Atemnot. Entzündungsgeschehen gekennzeichnet von Schwellung und Infiltration mit Entzündungszellen, besonders Eosinophilen, Lymphozyten und Mastzellen Asthma bronchiale gehört mit anderen obstruktiven Ventilationsstörungen (chronische Bronchitis, Lungenemphysem) zu den häufigsten Atemwegserkrankungen Asthma-Prävalenz 4-5% der Bevölkerung Erstmanifestation ist grundsätzlich in jedem Alter möglich, aber meist Beginn in der Kindheit. →50% der Fälle vor dem 10. Lebensjahr. In der Kindheit doppelt so viele männliche als weibliche Erkrankte Genetik Konkordanzraten atopischer Erkrankungen bei eineiigen Zwillingen: 20-58% (2-4x höher als bei zweieiigen Zwillingen) Beide Eltern Atopiker: Kind in 50% Atopie ein Elternteil Atopiker: Kind in 30% Atopie Polygenetische Entstehung (Genlokus für FcεRI auf Chromosom 11) und/ oder Genlokus q31 für IL-3, 4, 5, 9, 13, GM-CSF auf Chromosom 5) Phänotypus stark von Umgebungsfaktoren abhängig Asthma Formen Allergisches Asthma bronchiale (extrinsic), Typ I Allergie Intrinsisches (infektgetriggertes) Asthma bronchiale Pharmakologisch bedingtes Asthma bronchiale: Aspirin, β-Blocker Umgebungs- und berufsbedingtes Asthma: Stickstoffdioxide, Schwefeldioxide, Metallsalze, Staub, Kunststoffe, Chemikalien Belastungsinduziertes Asthma Psychisch bedingtes Asthma Gemischtförmiges Asthma bronchiale Charakteristika des Asthma bronchiale Asthma bronchiale ist eine chronische Lungenerkrankung 3 Charakteristika: Bronchiale Hyper= reaktivität Bronchiale Obstruktion Bronchiale Entzündung Einflussgrößen bei der Entstehung der bronchialen Hyperreaktivität (aus Heppt et al., Allergologie 1998) Allergene Infekte Schadstoffe Entzündung der Atemwege Bronchiale Hyperreaktivität Neurogene Verstärkungsfaktoren Psychogene Trigger Ablauf des Asthma bronchiale R tot Ag Exposition 0 –1/4 Sofortreaktion 6 Zeit (h) Spätreaktion Ablauf des Asthma bronchiale Allergen Aktivierung FcεRI Mastzell e Freisetzung von Mediatoren bzw. Neusynthese: Histamin - Frühe Antwort (Sofortreaktion) Bronchospasmus Ödem Bronchiale Obstruktion Leukotriene, Zytokine, Proteoglykane, Thromboxan Späte Antwort Mukosale Entzündung Bronchiale Hyperreagibilität Bronchiale Obstruktion IL-1,2,3,4,5 GM-CSF, γ-IFN, TNFα Chronische Phase: Chron. Entzündung (Eosinophile, TZellen) Mediatoren bei Asthma bronchiale Die allergische Immunantwort Sensibilisierung – immunologisches Gedächtnis - Manifestationen Allergen 1. Sensibilisierung B cell epitopes T cell epitope IgM Dendritic cell IgE B cell class switch B cell MHC T cell epitope TCR Naive T cell Activation Differentiation IL-4 IL-13 TH2 2. Memory TH2 TH2 T 2 H Memory T cells IgE Allergen B cell Die allergische Immunantwort Sensibilisierung – immunologisches Gedächtnis - Entzündung 3. Manifestatioen IgE-dependent IgE-independent Allergen Allergen Allergen APC FcεRII IgE Mast cell FcεRI IL-4 Degranulation FcεRI APC (B cell, macrophage or DC) TH1 IFN-γ TH2 TH2 TH2 T 2 H T cell activation Immediate reaction TH2 Late, chronic reaction IL-5 IL-4 IL-13 Eosinophil Charakteristika der Entzündung in den Atemwegen beim Asthma bronchiale TH1 (IFN-γ, TNF, IL-2) Suszeptibilitätsgene + Frühkindliche Allergenexposition + Frühkindliche Infektionen + Luftschadstoffe +/- TH0 TH2 (IL 4,5,6,9,10,13 GM-CSF) CD4-Lymphozyten beim Asthma bronchiale Th2-Lymphozyten Produktion von Interleukin 4,5,6,9,13 Interleukin-4: Wachstum und Differenzierung von B-Zellen Switch zu IgE-Bildung Interleukin-5: Freisetzung, Wachstum, Differenzierung, Aktivierung von Eosinophilen Hemmung der Apoptose Interleukin-13: Wachstum und Differenzierung von B-Zellen Switch zu IgE-Bildung, bronchiale Hyperreagibilität Th2-Shift Akkumulation und Aktivierung von eosinophilen Zellen Mastzellen Lymphozyten Makrophagen Neutrophilen Zellen Aktivierung von Allergene Viren Schadstoffe Remodeling Chronische Entzündung Myofibroblasten, Knorpelzellen, Epithelzellen