Pflanzliche Antidepressiva
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PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1146 Pflanzliche Antidepressiva A. Delini-Stula, J. Lorenz, E. Holsboer-Trachsler Einleitung Korrespondenz: Prof. Dr. A. Delini-Stula Professor of Psychopharmacology ADI International Institute for Advancement of Drug Development GmbH Mittlere Strasse 2 CH-4056 Basel Die Einführung von zahlreichen neuartigen Antidepressiva in den letzten zwei Jahrzehnten hat die Behandlungsmöglichkeiten der Depression bedeutend erweitert und optimiert. Dennoch ist ein Durchbruch in der Therapie der Depression auch mit diesen neuen Entwicklungen nicht erzielt worden. Ein nicht unerheblicher Teil der Patienten spricht auch auf diese Präparate nicht an (nach einigen Schätzungen ist fast jeder fünfte Patient ein «non-responder»). Im globalen Vergleich sind die Ansprechbarkeitsraten unter neuen und alten Antidepressiva etwa gleich geblieben (50– 65%). Obwohl die neuen Generationen der Antidepressiva insgesamt besser verträglich sind, mit einer um etwa 50% geringeren Häufigkeit von Nebenwirkungen als klassische Imipramin-ähnliche Trizyklika (TZA), sind sie zudem nicht nebenwirkungsfrei. Die Vergleiche von Nebenwirkungsprofilen von TZA und z.B. SSRI («selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren») zeigen eher eine Verschiebung von Nebenwirkungsspektren von den für Trizyklika typischen (anticholinergen, kardiovaskulären) zu andersartigen (z.B. gastrointestinalen, sexualfunktionsstörenden) Begleiterscheinungen. Diese Tatsachen haben – zusammen mit zunehmend negativen Einstellungen der Medien gegenüber synthetischen Arzneimitteln sowie der sinkenden Toleranz gegenüber möglichen Risiken und Nebenwirkungen von solchen Therapeutika – unter anderem zur Folge, dass ein Teil der Patienten jegliche Behandlung mit Psychopharmaka ablehnt und die Therapie mit seit alters her bekannten Heilpflanzen oft bevorzugt. Dieser Trend entspricht durchaus der emotionalen Vorstellung, dass natürliche «biologische» Produkte unbedenklicher sind als synthetisch hergestellte Präparate. Pflanzliche Antidepressiva auf der Basis von standardisierten Johanniskraut-Extrakten gehören heute zu den am häufigsten verwendeten und verschriebenen Heilpflanzen-Produkten. Sie gehören auch zu den wissenschaftlich am besten erforschten pflanzlichen Präparaten, die auf dem Markt erhältlich sind. Dennoch ist in der Schulmedizin ihr Stellenwert noch immer kontroversen Meinungen ausgesetzt. Nicht zuletzt aufgrund der Tatsache, dass viele Studien mit diesen Präparaten in der Vergangenheit methodologisch mangelhaft waren und die Resultate eine «Evidence Based Medicine» nicht überzeugen konnten. Kürzlich veröffentlichte Mitteilungen über unerwünschte Folgen der Behandlung mit Johanniskraut-Extrakten in der Kombination mit Immunosuppressiva und einigen anderen Medikamenten haben die Ärzteschaft noch zusätzlich verunsichert und die Aura von «Bio», z.B. biologisch gesunden und unbedenklichen pflanzlichen Produkten, heftig angeschlagen. Die folgende Übersicht versucht, den aktuellen Wissensstand über die antidepressive Wirksamkeit und Verträglichkeit von Johanniskraut-Präparaten zusammenzufassen und den therapeutischen Nutzen den Risiken gegenüberzustellen, um einen brauchbaren Leitfaden für die Anwendung in der Praxis zu vermitteln. Johanniskraut-Extrakte im Handel In Deutschland sind zurzeit etwa 30 Monoextrakt-Präparate im Handel, während in der Schweiz 14 solcher Präparate in verschiedenen pharmazeutischen Formulierungen als Monoextrakte oder in der Kombination auf dem Markt sind. Die Qualität der Extrakte ist