Zellbiologische Grundlagen der Medizin
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Zellbiologische Grundlagen der Medizin Stephanie Groos Abteilung Zellbiologie der MHH Zell-Zell-Verbindungen und Zell-Matrix-Verbindungen Aus: P. Stöhr, O. Schultze: Lehrbuch der Histologie, 1918 Zellgrenze mit Schlußleistenkomplex X. Zonula occludens = Tight Junction X Y Y. Zonula adhaerens = Adhering Junction Z Z. Macula adhaerens = Desmosom X. Zonula occludens = Tight Junction Membranen zweier benachbarter Zellen nähern sich an: Pentalaminare Struktur im Dünnschnitt Elektronendichte Substanz über den Blutweg verabreicht Elektronendichter Tracer in das Darmlumen Elektronendichter Tracer über den Blutweg „Gate“ „Fence“ http://www.ucl.ac.uk/ioo/research/balda.htm Die Fähigkeit der Tight Junction den Ionenfluß durch den Interzellularraum zu begrenzen steigt mit der Zahl der Strands logarithmisch. Integrale Proteine der Tight Junction I OCCLUDIN: • 60 kD • 4 Transmembran-Domänen • langer C-Terminus, kurzer N-Terminus, beide zytoplasmatisch • 2 Isoformen durch alternatives Splicing • Anzahl der Strands korreliert mit Dichte von Antikörper-Markierungen • Aber: Strands können auch ohne Occludin entstehen (Bsp: Sertoli-Zellen) Integrale Proteine der Tight Junction II CLAUDIN-FAMILIE • etwa 24 Mitglieder • 4 Transmembran-Domänen • Expressionsmuster gewebespezifisch • „Heteropolymere“ •„Homotypische“ und „heterotypische“ Verbindungen Integrale Proteine der Tight Junction III JAM = junction adhesion molecule • 40 kD • 1 Transmembrandomäne • extrazellulärer Teil ist zu 2 Immunglobulin-artigen Domänen gefaltet • Beteiligt an Zell-Zell-Adhäsion • Beteiligt an der Bildung der Junctions in Epithel und Endothel Occludin Plasmamembran AF-6 ZO-1 ZO-3 Actin ZO-2 „Gate“ TJ „reguliert“ parazellulären Verkehr „Fence“ TJ verhindert Durchmischung von Membrandomänen Verschlußkontakt: Zonula occludens / Tight Junction Form: • Gürtelförmig Vorkommen: • In Epithelien Aufgaben: • Barriere für den parazellulären Transport (1963) • Barriere für die Durchmischung von domänenspezifischen Membranproteinen ⇒ Polarität der Zelle • Rekrutierung von Zytoskelett- und Signal-Molekülen an die Zelloberfläche Beteiligte Proteine: • Integrale Proteine: Occludin (1993), Claudin-Familie • Periphere Proteine: ZO-1, ZO-2, ZO-3, Cingulin, 7H6, Symplekin, rab 38; Verbindung zum Aktin-Zytoskelett Zell-Zell-Verbindungen: Haftstrukturen • Zonulae adhaerentes (gürtelförmig) • Desmosomen (fleckförmig) Prinzip: Beide verbinden Filamente des Zytoskeletts zweier benachbarter Zellen miteinander. Zonula adhaerens Gürtelförmige Haftstruktur Zonulae adhaerentes verbinden die Aktin-Filamente zweier benachbarter Zellen miteinander. Cadherine Transmembrane Verbindungsproteine, deren extrazellulärer Anteil fünf ähnliche Domänen hat, von denen drei Calcium-Bindungsstellen aufweisen. Homophile Bindungen. Der zytoplasmatische Schwanz interagiert über „Attachment-Proteine“ (Catenine,Vinculin, α-Actinin, etc.) mit Aktin. Desmosom = Macula adhaerens Fleckförmige Verbindung. Verbindet die IntermediärFilamente zweier benachbarter Zellen. Dünndarm, TEM 1 1 - beteiligte Zellmembranen 2 – intrazelluläre „Attachment Plaques“, (z.B. Desmoplakin, Plakoglobin) verbinden 3 – transmembrane Linkerproteine 2 4 3 (Desmoglein, Desmicollin aus Cadherin-Familie) mit 4 – Intermediärfilamenten (Zytokeratine, Desmin, etc.) Haut, TEM Cadherin-Verbindungen ohne morphologisches Korrelat Dünndarm, β-Catenin/FITC Zell-Matrix-Verbindung: Hemidesmosom Zytokeratine (1) sind über ein Ankerprotein intrazellulär 1 Plectin (2) an die intrazelluläre Domäne der transmembranen Integrine (3) gebunden, 2 4 3 deren extrazelluläre Domäne widerum an das Laminin der Basalmembran (4) bindet Zellmembran Extrazelluläre Matrix Hemidesmosom Struktur: ähnlich dem Desmosom, aber unterschiedlich in Funktion und chemischem Aufbau. Elektronendichte Haftplatte (attaching plate). Funktion: Bindet die basale Zellmembran der Epithelzelle an die unterliegende Basalmembran. Transmembrane Verbindungsproteine: Integrine Intrazelluläre Anheftung an Intermediärfilamente. Vorkommen: In Epithelien, die stark mechanisch beansprucht sind (Cornea, Epidermis, Oesophagus, Vagina etc.). Kommunikationskontakt: Gap Junction / Nexus Kommunikationskontakt: Gap Junction / Nexus Die Membranen zweier Zellen haben sich bis auf eine 2-4 nm breite Lücke („gap“) angenähert ⇒ heptalaminäre Struktur. TEM / Gefrierbruch: Aggregate von Kanälen mit einem zentralen Porus Zusammenlagerung einer Gap Junction Aufbau: Transmembrane Proteine: Connexine Jeweils 6 Connexine zweier benachbarter Zellen bilden einen Kanal: Connexon In der Mitte hat jedes Connexon einen Porus von ca. 1,5 nm Durchmesser. Viele Connexone lagern sich zusammen und bilden eine gap junction Aus: Kumar & Gilula, Cell, 1996 Connexin-Gen-Familie: Viele Mitglieder, die differentiell exprimiert werden Funktion: echte Zellverbindung; elektrische Zellkopplung (elektrische Synapse). Durchlässig für Moleküle bis 1000 Dalton, z.B. anorganische Ionen, cAMP, Aminosäuren, Vitamine. Regulation der Gap Junction (Zell)verbindungen 1. Barrieren • Tight Junctions (nur in Vertebraten) • Septate Junctions (nur in Invertebraten) 2. Ankerverbindungen • Zonulae adhaerentes • Maculae adhaerentes (Desmosomen) • Fokaladhäsionen 3. Kommunizierende Verbindungen • Gap Junctions • Chemische Synapsen • Plasmodesmata (nur in Pflanzen) 4. Zell-Matrix-Verbindung: Hemidesmosom Septate Junctions (nur in Invertebraten) Zellverbindungen im Glanzstreifen des Herzmuskels
