Nplate (Romiplostim) auch unter Praxisbedingungen mit

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Weniger Blutungsereignisse bei Immunthrombozytopenie
Nplate® (Romiplostim) auch unter Praxisbedingungen
mit ausgezeichneter Wirksamkeit
Die Einteilung von Blutungen nach Schweregraden orientiert sich an der Weltgesundheitsorganisation (WHO)-Klassifikation (Tab. 1). Das
Auftreten von (v.a. schwereren) Blutungen stellt
für den Patienten eine erhebliche Belastung mit
einer Minderung der Lebensqualität dar. Verursacht wird der Thrombozytenabfall unter einer
ITP einerseits durch einen vermehrten Abbau
der Blutplättchen vor allem in der Milz, andererseits durch eine verminderte Neuproduktion.
Zur Erstlinientherapie werden gewöhnlich Kortikosteroide bzw. bei schweren Blutungen (Grad
III/IV nach WHO) intravenöse Immunglobuline empfohlen, deren Wirkung aber meist relativ schnell nachlässt. Als Zweitlinientherapie
stehen neben der Splenektomie, die allerdings
mit postoperativen Komplikationen und Folgeerscheinungen wie Infektionen, Blutungen
und Thrombosen assoziiert ist, Thrombopoetinrezeptor-Agonisten wie Romiplostim zur
Verfügung.
Romiplostim (Nplate®) ist ein sogenannter
«Peptibody», d.h. es besteht aus der schweren
Kette eines Immunglobulinmoleküls, das mit
zwei Thrombopoetin-mimetischen Peptiden
verknüpft ist, die den Thrombopoetinrezeptor
stimulieren. Die kontinuierliche Behandlung
mit Romiplostim führt zur Erhöhung der
Thrombozytenzahlen bei Patienten mit ITP, die
bis zu 5 Jahre lang anhalten kann und von den
meisten Patienten gut vertragen wird [1, 5, 6].
Tab. 1. Blutungsgrade nach WHO und NCI CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events)
WHO-Blutungsgrad 0
Keine Blutungszeichen
WHO-Blutungsgrad I
– Petechien
– kleine Hämatome, Ekchymosen (< 10 cm)
– Schleimhautblutungen (Mund, Nase)
– Epistaxis (< 1 Std. Dauer, keine ärztliche Intervention notwendig)
– subkonjunktivale Blutungen
WHO-Blutungsgrad II
(keine Transfusion
notwendig)
– Hämatome, Ekchymosen (> 10 cm)
– Epistaxis (> 1 Std. Dauer oder Tamponade notwendig)
– retinale Blutungen ohne Visusverminderung
– vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, mehr als 2
Binden/Tag notwendig)
– Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie
– Blutungen aus Punktionsstellen
– Blutungen in Muskel und Gelenke
WHO-Blutungsgrad III
(zeitnahe Transfusion
notwendig)
– Epistaxis
– Schleimhautblutungen (Mund, Nase)
– vaginale Blutungen (unabhängig von Menstruation, mehr als 2
Binden/Tag notwendig)
– Melaena, Hämatemesis, Hämoptysen, Hämaturie, Hämatochezie
– Blutungen aus Punktionsstellen
– Blutungen in Muskel und Gelenke
WHO-Blutungsgrad IV
(unabhängig vom
Transfusionsbedarf)
– retinale Blutungen mit Visusverminderung
– Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS)
– andere Organblutungen, die die Funktion der betroffenen Organe
(Gelenke, Muskulatur, Niere, Lunge, usw.) gefährden
– letale Blutungen
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Zugelassen ist Romiplostim für Patienten, die
gegen andere Therapien refraktär sind, die
splenektomiert sind oder für die ein solcher
Eingriff nicht infrage kommt [1]. Die Wirkung von Romiplostim ist unabhängig vom
Vorhandensein der Milz und ist für die behandelten Patienten mit einer Verbesserung der
Lebensqualität verbunden [7].
Der Wirkmechanismus von Romiplostim wird
derzeit intensiv erforscht. Es gibt mittlerweile
starke Hinweise darauf, dass Romiplostim über
die Stimulation der Neubildung von Blutplättchen hinaus auch in immunologische Mechanismen eingreift, vor allem durch Beeinflussung
regulatorischer T-Lymphozyten, und dadurch
den immunvermittelten Abbau der Thrombozyten verhindert (z.B. [8, 9]).