wesentlich durch die Qualität des Drogenmaterials und des Herstellungsverfahrens bestimmt. Die meisten Präparate sind heute auf den Gehalt an GesamtHypericin (GH) standardisiert. Der Gehalt des Gesamt-Hypericins variiert von 0,176–0,3% (entsprechend 500–900 mg pro Dosierungseinheit [Tablette, Dragée]). So enthält z.B. ein Jarsin®-Dragée à 300 mg 900 mg Gesamt-Hypericin, während ein ReBalance®-Dragée à 250 mg auf 500 mg Gesamt-Hypericin standardisiert ist. Bei manchen Präparaten im Handel fehlt diese Angabe. Der Vorteil der standardisierten Präparate liegt in der Möglichkeit der Kontrolle der Dosierung. Eine Auswahl an handelsüblichen Johanniskraut-Präparaten gibt Tabelle 1 wieder. Indikationsgebiete Die Johanniskraut-Extrakte sind sowohl von der Swissmedic (Schweiz) als auch vom BfArM (Deutschland) sowie von der österreichischen Arzneimittelbehörde als vollwertige Arzneimittel anerkannt. Eine Übersicht der Indikationen der Johanniskraut-Extrakte im deutschspra- PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1147 Tabelle 1. Auswahl an handelsüblichen Johanniskraut-Präparaten in der Schweiz. Handelsname Handelsform Firma / Vertrieb tägliche Dosierung Erwachsene kassenzulässig Hyperiforce® Tabletten 40–74 mg Bioforce AG 31 Tabl. Nein HyperiMed® Tabletten 40–74 mg Bioforce AG 31 Tabl. Ja Hyperiplant® Filmtabletten 300 mg Schwabe Pharma AG 2–31 Tabl. Ja Hyperval® Dragées 250 mg Novartis Consumer Health 21 Drag. Ja Jarsin® 300 Dragées 300 mg Medichemie Bioline AG 31 Drag. Ja Lucilium® 425 eco natura Kapseln 425 mg Ecosol AG 1–21 Kaps. Ja ReBalance® Dragées 250 mg Zeller Medical AG 21 Drag. Ja Remotiv® Dragées 250 mg Max Zeller Söhne AG 21 Drag. Nein Solevita® 425 Kapseln 425 mg Permamed AG 1–21 Kaps. Ja Tabelle 2. Zugelassene Indikationen der Johanniskraut-Präparate. Land Behörde Indikation(en)* Schweiz Swissmedic1 gedrückte Stimmung, Stimmungslabilität, Antriebsmangel, Unausgeglichenheit mit Spannungszuständen, innere Unruhe, Reizbarkeit, Nervosität, Ein- und Durchschlafstörungen Österreich Arzneimittel-Behörde leichte und mittelschwere Depression mit Symptomen wie Antriebsarmut, Niedergeschlagenheit, Schlafstörungen, Angst und Unruhezuständen Deutschland BfArM leichte und mittelschwere depressive Episoden (ICD-10: F32.0 und F32.1) * Arzneimittel-Kompendium; 1 ehemals IKS. chigen Raum zeigt Tabelle 2. In der Schweiz sind Johanniskraut-Extrakte als Antidepressiva und Sedativa indiziert. Folgende Indikationen sind aufgelistet: Verstimmungszustände, Stimmungsschwankungen, nervöse Spannungszustände, Reizbarkeit, Einschlafschwierigkeiten. Es sei hier vermerkt, dass keine nach heutigen Standards ausgeführte klinische Studien die Wirksamkeit von Johanniskraut-Präparaten für Indikationen ausserhalb der Depression belegen. Wirkungsmechanismus der Johanniskraut-Extrakte Die rationale Grundlage für eine antidepressive Wirksamkeit wird meistens abgeleitet aus tierexperimentellen Befunden über die Wirkung von Präparaten auf die neuronalen Übertragungsprozesse im Gehirn. Die zunehmende Zahl von tierexperimentellen Untersuchungen zeigt eindeutig, dass Johanniskraut-Extrakte keine inaktiven Naturstoffe sind. Die identifizierten Wirkstoffe des Extraktes besitzen ein breites Spektrum an biologischen Wirkungen, und mehrere greifen in zentralen neuronalen Prozessen ein (Tab. 3). Eine pharmakologische Grundlage für eine therapeutische Wirksamkeit scheint somit vorhanden zu sein, auch wenn der genaue Mechanismus von diesen zentralen Effekten noch nicht, wie bei synthetischen Antidepressiva, in einer PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1148 Tabelle 3. Chemische Wirkstoffe des