u.a Inflammation und Remodeling Ablagerung von Kollagen im Subepithel Hyperplasie/Hypertrophie der Becherzelle, Blutgefäße, glatten Muskelzellen Verdickung der Bronchialwand Atemwegsobstruktion Mukusüberproduktion Gefäßpermeabilitätssteigerung Symptome des Asthma bronchiale Keuchende, spastische Atmung Husten Dyspnoe Engegefühl Circadiane Rhythmik der Symptome: Spitzen nachts und in den frühen Morgenstunden Schwerste und akute Form: Status asthmaticus Blutgase: Hypoxämie, niedriger pCO2; ansteigender pCO2 ist alamierend bezüglich respiratorischer Insuffizienz Asthmadiagnostik Anamnese (Allergie, Beruf, Haustiere) Lungenfunktionsprüfung mit Spasmolysetest und Test auf bronchiale Hyperreagibilität. Bronchiale Provokation Röntgen-Thorax, EKG, „kleines Labor“ Peakflow Protokoll Abklärung von Differentialdiagnosen z.B. kardiologische Diagnostik Allergie-Diagnostik (Hauttest, IgE, Provokation) Triggermechanismen eines Asthmaanfalles I I. Allergische Trigger Inhalative Allergene: Pollen (Bäume, Gräser, Getreide; saisonal) Tierhaare Haustaubmilbe Schimmelpilze Nahrungsmittelallergene Triggermechanismen eines Asthmaanfalles II II. Nichtallergische Trigger Medikamente (NSAR, Betablocker) Konservierungsmittel (Sulfit) Virale Atemwegsinfekte, Chlamydieninfekte Körperliche Anstrengung, kalte Luft Emotionale Faktoren (Hyperventilation) Inhalation von Zigarettenrauch Luftschadstoffe (Ozon, NO2) Differenzierung der Asthmaformen Exogen-allergisches Asthma bronchiale Intrinsisches Asthma bronchiale Ätiologie Atopie ? Pathogenese Allergene ? Krankheitsbeginn <30 Jahre >30 Jahre Hautreaktion ++ - Eosinophilie + ++ Analgetika-Intoleranz (+) ++ Aspirin-induziertes Asthma 3-8% aller Asthma-Patienten Pathogenese? Erhöhte Aktivität der LeukotrienC4Synthetase (Mutation in der Promoterregion des LTC4Synthethase Gens) COX-Hemmung „Shift“ zu erhöhter Leukotriensynthese Erhöhte Cysteinyl-Leukotrien-Urinausscheidung (bes. nach Aspirin) Präventive Wirkung der Leukotrien-RA nach AspirinExposition Asthma bronchiale : Spätfolgen Lungenemphysem Chronisches Cor pulmonale Spontanpneumothorax Osteoporose Cushing Syndrom Therapie beim Asthma bronchiale Wiederherstellung und Erhalt einer möglichst normalen Lungenfunktion Verhinderung einer krankheitsbedingten Beeinträchtigung der körperlichen und der psychischen Entwicklung Maximale Symptomreduktion Vermeidung von Asthmaanfällen und von Notfallsituationen mit Hospitalisierung Maximlae Reduktion des Gebrauchs von β2-Mimetika Global Initiative for Asthma 1998 Therapiemanagment des Asthma bronchiale Beratung Allergenkarenz Aufklärung Wohnungssanierung Rehabilitation Arbeitsplatzauswahl Geräte= einweisung Spezifische Hypo= sensibilisierung Medikamentöse Therapie β2-Mimetika Steroide LeukotrienRezeptorantagonisten Theophyllin Empfehlung zur Asthmatherapie Stufenplan für die Langzeittherapie bei Erwachsenen Schweregrad Bedarfmedikation des Asthmas Dauermedikation 4 wie Stufe 3, jedoch inhalative Glukokortikoide hoher Dosis plus oraler Glukokortikoide 3 inhaltive Glukokortikoide mittlerer Dosis plus langwirksame β2-Mimetika Theophyllin 2 kurzwirksame β2Mimetika (Anticholinergika) 1 Quelle: mod. nach Wettengel et al., Pneumologie 1998 inhalative Glukokortikoide (z.B. Fluticason) niedriger Dosis alternativ: Nedocromil keine Wirkung von βSympathomimetika auf Herz und Bronchialtrakt Bronchospasmolyse Kardiostimulation (Experimentelle) Formen der Immuntherapie bei Asthma bronchiale Mögliche immunologische Mechanismen der spezifischen Immuntherapie (SIT) (Hyposensibilisierung) Anstieg des allergen-spezifischen IgG1 und IgG4 („blockierender Antikörper“) Hemmung des saisonalen IgE-Anstiegs Verringerung der allergeninduzierten Histaminfreisetzung aus basophilen Granulozyten Bildung / Aktivierung von allergen-spezifischen TSuppressorzellen (?) „Switch“ von Th2-Lymphozyten zu Th1-Lymphozyten (?)