Therapieziel: anhaltende Remission
Das Therapieziel ist idealerweise eine anhaltende Remission, die offenbar leichter zu erzielen
ist, wenn Patienten bereits frühzeitig im Krankheitsverlauf behandelt werden. Untersucht
wurde dies in einer prospektiven, 1-armigen
Phase-II-Studie [4], in der 75 Patienten, die
höchstens 6 Monate lang an einer ITP gelitten
hatten, Romiplostim erhielten. 70 von ihnen
(93%) sprachen mit einer Erhöhung der
Thrombozytenzahlen auf 50 × 109/l oder mehr
an. Das Ansprechen trat schnell ein, nämlich
nach im Median lediglich 2 Wochen, und dauerte im Median 11 Monate an; 32% der Patienten zeigten auch nach 24 Wochen eine anhaltende Remission – nachdem das Medikament
bereits abgesetzt worden war.
Diese Ergebnisse zeigen die hohe Ansprechrate von Romiplostim sowie die Chance auf
anhaltende Remissionen bei Patienten, die
einen dauerhaft stabilen Thrombozytenwert
erreichen [4]. Für den Patienten ebenso wie
für den behandelnden Arzt können damit
eine erhöhte Therapiesicherheit und eine
spürbare Entlastung verbunden sein.
Wirksamkeit und Verträglichkeit
in der Praxis mit Studiendaten
vergleichbar
In einer deutschen und einer europäischen
Beobachtungsstudie [2, 3] wird die Wirksamkeit von Romiplostim bei erwachsenen Patienten mit ITP (125 in der deutschen, 356 in
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Die chronische immun-(idiopathische) thrombozytopenische Purpura (ITP) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch niedrige Thrombozytenzahlen und dadurch bedingt rezidivierende
Blutungskomplikationen gekennzeichnet ist. Die
Therapie zielt neben der Erreichung einer lang
anhaltenden Remission darauf ab, die für die
Betroffenen belastende, erhöhte Blutungsneigung
möglichst dauerhaft zu verringern. Durch den
Einsatz des Thrombopoetinrezeptor-Agonisten
Romiplostim (Nplate®) bei splenektomierten
Patienten, die gegenüber anderen Therapien
refraktär sind, bzw. als Second-Line-Therapie
bei Patienten, bei denen eine Operation kontraindiziert ist [1], lassen sich Blutungen und Hospitalisierungen deutlich vermindern [2, 3], und
die Remission hält bei einem Teil der Patienten
auch nach Absetzen der Therapie an [4]. Um
eine möglichst lang anhaltende Remission zu
erreichen, scheint der möglichst frühe Therapiebeginn mit Romiplostim – bevor die Blutungen
einsetzen – von großer Bedeutung zu sein.
40
30
24
20
10
14,9
6,1
3,7
0
Blutungen Grad III/IV
vor Romiplostim
der europäischen Studie) in der täglichen
Praxis – abseits der Bedingungen, wie sie in
klinischen Studien herrschen – untersucht:
In den Interimsanalysen zeigte sich beispielsweise, dass der Thrombozytenwert in der
deutschen Studie von im Median 26 × 109/l
auf über 50 × 109/l anstieg und auch langfristig so hoch blieb [2]. In der europäischen Studie [3] betrug der Thrombozytenwert anfangs
im Median 20 × 109/l, stieg nach 2 Wochen
auf 69 × 109/l und blieb anschließend bei
mehr als 50 × 109/l.
Die Rate an Grad-III/IV-Blutungen hatte in
der deutschen Studie vor Therapiebeginn bei
6,1 pro 100 Patientenjahre gelegen; nach Beginn der Behandlung wurde sie auf 3,7 pro
100 Patientenjahre reduziert [2]. In der europäischen Studie sank sie noch stärker von 12
pro 100 Patientenjahre vor Therapiebeginn
auf lediglich 2 pro 100 Patientenjahre nach
Beginn der Behandlung [3].
Gleichzeitig sank die Rate ITP-bedingter Hospitalisierungen in der deutschen Studie von 24
auf 14,9 pro 100 Patientenjahre [2] (Abb. 1), in
der europäischen Studie von 87 auf 35 pro 100
Patientenjahre [3]. Die Blutungs- und Hospitalisierungsraten waren in der europäischen
Studie bei splenektomierten und nicht splenektomierten Patienten vergleichbar [3].
In der deutschen Studie wurden insgesamt 6
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet [2], in der europäischen Studie 13 [3].
Diese Studiendaten bedeuten für den Arzt,
dass er seinen ITP-Patienten eine effektive
Behandlungsoption anbieten kann. Die Reduktion von Blutungen und die geringere
Rate an Einweisungen ins Krankenhaus wiederum bedeuten für die Patienten ein großes
Plus an Lebensqualität.