Johanniskrauts (Hypericum perforatum L.) und ihre wichtigsten biologischen Wirkungen. Wirkstoffklassen identifizierte biologische Wirkungen Phenylpropane ZNS-stimulierend spasmolytisch choleretisch Flavonoide spasmolytisch MAO-A-hemmend* COMT-hemmend* antiviral BDZ-Rezeptor-bindend Biflavone ZNS-depressogen BDZ-Rezeptor-bindend Tannine und Proanthozyanid bakterizid antiviral vasodilatierend Xanthone MAO-hemmend* Phlorogluzinole** (Hyperforin und Hypericin) neuromodulierend Hemmung der NA-, 5-HT- und DA-Aufnahme* Hemmung der GABA- und L-Glutamat-Aufnahme Freisetzung von GABA, Glutamat und Aspartat Interaktion mit 5-HT-Rezeptoren* Interaktion mit GABA-A- und -B-Rezeptor Hemmung von «behavioral despair»* Hemmung der CRF-Hyperproduktion* Hemmung der Cytokinase(IL-6)-Expression (Immunmodulation?) Modulation der neuronalen Ionen-Transfermechanismen * Wirkungen, welche nach heutigen Hypothesen antidepressive Wirkungsprinzipien darstellen; ** Wirkungen, welche vor allem für Hyperforin nachgewiesen wurden [1, 2]; MAO-A = Monoaminooxidase A; COMT = Catechol-O-Methyltransferase; BDZ = Benzodiazepin-Bindungsstelle; GABA = g-Amino-Buttersäure; NA = Noradrenalin; 5-HT = Hydroxytryptamin = Serotonin; DA = Dopamin; CRF = corticotropin-releasing factor; IL-6 = Interleukin-6. Hypothese präziser formuliert werden kann. Als antidepressives Hauptwirkungsprinzip von Johanniskraut-Extrakten wurde eine Zeitlang der rote Farbstoff Hypericin (erstmals isoliert 1830) diskutiert. Aufgrund von neueren experimentellen Untersuchungen wird die antidepressive Wirksamkeit hauptsächlich dem potenteren Hyperforin, einem Acylphloroglucinol-Derivat, zugeschrieben, vor allem, weil einige der pharmakologischen Eigenschaften auch für synthetische Antidepressiva charakteristisch sind [1, 2]. Der Mechanismus von «antidepressiven» Effekten, welche nach klassischen Hypothesen mit der Steigerung der neuronalen Konzentrationen von Noradrenalin, Serotonin und Dopamin zusammenhängen, ist allerdings nicht identisch mit dem Wirkungsmechanismus der konventionellen Antidepressiva (Hemmung von aktiven RücktransportSystemen). Es wird vermutet, dass die Erhöhung der neuronalen Konzentration von Monoaminen auf einem direkten Effekt von Hyperforin auf die physiko-chemischen Eigenschaften der neuronalen Membrane beruht [2]. Es wäre verfrüht, die antidepressive Wirkung von Johanniskraut-Extrakten allein dem Hyperforin und den bisher nachgewiesenen biochemischen «antidepressiven» Effekten zuzuschreiben. Es ist nicht auszuschliessen, dass andere Wirkstoffe des Extraktes auch wirken – möglicherweise synergistisch mit Hyperforin. Eine neue Studie von Langosch und Mitarbeiter [3] berichtet z.B. über konzentrationsabhängige, exzitatorische Effekte des Johanniskraut-Extrakts auf evozierte Potentiale in Hippocampus-Schnitten, die nicht auf die Hyperforin-Wirkung zurückzuführen waren. PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 Antidepressive Wirksamkeit Plazebo-kontrollierte Studien In den letzten beiden Jahrzehnten sind zahlreiche klinische Studien mit JohanniskrautPräparaten durchgeführt worden, wobei die Aussagekraft der Studienergebnisse, die in den letzten Jahren publiziert wurden, im Vergleich zu Studien vor 1990 deutlich gestiegen ist. Das geht einher mit der zunehmenden Entwicklung der Methodologie der klinischen Prüfungen und strikten behördlichen und «Evidence Based Medicine»-Anforderungen für eine Objektivierung des therapeutischen Erfolgs. Den besten Beweis für die therapeutische Wirksamkeit jedes Medikamentes liefern vor allem Plazebo-kontrollierte Studien. In den vergangenen Jahren sind auch mit Johanniskraut-Extrakten mehrere