MET-Inhibitor mögliche neue Option

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ONKOLOGIE
MET-Inhibitor mögliche neue Option
Der Tyrosinkinase-Inhibitor Tivantinib, der den MET-Signalweg hemmt, wird bei
verschiedenen soliden Tumoren klinisch geprüft. Beim fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinom mit MET-Überexpression ist die Wirksamkeit der Substanz belegt.
rhöhte Aktivitäten von Tyrosinkinasen – ob durch Mutation, Amplifikation des Gens oder
Überexpression des Proteins hervorgerufen – werden bei zahlreichen
Tumoren beobachtet und rücken zunehmend in den Fokus neuer Therapiestrategien in der Onkologie. Bei
vielen solcher tumorrelevanten Signalübertragungswege spielt die Tyrosinkinase (TKI) MET (Mesenchymal-eptihelial Transition Factor) im
Zusammenwirken mit dem Hepatocyte Growth Factor (HGF) eine
wichtige Rolle: Die Bindung des
von Fibroblasten gebildeten HGF an
seinen Rezeptor MET kurbelt Proliferation, Angiogenese und Migration an und induziert eine Umwandlung epithelialer Zellen in einen
mesenchymalen Phänotyp, erläuterte Prof. Dr. med. Lukas Bubendorf
vom Universitätsspital Basel bei
einer Veranstaltung des Unternehmens Daiichi Sankyo während der
Jahrestagung der deutschsprachigen
Fachgesellschaften für Hämatologie
und Onkologie in Stuttgart.
E
Bei MET-Überexpression im
Tumor schlechtere Prognose
Die Transition vom epithelialen in
den mesenchymalen Phänotyp hat
bei der normalen Organogenese eine
wichtige Funktion. Beim Karzinomwachstum aber fördert sie die Invasivität der malignen Zellen. So haben
zum Beispiel Patienten mit MET-negativem hepatozellulärem Karzinom
(HCC) eine bessere Prognose als Patienten mit MET-Positivität.
Zu den MET-Inhibitoren, die in
der klinischen Entwicklung sind, gehört der orale, selektive MET-Inhibitor Tivantinib. Der TKI wird zum
Beispiel bei Patienten mit nichtkleinzelligem Bronchialkarzinom
untersucht. Da MET unter anderem
mit dem epithelialen Growth-FactorDeutsches Ärzteblatt | Jg. 110 | Heft 11 | 15. März 2013
Rezeptor EGFR in Wechselwirkung
tritt, besteht die Hoffnung auf synergistische Effekte mit EGFR-Inhibitoren und die Verbesserung der
Ansprechraten dieser Substanzen.
Beim HCC hatten Daten der klinischen Phase-Ib-Prüfung ergeben,
dass Tivantinib als Monotherapie
und in Kombination mit Sorafenib
bei Patienten mit fortgeschrittenem HCC das Tumorwachstum verzögern kann. Prof. Dr. med. Jörg
Trojan, der an der Universitätsklinik Frankfurt am Main auf dem
Schwerpunkt gastrointestinale Onkologie arbeitet, diskutierte nun die
Ergebnisse einer Phase-II-Studie,
die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology
im Juni in Chicago als „ermutigend“ bewertet wurden. An der randomisierten, placebokontrollierten
Studie hatten 107 Patienten mit
nichtresektablem HCC teilgenommen. Sie waren systemisch vorbehandelt, davon 103 Teilnehmer mit
Sorafenib. Die Teilnehmer wurden
2 : 1 in Verum versus Placebo randomisiert (Tivantinib 360 beziehungsweise 240 mg oral zweimal
täglich, n = 71; Placebo oral zweimal täglich, n = 36). Es wurde bis
zum Krankheitsprogress oder inakzeptabler Toxizität therapiert, bei
radiologisch diagnostizierter Progression von placebobehandelten
Patienten konnte in die Verumgruppe gewechselt werden.
Primärer Endpunkt der Studie war
die Zeit bis zur Progression (TTP),
sekundäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS), Stabilisierung, Gesamtüberleben (OS), Ansprechraten und Sicherheit der Substanz. In der Verumgruppe wurde
nach 57 Patienten nur noch mit
der niedrigeren Dosis weiterbehandelt wegen unerwartet hoher Raten von therapieassoziierten Neu-
tropenien (Grad 3 bis 5) unter höherer Dosierung.
Bei Behandlung mit Tivantinib
war die mediane TTP um eine Woche im Vergleich zu Placebo verlängert (6,9 versus 6,0 Wochen, Hazard Ratio [HR] 0,64; p = 0,04). Das
mediane Gesamtüberleben unterschied sich nicht statistisch signifikant: Es betrug 6,6 Monate unter
Verum und 6,2 Monate unter Placebo (HR: 0,90).
Verlängertes Überleben durch
Tivantinib bei MET-Positivität
Ausgeprägter waren die Unterschiede in der Subgruppe der Patienten mit MET-Überexpression
(45 Prozent im Verum- und 54 Prozent im Placebo-Arm): Die mediane TTP betrug bei Tivantinib-Therapie 11,7 Wochen und unter Placebo 6,1 Wochen (HR 0,43; p = 0,03),
das mediane OS 7,2 Monate bei
Verumbehandlung und 3,8 Monate
unter einer Therapie mit Placebo
(HR 0,38; p = 0,01).
Die Rate der höhergradigen Neutropenien sank bei einem Wechsel
von der höheren zur niedrigeren Tivantinib-Dosierung von 21 auf sechs
Prozent – bei erhaltener Effektivität, wie Trojan berichtete.
„Patienten mit starker MET-Expression hatten einen deutlichen
Vorteil von der Tivantinib-Behandlung mit einer nahezu verdoppelten
Zeit bis zur Progression und im Gesamtüberleben“, resümierte Trojan.
Nun sei eine Phase-III-Studie mit
Tivantinib als Zweitlinientherapie
(240 mg) versus Placebo bei Patienten mit HCC und erhöhter MET▄
Expression geplant.
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
„MET-Inhibition – eine neue Therapieoption in der
Onkologie“, Veranstalter: Daiichi Sankyo Deutschland bei der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie in Stuttgart
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