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Chemotaktische und anti-chemotaktische
Moleküle der Staphylokokken – wie Bakterien
das angeborene Immunsystem gezielt
beeinflussen
Michael Otto1, Andreas Peschel2
1The
National Institutes of Health, Hamilton, USA
2Zelluläre
und Molekulare Mikrobiologie, Universität Tübingen
Staphylococcus epidermidis und Staphylococcus aureus zählen zu den häufigsten bakteriellen Krankheitserregern. Sie rufen vor allem Katheter- und Implantat-assoziierte Infektionen hervor, die oft mit schweren Komplikationen wie Sepsis mit Multiorganversagen einhergehen[4, 13]. In jüngster Zeit hat
sich erwiesen, dass Staphylokokken die
Wirtsabwehr in subtiler Weise stimulieren
und supprimieren können, was vermutlich
für die Fähigkeit zur symptomlosen Besiedlung des Menschen oder der Auslösung
schwerer Infektionen eine entscheidende
Rolle spielt.
Das direkte Erkennen mikrobieller Moleküle mit konservierter Struktur (pathogenassociated molecular patterns, ’PAMPs’)
durch das angeborene Immunsystem spielt
eine Schlüsselrolle bei der Bekämpfung von
Infektionen[5]. Viele PAMPs, wie Lipoteichonsäure, Peptidoglykan und DNA mit
CpG-Motiven haben immunstimulierende
Wirkung und führen beispielsweise zur Freisetzung von Zytokinen. Peptide und Proteine mit N-terminaler Formylgruppe, die
nur bei der bakteriellen Proteinsynthese entstehen, besitzen zusätzlich chemotaktische
Wirkung auf Phagozyten (Abb. 1A). Ob Bak
A
B
BIOspektrum · Sonderausgabe · 10. Jahrgang
Abb. 1: Bakterien beeinflussen das angeborene
Immunsystem. (A) Mikroorganismen setzen Moleküle mit
chemotaktischer Wirkung
frei, durch die Phagozyten
zum Infektionsherd rekrutiert
werden. Staphylokokken sind
zudem resistent gegen antimikrobielle Defensin-Peptide.
(B) S. aureus bildet neben
proinflammatorischen PAMPs
(pathogen-associated molecular patterns) das antiinflammatorische CHIPSProtein.
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terien PAMPs auch aktiv und in regulierter
Weise freisetzen und ob auch Moleküle mit
antiinflammatorischer Aktivität gebildet
werden, war bis vor kurzem ungeklärt.
Das δ-Toxin
S. aureus und S. epidermidis produzieren das
hämolytische, porenbildende δ-Toxin[7]. Die
Sequenzen der aus 25 Aminosäuren bestehenden Peptide der beiden Arten sind fast
identisch. Bakterien sind auf Grund ihrer
andersartigen Zellhülle vor der lytischen
Wirkung des δ-Toxins geschützt. δ-Toxin besitzt aktivierende und chemotaktische Wirkung auf Granulozyten[10, 11]. Neuere Ergebnisse zeigen, dass δ-Toxin physiko-chemische Ähnlichkeiten zu einer Gruppe von
sekretierten, N-terminal formylierten Peptiden aufweist, die als „phenol-soluble modulins“ (PSMs) bezeichnet wurden[6] und
deren Rolle in der Pathogenese von Staphylokokken-Infektionen Gegenstand aktueller Forschung ist.
PSM-Peptide
PSMs wurden ursprünglich bei S. epidermidis als Komplex aus drei unterschiedlichen
Peptiden (PSMα, β, und γ) beschrieben.
PSMγ ist identisch mit δ-Toxin[6]. Die proinflammatorischen PSM-Peptide führen beispielsweise zur Produktion von Zytokinen
durch Aktivierung des PAMP-Rezeptors
TLR2[2, 8]. Im Gegensatz zu den meisten anderen sekretierten bakteriellen Proteinen
bleibt bei PSM-Peptiden die N-terminale
Formylgruppe erhalten, da sie keine Signalpeptide besitzen und auf ungeklärte Weise
ausgeschleust werden. Vermutlich beruht
darauf ihre chemotaktische Wirkung auf
Leukozyten[3, 11].
Die Produktion der PSM-Peptide ist abhängig vom Quorum-Sensing-System agr[12].