Plazebo-kontrollierte Studien durchgeführt worden. Die Befunde aus Plazebo-kontrollierten Studien sind in einer Reihe von Einzelpublikationen und Übersichtsarbeiten wie z.B. von Volz [4], Linde [5], Schulz [6], Pöldinger [7], Kasper [8], Bjerkenstedt [9], Davidson [10] und anderen dargestellt und diskutiert. Die meisten Studien mit Hypericum-Extrakten wurden bei Patienten durchgeführt, die überwiegend als neurotisch-depressiv nach ICD-9 klassifiziert wurden. In nur drei bisherigen Plazebo-kontrollierten Studien wurden die Patienten nach strikten diagnostischen Kriterien für eine «Major Depression» (DSM-IIIR und DSM-IV) diagnostiziert. Dennoch hatten die Patienten unabhängig von ihrer nosologischen Zuordnung in allen Studien eine leichte bis mittelschwere depressive Symptomatik, die objektivierbar war und mehrheitlich semi-quantitativ mittels der Hamilton-Depressions-Skala erfasst wurde (HAMD). Mit wenigen Ausnahmen wurde in Plazebo-kontrollierten Studien eine signifikante Überlegenheit von Johanniskraut-Extrakten gegenüber Plazebo ermittelt. In verschiedenen Metaanalysen wurde die Konsistenz des therapeutischen Effekts weiter bekräftigt. Abbildung 1. Therapeutische Effizienz von Hypericum perforatum im Vergleich zu Plazebo. Jede Kolonne stellt den prozentualen Anteil (Responder-Rate) von Patienten dar, welche auf die Therapie mit JohanniskrautExtrakten oder Plazebo angesprochen haben. Die Daten stammen aus individuellen Plazebokontrollierten Studien von: 1 = Halama (1991); 2 = Reh (1992); 3 = Laakmann et al. (1998); 4 = Schrader et al. (1998); 5 = Phillipp et al. (1999); 6 = Shelton et al. (2001). Für Referenzen siehe auch [8–11]. Diese Studien erfüllen am besten die Kriterien für wissenschaftlich gute Studien. % 1149 Eine aktuelle Metaanalyse von randomisierten, kontrollierten Studien mit JohanniskrautPräparaten von Whiskey et al. [11] ergänzt und vervollständigt mehrere frühere Analysen von publizierten Daten, welchen zum Teil methodologische Mängel vorgeworfen werden konnten. Die Auswertung von ausgewählten, rigoros durchgeführten Plazebo-kontrollierten Studien ergab eine signifikant bessere therapeutische Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten, die als klinisch relevant eingestuft wurde. Die Responder-Rate betrug bei Verum 40–80% und bei Plazebo 0–63%. Die Einzelbefunde aus metaanalytisch evaluierten, Plazebo-kontrollierten Studien sind in der Abbildung 1 illustriert. Metaanalysen von Ergebnissen aus unabhängigen Studien sind eine wichtige Beweisführungs-Methode, welche die solideste Evidenz für die therapeutische Wirksamkeit von Präparaten erbringt. Voraussetzung dafür ist, dass die Analyse korrekt und unvoreingenommen, d.h. mit der Ausschliessung von möglichen Bias, durchgeführt wurden. Die Tatsache, dass auch die aktuellste Metaanalyse, welche die Anforderungen für eine korrekte Analyse erfüllt, eine deutliche Überlegenheit von Johanniskraut-Extrakten gegenüber Plazebo zeigt, erbringt einen weiteren Beweis für ihren therapeutischen Nutzen bei der geprüften Zielpopulation. Therapeutische Effizienz von Johanniskraut-Extrakten im Vergleich zu synthetischen Antidepressiva Eine Anzahl von methodologisch korrekten, vergleichenden Studien von Hypericum-Extrakten und anderen Antidepressiva verweist auf eine ähnliche Effizienz von beiden Präparate-Gruppen bei leichten bis mittelschweren Depressionen hin. Die Zahl von Studien gegenüber neueren Antidepressiva (z.B. SSRI) ist allerdings noch klein. In fast allen vergleichenden Studien, die nach 1990 durchgeführt worden sind, wurden die Patienten nach gängigen diagnostischen Krite- 80 70 60 50 40 JHK-E 30 Plazebo 20 10 