V12 - EBV,HHV8 für Handout - UK

Phylogenetische Beziehungen der
Herpesviren
!-Herpesviren
Herpesviren und Tumoren
HHV-8
"-Herpesviren
H. Pfister
#-Herpesviren
• EBV kommt weltweit vor, der einzige bekannte natürliche
Wirt ist der Mensch
• EBV führt zu einer fast vollständigen Durchseuchung
• die Durchseuchung verläuft in drei Stufen:
Kleinkinder
etwas langsamer bei älteren Kindern
Zunahme der Infektionen bei Erreichen der Pubertät
(Kissing Disease)
Prävalenz von EBV in Deutschland
EBV-positiv (%)
Epidemiologie der EpsteinBarr-Virus (EBV)-Infektion
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
2
4
6
8 10 12 14 16 18 2020
30
40
50
Alter in Jahren
3254 Seren aus der Uniklinik Homburg
60
Epstein-Barr-Virus (EBV)
Pathogenese der EBV Erkrankung
bei der primären Virämie
Eintrittspforte: Oropharynx
Lytische Infektion von Epithelzellen der Schleimhäute und
Speicheldrüsen
Virämie:
Es kommt sehr schnell zu einer Generalisierung mit Virämie,
EBV infiziert B-Zellen. EBV verursacht entweder den Tod der
infizierten Zellen oder es kommt zu einer Zelltransformation
mit Ausbildung einer latenten Infektion (in unreifen B-Zellen)
Zelle
B
T
Mononukleose
Klinik der EBV-Infektion
Unter 4 Jahren selten klinisch apparent
Bei jungen Erwachsenen in ca. 50% Manifestation als
infektiöse Mononukleose (Pfeiffersches Drüsenfieber)
Fieber
80-90%
Pharyngitis
75-90%
Lymphadenopathie
80-90%
Splenomegalie
40-70%
Hepatomegalie
10%
Exanthem
(Ampicillin oder Amoxicillin-Gabe)
Unspezifische Symptome: Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen,
Schwindel, Erbrechen, Muskel-, Abdominalschmerzen
Komplikationen der EBVInfektion
• Milzruptur
• aplastische Anämie, Panzytopenie, hämolytische Anämie,
behandlungsbedürftige Thrombozytopenie
• Enzephalitis, Cerebellitis
• Krampfanfälle
• Meningitis
• Facialis-Parese, Guillain-Barre-Syndrom
• Pneumonie
• Myokarditis
• schwere Hepatitis, Leberkoma, Reye-Syndrom
• Orchitis
EBV Antigene
Lytisches Stadium
Latentes Stadium
Antikörpernachweis während der
Primärinfektion
Zelle
Symptome
B
Infektion
VCA-IgM
Virus-Capsid-Antigen
(VCA)
Early Antigen (EA)
VCA-IgG
EBNA-1-IgG
EBV nukleäre Antigene
(EBNA)
EBV als kausale Ursache
des Burkitt-Lymphoms?
Pro:
• Isolation von EBV aus Zellen eines Burkitt-Lymphoms
• hohe Antikörper-Titer gegen EBV bei Patienten mit Burkitt-Lymphom
• Nachweis von EBV-DNA in Lymphomzellen oder Biopsien
• Induktion von Lymphomen bei Neuweltprimaten nach Infektion mit EBV
Contra:
Expression viraler Proteine und RNA
nach der Immortalisierung von B-Lymphozyten
EBNA (Epstein-Barr Nuclear Antigen) 1
EBNA2: Transkriptionsfaktor
EBNA3A, B, C
EBNA-LP (Leader-Protein)
LMP (latente Membranproteine) 1, 2A, 2B
Onkogene/immortalisierende Aktivität
unstrittig bei LMP1 (Hauptonkogen),
LMP2A, EBNA1, 2, 3C, LP
• EBV ist weltweit verbreitet - ca. 90% aller Menschen sind seropositiv
• Sporadische Form des Burkitt-Lymphoms - nur sehr selten Nachweis von EBV
• Bei ca. 5% des endemischen Burkitt-Lymphoms - kein EBV - Nachweis möglich
• Chromosomale Translokationen bei allen Burkitt-Lymphomen
Chromosom 14 (2,12)
—>
Immunglobulin-Gene
—>
Chromosom 8
c-myc-Gen
EBER1/2 RNA: anti-apoptotische
Effekte
BARTs, miRNAs: zielen auf
Regulatoren der Zellproliferation und
Apoptose
Kriterien für eine kausale Rolle von EBV bei Tumoren
Epstein-Barr-Virus assoziierte Tumoren
Tumor(en)
• Anteil EBV-positiver Fälle einer Tumorentität
• Anteil EBV-positiver Tumorzellen
• Monoklonalität von EBV im Tumor. Hinweis
auf Etablierung der latenten Infektion vor
Expansion des malignen Klons.