S. epidermidis-agr-Mutanten besitzen deshalb
eine deutlich herabgesetzte proinflammatorische und chemotaktische Wirkung. Alle
PSM-Peptide haben zudem einen negativen
Einfluss auf die Biofilmbildung[14], was zur
Ablösung von Zellklustern und zur Verbreitung der Infektion führt (Abb. 2). Die PSMPeptide scheinen auf Grund ihrer Doppelfunktion als Kontrolleure von Entzündungen und Biofilmbildung eine entscheidende Rolle unter den wenigen bekannten Virulenzfaktoren von S. epidermidis, wahrscheinlich aber auch bei S. aureus und
weiteren Staphylokokken-Spezies, zu spielen.
Das CHIPS-Protein
S. aureus sekretiert einen neu entdeckten
Faktor, der die durch formylierte Peptide
Abb. 2: Modell zur Rolle der PSM-Peptide im Verlauf einer Biofilm-assoziierten Infektion. Biofilm-assoziierte Infektionen durchlaufen eine Kolonisierungs-, Biofilm-, und Disseminationsphase. Der Wechsel
zwischen planktonischem und Biofilm-Status bringt multiple Veränderungen in Metabolismus und
Produktion von Virulenzfaktoren mit sich. Den PSM-Peptiden kommt dabei eine Schlüsselrolle zu.
Expression der PSM-Peptide führt vermutlich zu Zellablösung, Verbreitung der Infektion und Anlockung und Aktivierung von Immunzellen. Die Suppression der PSM-Produktion, kontrolliert durch
niedrige Aktivität des globalen Regulators agr im Biofilmkörper (Otto et al., unveröffentlicht), ermöglicht hingegen die Ausbildung eines reifen Biofilms, der die typische Resistenz gegen das Immunsystem besitzt.
und das Komplement-Spaltprodukt C5a vermittelte Chemotaxis und Aktivierung
menschlicher Leukozyten blockieren kann.
Das ’CHIPS’ genannte Protein (chemotaxis inhibitory protein of S. aureus) kann die
Rekrutierung von neutrophilen Granulozyten zum Infektionsherd blockieren[1], und es
scheint die Wirkung von δ-Toxin und PSMPeptiden in gegensätzlicher Weise zu beeinflussen (Abb. 1B). Bislang ist ungeklärt,
wie CHIPS genau auf Leukozyten wirkt, wie
es reguliert wird und unter welchen Bedingungen es Einfluss auf eine Staphylokokkeninfektion nimmt. Die Tatsache, dass
CHIPS auf einer neu entdeckten Pathogenitätsinsel kodiert ist und von 60 Prozent der S. aureus-Stämme gebildet wird,
spricht für eine bedeutende Rolle bei
Infektionen[1].
Pro- und antiinflammatorische bakterielle
Moleküle-Perspektiven
Bislang wurde davon ausgegangen, dass es
sich bei PAMPs stets um essenzielle bakterielle Moleküle handelt und dass deren Erkennung durch das angeborene Immunsystem nachteilig für Bakterien ist. Die Tatsache, dass Staphylokokken auch nicht-essenzielle PAMPs, wie δ-Toxin und PSM-Peptide, in großen Mengen freisetzen, lässt den
Schluss zu, dass Bakterien aus bestimmten
Entzündungsreaktionen Nutzen ziehen
können. Möglicherweise werden Leukozyten durch Leukozidine effizient inaktiviert
und lysiert, während die frei werdenden
Nährstoffe den Bakterien zum Wachstum
dienen. Die ausgeprägte Resistenz der Staphylokokken gegen die meisten antimikrobiellen Moleküle des Menschen ist hierbei
offensichtlich von essenzieller Bedeutung[9, 15, 16].
Unter bestimmten Bedingungen, vor allem in der Frühphase einer Infektion und in
Biofilmen, mag es für Bakterien eher von
Vorteil sein, unerkannt zu bleiben. Das
CHIPS-Protein und die Quorum-SensingKontrolle der PSM-Expression scheinen diesem Zweck zu dienen. Wir beginnen gerade
erst zu verstehen, wie PAMPs und ’antiPAMPs’ wie das CHIPS-Protein zusammen
spielen. Ob auch andere Pathogene ähnliche
Mechanismen nutzen, ist bislang ungeklärt.
Es ist jedoch anzunehmen, dass Mikroorganismen ihre eigene inflammatorische Aktivität wesentlich gezielter nutzen und kontrollieren können als bislang angenommen.
Wie wir diese Erkenntnis und die neu entdeckten pro- und antiinflammatorischen
Moleküle für neue Therapieverfahren nutzen können, wird sich im Rahmen laufender
Forschungsprojekte erweisen.
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Korrespondenzadressen:
Michael Otto
Laboratory of Human Bacterial Pathogenesis
Rocky Mountain Laboratories
The National Institutes of Health
903 S 4th Street
Hamilton, MT 59840, USA
[email protected]
Andreas Peschel
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