0 1 2 3 4 5 6 PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 rien (ICD-10, DSM-IIIR oder DSM-IV) zu «Major Depressive Disorder» (leichte bis mittelschwere) zugeordnet und mehrheitlich über 6 Wochen behandelt. In wenigen Studien wurde allerdings zusätzlich zu Verum noch eine Plazebo-Kontrolle durchgeführt. Signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit zugunsten von synthetischen Antidepressiva wurden in keiner von diesen Studien nachgewiesen. In einigen Studien ergab sich unter Berücksichtigung von bestimmten Wirksamkeitskriterien (volle Remission, Hamilton-Depressions-Skala <10 Punkte, ≥50prozentige Reduktion der Hamilton-Depressions-Skala) sogar eine etwas bessere Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten als von Fluoxetin [9, 12]. Allerdings dürfen diese Unterschiede nicht überinterpretiert werden, da falsche positive Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden können. Die Ergebnisse aus verschiedenen Metaanalysen von «gepoolten» Daten aus vergleichenden Studien [8, 11] bekräftigen eine im Vergleich zu anderen Antidepressiva äquivalente antidepressive Wirkung von Johanniskraut-Extrakten bei der untersuchten Population. Im Gruppenvergleich liegen die Ansprechbarkeitsraten unter Johanniskraut-Extrakten in Durchschnitt zwischen 50–64% und diejenigen unter anderen Antidepressiva zwischen 52–58% [8] bzw. zwischen 43–76% und zwischen 40–72% [11]. Wirksamkeit von Hypericum-Extrakten bei schweren depressiven Episoden Zurzeit liegen Ergebnisse über die Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten bei schweren depressiven Zuständen nur aus zwei vergleichenden, Doppelblind-Studien von Jarsin® 300 (versus Imipramine bzw. versus Sertralin und Plazebo) vor [10, 12]. Somit sind die Schluss- folgerungen über den therapeutischen Wert von Johanniskraut-Extrakten bei dieser Patientenpopulation nicht möglich. Im Vergleich zu Imipramin erreichte die Wirksamkeit von Jarsin® 300 (1800 mg/Tag) keine statistisch signifikante äquivalente Wirkung, während in der vergleichenden Studie gegenüber Sertralin keines von beiden Verum-Präparaten besser wirkte als Plazebo. Langzeitstudien Der Stellenwert von Johanniskraut-Extrakten in der Langzeitbehandlung von depressiven Zuständen kann auch noch nicht mit Sicherheit beurteilt werden, da bisher nur wenige Langzeitstudien durchgeführt worden sind. In einer zwar offenen, multizentrischen Studie (n = 234) wurden Patienten während 12 Monaten [13] mit Jarsin® (LI 160) mit einem beachtlich guten Ergebnis behandelt: Der prozentuale Anteil an Patienten in entweder voller Remission (Hamilton-Depressions-Skala 910 Punkte) oder mit ≥50prozentiger Reduktion der AusgangsHamilton-Depressions-Skala erreichte 69%. Die Rückbildung der Depression anhand der Abnahme von HAMD-Scores über die gesamte Behandlungsdauer von 12 Monaten ist in Abbildung 2 illustriert. Montgomery et al. (2000) [14] berichteten auch über einen im Vergleich zu Plazebo signifikant besseren therapeutischen Erfolg nach einer Behandlungsdauer von 3 Monaten ebenfalls mit Jarsin® 300 (Tagesdosis 900 mg) bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Depressionen (Major Depression, DSM-IV; n = 247). 18 HAMD-Score HAMD-Score Abbildung 2. Die Veränderung der HamiltonDepressions-Skala während einer 12monatigen Behandlung mit LI 160 (Jarsin®). ITT-Kollektiv: Die Patienten-Population, welche nach dem «Intention-to-treat»Prinzip ausgewertet wurde. 