• Expression von EBV Proteinen.
IARC Monographs, Vol. 70, 1997
% Virus-positiv
1. Burkitt‘s Lymphom
endemisch in Afrika
sporadisch in der westl. Welt
2. Immunoblastische B-Zell-Lymphome
3. Morbus Hodgkin
4. T-Zell-Lymphome
5. Nasopharynxkarzinom
6. Magenkarzinome
>95
20
! 100
! 40
variabel
100
ca.10
IARC- Einstufung:
Hinreichende Evidenz für die Karzinogenität von EBV bei
1, 2, 3, 5 und aus 4 sinonasale, angiozentrische T-Zell-L.
IARC Monographs, Vol. 70, 1997
Posttransplantation Lymphoproliferative Disease
(PTLD)
•
•
•
•
Therapeutische Strategien
Definition: Poly-, Oligo- oder monoklonale Lymphoproliferation nach
Transplantation
Auswachsen EBV-transformierter Lymphozyten bei fehlender
effektiver T-Zell Überwachung
Mortalität hoch: 50-90%
Symptome: Lymphadenopathie
• Reduktion der Immunsuppression
– Wenn möglich (Problem: Abstoßung)
• Anti-B-Zell Antikörper (Rituximab)
• Chirurgische Entfernung
– Bei lokalisiertem Auftreten
– Zervikal, Tonsillen, Darm (70% extranodal)
•
Charakteristika der PTLD
• Adoptiver T-Zell-Transfer (autolog und allogen)
– ~90% EBV positiv
– ~95% B Zellen (5% T Zellen oder NK Zellen)
– Haque, Blood 2007
• Klassische Chemotherapie
– Bei Rezidiv 50% Ansprechen, aber hohe Toxizität
• Ähnlich AIDS-Lymphome
Kaposi-Sarkom
Humanes Herpesvirus 8 (HHV-8)
(Gamma 2 - Herpesvirus, Rhadinoviren)
=
Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV)
ursprünglich identifiziert über die Präsenz des
viralen Genoms in Kaposi-Sarkomen
• Seit Anfang der 80er Jahre Häufung des Kaposi-Sarkoms
bei HIV+ homosexuellen Männern
• Ausgang von lymphatischen Endothelzellen (Spindelzellen)
Makroskopisch:
Fleckige oder knotige Erhebungen mit Hämosiderineinlagerung
(bläulich - dunkelrot)
-
Haut
Schleimhaut
Lymphknoten
Viszerale Dissemination
(bes. Lunge, GI-Trakt)
Klinische Formen des Kaposi-Sarkoms
1. Klassisches KS = mediterrane Form
Ältere Männer aus Mittelmeerländern, osteuropäische
Juden
1872 Moriz Kaposi , Wiener Dermatologe
2. Afrikanisches KS = endemische Form
alle Altersgruppen (auch Kinder)
vermutlich bei Malaria-bedingter Immunsuppression
Charakteristika der verschiedenen Formen des Kaposi-Sarkoms
KS-Form
m:w
Alter
Lokalisation
Verlauf
Klassisch
15 : 1
> 50
untere Extemität
langsam
24 - 45
untere Extemität
auch aggressive
Endemisch
17 : 1
3. HIV-assoziiertes KS = epidemische Form
ursprünglich häufigster Krebs bei HIV+ MSM
Iatrogen
15 : 1
4. Iatrogenes KS = sporadische Form
nach Transplantation
AIDS
20 : 1
Gene,
im Lauf der Evolution von den Wirtszellen übernommen,
kodieren für die Onkogenese relevante Funktionen
• Inhibition der Apoptose (vbcl-2, vFLIP)
• Schutz der Wirtszelle vor dem Angriff des
Immunsystems (vIRF-1 und -3) > Immunevasion
25 - 50
untere Extemität
oft aggressiv
disseminiert
oft visz. Organe
aggressiv
HHV8/KSHV und Kaposi‘s Sarkom
•
In nodulären Läsionen aller Formen sind nahezu alle Spindelzellen
latent infiziert. In KS Tumoren beobachtet man aber auch lytische
Replikation auf niedrigem Niveau. KS wurde nie ohne HHV8-Infektion
beobachtet.
