Rezeptoren
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Allgemeine Pharmakologie Pharmakologie Arzneistoff: Wirkstoff, der zur Vorbeugung, Linderung, Heilung oder Erkennung von Erkrankungen dient Lehre von den Wirkungen der Arzneimittel an gesunden oder kranken Organismen Pharmakon: biologisch Wirksame Substanz Lehre von den Wechselwirkungen zwischen Substanzen und biologischen Systemen Wirkungsmechanismen von Pharmaka unspezifisch: spezifisch: keine Interaktion mit eindeutig definierten biologischen Strukturen Interaktion mit eindeutig definierten biologischen Strukturen Wirkung nur bei hohen Konzentrationen Wirkung bereits in niedrigen Konzentrationen trotz unterschiedlicher Struktur ähnliche Effekte Wirkung durch geringfügige Änderung der Struktur beeinflusst Spezifische Wirkungsmechanismen von Pharmaka Interaktion mit Rezeptoren Interaktion mit Ionenkanälen Interaktion mit Transportern Interaktion mit Enzymen Rezeptoren Membranständige oder intrazelluläre Proteine, die nach Bindung eines Liganden an eine für diesen spezifische Bindungsstelle (Signalerkennung) über eine Rezeptorvermittelte Signalweiterleitung (Signaltransduktion) einen Effekt hervorrufen. Signaltransduktion Ligand R spezifische Bindung Effekt Rezeptoren Grundgleichung: L+R [LR] E Signaltransduktion Ligand R spezifische Bindung Effekt Rezeptoren Membranständige Rezeptoren: Intrazelluläre Rezeptoren • G-Protein-gekoppelte R. • Enzym-assoziierte R. • Liganden-gesteuerte Ionenkanäle R R G-Protein-gekoppelte Rezeptoren N Adrenerge R. Histamin-R. Muskarin-R. Opiat-R. Purinerge R. u.v.a. C G-Protein-gekoppelte Rezeptoren R Pi βγ α GDP R βγ α GDP Pi GTP R βγ α Pa R βγ Pa α GTP P GTP G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gs, Gi) Adenylatzyklase R stimulatorische G-Proteine (Gs) βγ α GDP AC βγ α GDP ATP R inhibitorische GProteine (Gi) cAMP Proteinkinase A G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (Gq) Phospholipase C R PLC βγ α GDP PIP2 IP3 Ca2+ DAG Ca2+ PKC G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Beispiele: Gs: Catecholamine (ß-Rezeptoren), Prostazyklin (IPRezeptoren) Gi: Catecholamine (α2-Rezeptoren), Acetylcholin (M2Rezeptoren), ADP (P2Y12-Rezeptoren) Gq: Catecholamine (α1-Rezeptoren), ADP (P2Y1Rezeptoren), Thromboxan A2 (TP-Rezeptoren) Enzym-assoziierte Rezeptoren Dimerisierung •Rezeptor-Autophosphorylierung → Phosphorlyierung intrazellulärer Proteine •Anlagerung von Kinasen → Phosphorlyierung intrazellulärer Proteine Liganden-gesteuerte Ionenkanäle Ionen (z.B. Na+) α β α β γ ATP, GABAA, Nikotin … Intrazelluläre Rezeptoren •Steroidhormone (Glukokortikoide, Mineralokortikoide, Sexualhormone, Vitamin D) •Retinoide •Schilddrüsenhormone Rezeptoren k1 L + R LR k2 R k1 k2 k1 [L] [R] = = R k2 [L] (1) (2) [LR] [R] [LR] = KD (3) Dissoziationskonstante relative Rezeptorbesetzung 1 0.5 0 KD relative Rezeptorbesetzung Rezeptoren [L] 1 0.5 0 KD log [L] Rezeptoren Agonisten: Substanzen, die als Liganden an Rezeptoren binden und dadurch einen Effekt verursachen [cAMP]↑ Adrenalin ß1 Zunahme der Herzfrequenz Rezeptoren intrinsische Aktivität: Wirkungsstärke 1 0.5 0 α=1 α = 0,75 1 Effekt relative Rezeptorbesetzung Potenz (potency): Bindungsstärke, Affinität 0.5 0 KD KD KD log [L] EC50 EC50 log [L] voller Agonist Antagonist partieller Agonist α=0 Rezeptoren Antagonisten: Substanzen, die als Liganden an Rezeptoren binden, dadurch keinen Effekt verursachen, aber die Bindung von anderen Liganden (Agonisten oder Antagonisten) hemmen. Rezeptoren Antagonisten: ß-Blocker Adrenalin ß1 Rezeptoren kompetitive Antagonisten: Rechtsverschiebung der KonzentrationsWirkungs-Kurven mit Antagonist Effekt 1 ohne Antagonist 0.5 0 log [L] Rezeptoren nicht-kompetitive Antagonisten: Abnahme des Maximaleffekts Effekt 1 ohne Antagonist mit Antagonist 0.5 0 log [L] Rezeptoren Effekt Agonistengabe Desensibilisierung N heterologe Desensibilisierung homologe Desensibilisierung cAMP↑ ↑ P P PKA GRK (z.B. ßARK) P P P P P C Arrestin Pharmakokinetik Pharmakokinetik Pharmakodynamik: Was macht das Pharmakon mit dem Organismus ? Pharmakokinetik: Was macht der Organismus mit dem Pharmakon ? Was determiniert die Konzentration des Pharmakons am Wirkort ? Pharmakokinetik Bioverfügbarkeit und präsystemische Elimination Akories et al. Seite 67 Abb. 1.54 Plasmakonzentration Pharmakokinetik i.v. 50% 25% 12,5% 6,25% 3%% t1/2 t1/2 t1/2 t1/2 t1/2 Zeit Pharmakokinetik p.o. Plasmakonzentration cmax 50% 25% 12,5% t1/2 t1/2 Zeit tmax t1/2 t1/2 6,25% 3%% t1/2 Plasmakonzentration Pharmakokinetik AUC i.v. Zeit AUC p.o. Zeit AUC p.o. = (absolute) Bioverfügbarkeit (%) AUC i.v. Plasmakonzentration Pharmakokinetik minimale wirksame Plasmakonzentration Zeit Dosierungsintervall zu lang ! Pharmakokinetik Plasmakonzentration automatische Akkumulation ? Zeit Pharmakokinetik Plasmakonzentration steady state (nach ca. 5x t1/2) Zeit < 5% (nach ca. 5x t1/2) Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) „Wenn behauptet wird, dass eine Substanz keine Nebenwirkungen zeigt, so besteht der dringende Verdacht, dass sie auch keine Hauptwirkung hat“. G. Kuschinsky Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) •Dosis-abhängige, arzneistoffspezifische UAW •allergische Reaktionen •UAW in der embryonalen und fetalen Entwicklungszeit sowie in der Postnatal- und Stillperiode •Arzneimittelabhängigkeit/Sucht Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) EC50 Wirkung EC50 UAW Häufigkeit therapeutische Breite: 1 Wirkung UAW 0.5 0 EC50 EC50 Konzentration