Individuelle Dosisfindung für den
Patienten
Für den Erfolg der Behandlung einer ITP ist
eine ausreichend lange und genügend hoch
dosierte Therapie mit Romiplostim von großer
Bedeutung: Das Medikament wird zu Beginn
Hospitalisierung
nach Romiplostim
Abb. 1. Abnahme der Blutungsund Hospitalisierungsraten durch
die RomiplostimTherapie,
modifiziert nach
[2].
mit 1 μg/kg wöchentlich dosiert – zur Berechnung der Dosis sollte das tatsächliche Körpergewicht des Patienten bei Therapiebeginn
verwendet werden. Romiplostim wird 1-mal
wöchentlich gegeben, die anzuwendende
Dosis sollte so lange in Schritten von 1 μg/kg
erhöht werden, bis der Patient eine Thrombozytenzahl von 50 × 109/l erreicht hat. Die
Thrombozytenzahlen werden weiter so lange
in wöchentlichem Abstand bestimmt, bis sie
sich ohne weitere Dosisanpassung für mindestens 4 Wochen bei mindestens 50 × 109/l
stabilisiert haben. Danach werden die
Thrombozytenzahlen im Monatsabstand
überprüft. Die maximale Dosis von Romiplostim darf einen Wert von 10 μg/kg 1-mal
wöchentlich nicht überschreiten. Bei Thrombozytenzahlen von > 250 × 109/l muss mit der
Therapie pausiert werden, sobald der Wert
auf unter 150 × 109/l absinkt, sollte sie mit
einer um 1 μg/kg reduzierten Dosis fortgesetzt werden [1].
Weil die Knochenmarkzellen individuell sehr
unterschiedlich ansprechen können, kann es
bei manchen Patienten nach Verringerung
der Dosis oder nach Absetzen der Behandlung zu einem abrupten Absinken der
Thrombozyten-Zahl auf unter 50 × 109/l
kommen. In solchen Fällen kann, sofern es
klinisch angemessen erscheint, ein höherer
Grenzwert der Thrombozytenzahl für die
Dosisreduktion (200 × 109/l) bzw. für das
Aussetzen der Behandlung (400 × 109/l) angesetzt werden [1].
Den weiten Dosierungsspielraum kann man
zur Optimierung der Ansprechrate nutzen: In
2 randomisierten Studien betrug die mediane
Dosis von Romiplostim, mit der Thrombozytenzahlen zwischen 50 und 200 × 109/l gehalten werden konnten, etwa 3 μg/kg für splenektomierte und etwa 2 μg/kg für nicht splenektomierte Patienten; das entspricht etwa
30% bzw. 20% der Maximaldosis [10]. Unter
Eltrombopag, dem anderen Thrombopoetinrezeptor-Agonisten, wurde eine deutlich höhere mediane Dosis eingesetzt, nämlich zwischen 71% und 85% der Maximaldosis [11].
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Darüber hinaus kann unter der 1-mal wöchentlichen subkutanen Injektion von Romiplostim eine bessere Compliance erwartet
werden als unter Eltrombopag, das zwar oral,
aber täglich dosiert wird.
Fazit
Wie sich in der deutschen und in der europäischen Beobachtungsstudie zeigt [2, 3], weist
Romiplostim (Nplate®) auch unter Praxisbedingungen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auf. Das subkutan zu injizierende
Thrombopoetin-Mimetikum kann das Risiko
für Blutungen und dadurch bedingte Hospitalisierungen senken und bei einem erheblichen
Anteil der Patienten die Grundlage lang anhaltender Remissionen schaffen. Blutungs- und
Hospitalisierungsraten lassen sich bei splenektomierten ebenso wie bei nicht splenektomierten Patienten vergleichbar gut senken. Die
Möglichkeit der flexiblen, an das Ansprechen
angepassten Dosierung über einen weiten Dosisbereich erlaubt eine individuelle Behandlung,
ermöglicht eine Optimierung der Ansprechraten und ist mit einer besseren Compliance für
die Patienten assoziiert, ganz abgesehen von der
Einfachheit der Anwendung auch für den Arzt.
Josef Gulden, Grafrath
Literatur
Fachinformation Nplate®, Stand Dezember 2013.
Welslau M et al.: Haematologica 2014;99(suppl 1):204
(EHA 2014;abstr #P603).
3 Papadaki H et al.: Haematologica 2014;99(suppl
1):203 (EHA 2014;abstr #P601).
4 Newland A et al.: ASH 2014;abstr #2775.
5 Bussel J et al.: Blood 2009;114:285 (ASH 2009;abstr
#681).
6 Bussel JB et al.: Blood 2009;113:2161–2171 [Erratum:
Blood 2009;113:4822].
7 Kuter DJ et al.: N Engl J Med 2010;363:1889–1899.
8 Bao W et al.: Blood 2010;116:4639–4645.
9 André S et al.: Am J Pathol 2009;174:1575–1587.
10 Kuter DJ et al.: Lancet 2008;371:395–403.
11 Response to Appraisal Consultation Document Revolade® for the treatment of chronic idiopathic (immune) thrombocytopenic purpura. July 2010.
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