•
Niedrige Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung!
• Stimulation der Zellproliferation
(vIL-8R: konstitutiv aktiver Chemokinrezeptor, exprimiert von
lytisch infizierten Zellen > VEGF-Sekretion, paraendokrine
Wirkung auf umliegende Zellen)
Formen
selten Kinder
Deutschland, Frankreich, UK
Geographisch korreliert HHV8 Prävalenz mit KS Risiko:
Italien
Ost- u. Zentralafrika
Hohe Prävalenz in Risikogruppen:
MSM in W-Europa und Nordamerika:
• Stimulation der Angiogenese (vIL-8R: konstitutiv
aktiver Chemokinrezeptor > VEGF-Sekretion)
2 - 6%
24%
> 50% (bis zu 80%)
15% - 30%
Primäres Effusionslymphom (PEL)
HHV8 ist notwendig für KS-Entwicklung
aber nicht hinreichend.
•
•
•
•
Im Engl. auch Body cavity-based lymphoma (BCBL)
Kofaktoren sind nötig! An erster Stelle Immunsuppression,
iatrogen oder HIV-bedingt.
•
Auftreten vor allem bei Immunsuppression.
•
Hochmaligne, monoklonale Neoplasie
Mit Beendigung iatrogener IS verschwindet meist das KS oder bildet
sich stark zurück.
In Südeuropa mit hoher HHV8 Prävalenz erkranken bis zu 5% der
Transplantatempfänger an KS.
•
Aszites, Pleura- oder Perikarderguß aber auch solider Tumor in
lymphatischen Organen.
•
PEL-Zellen zu 100% mit HHV8 infiziert (5-20 Genomkopien).
In 50 - 60% der Fälle Coinfektion mit EBV.
Unter hoch aktiver antiretroviraler Therapie (HAART) HIV-Infizierter
bildet sich ein KS meist zurück.
Die Inzidenz des KS ging seit HAART um 95% zurück.
•
Für die Proliferation von PEL-Zellen hauptsächlich erforderlich HHV8
vFLIP und vIRF-3.
•
Meist keine Remission bei Beginn von HAART.
Multizentrische Castleman Erkrankung (MCD)
• Der Plasmazell-Typ ist zu etwa 50% mit HHV8 assoziiert.
• Polyklonale B-Lymphozyten-Proliferation, überwiegend latent
HHV8-infiziert.
• Generalisierte Lymphadenopathie, Hypergammaglobulinämie,
Fieber
• Häufig resistent gegen Zytostatika und nicht selten letal.
• Von besonderer pathogenetischer Relevanz: das HHV8 vIL-6.
vIL-6 induziert in HHV8-negativen Zellen IL-6 in Einklang mit
der bekannten Überexpression von IL-6 bei MCD.
• Man kann MCD mit neutralisierenden Antikörpern gegen IL-6
oder seinen Rezeptor behandeln.