16 14 12 10 Mittelwert 8 6 4 2 0 0 3 6 9 1150 12 Monate Verlauf des des HAMD-Scores HAMD-Scores im im ITT-Kollektiv ITT-Kollektiv zu zu Studienbeginn undzuzuden den Visiten nach 9 und Monaten Studienbeginn und Visiten nach 3, 3, 6, 6, 9 und 12 12 Monaten PRAXIS Therapeutische Anwendung bei älteren Patienten Die therapeutische Anwendung von HP bei Patienten im Alter von >65 Jahren basiert mehrheitlich auf empirischen Erfahrungen. Erwähnenswert sind die Befunde aus einer in der Schweiz angelegten Anwendungsbeobachtungsstudie (n = 647) mit Jarsin® 300, welche auch Patienten älter als 65 Jahre (65–94) miteinbezogen hat. Die Analyse der Resultate zeigte im Endergebnis in der Altersgruppe von >65 Jahren einen im Vergleich zu jüngeren Altersgruppen gleichen therapeutischen Erfolg nach 6 Wochen Behandlung. In der globalen Verträglichkeit (gut / befriedigend bei 93% der Patienten) unterschieden sich die verschiedenen Altersgruppen auch nicht von einander [15]. Direkte vergleichende Studien von Hypericum-Extrakten mit anderen Antidepressiva bei älteren Patienten fehlen noch. Therapeutische Anwendung von HP bei Jugendlichen und Kindern Einige wenige Studien geben Hinweise auf einen möglichen therapeutischen Nutzen von HP auch in der Therapie von Kindern mit leichten bis mittelschweren depressiven Symptomen. Die Ergebnisse einer ersten «post-marketing»(PMS)-Studie bei über 100 Kindern unter 12 Jahren zeigten in der Arztbewertung «gute» bis «ausgezeichnete» Ansprechbarkeit auf ein Hypericum-Extrakt bei 97% der Kinder nach 4–6 Wochen der Behandlung mit 300–1800 mg/Tag [16]. Einfluss des Hyperforin-Gehalts auf die antidepressive Wirksamkeit Im Zusammenhang mit der Annahme, dass Hyperforin und nicht Hypericin das wichtigste antidepressive Wirkungsprinzip von Hypericum-Extrakten darstellt und Diskussionen über die Bedeutung der Dosierung, wurde eine Vergleichsstudie durchgeführt, welche direkt die Wirksamkeit von definierten unterschiedlichen Hyperforin-Konzentrationen bzw. Gehalten (0,5% vs. 5% = Faktor 10) bei depressiven Patienten verglichen hat. Die Ergebnisse zeigten eine signifikant bessere Wirkung von höher dosiertem Hyperforin im Vergleich zu Plazebo gegenüber niedrig dosiertem Hyperforin [17]. Es fehlen allerdings zurzeit direkte vergleichende Studien von verschiedenen Johannis- Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1151 kraut-Präparaten, die ohnehin auf Hypericinund nicht Hyperforin-Gehalt standardisiert sind, um die klinische Relevanz von diesen Konzentrations-Unterschieden zu bekräftigen. Verträglichkeit Eine bessere Verträglichkeit von HP im Vergleich zu etablierten Antidepressiva ist unzweifelhaft in allen Studien gezeigt worden. Die Inzidenz von Nebenwirkungen war in 12 von 14 Studien vergleichbar und in 2 Studien sogar geringer als die Inzidenz von Nebenwirkungen unter Plazebo. Dies ist zu vergleichen mit berichteten Nebenwirkungsraten bei z.B. SSRI zwischen 10 und 25% und zwischen 20 bis über 40% bei trizyklischen Antidepressiva [11]. Bei einem Drug Monitoring [18] von nahezu 1400 ambulanten Patienten mit leichten bis mittelschweren depressiven Episoden unter mindestens 4 Wochen Therapie, bei einer Studie mit 3250 Patienten [19] sowie bei 2 Anwendungsbeobachtungs-Studien mit insgesamt 4310 Patienten [20], waren MagenDarm-Beschwerden (z.B. Übelkeit / Erbrechen, Verstopfung oder Durchfall) die häufigsten Nebenwirkungen (0,55–1,22%). Unverträglichkeiten, die zum Therapieabbruch führten, waren selten (um 1,5%). Die Gesamtheit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen war sehr gering und variierte je nach Studiendesign im Mittel von 1,5–2%, vereinzelt bis 3%. Kardiotoxische Effekte wie z.B. bei Imipramin wurden weder in Kurz- [21, 22] noch Langzeitstudien [12, 13] festgestellt, und auch klinisch relevante Blutdruck- oder Pulsfrequenzveränderungen wurden nicht registriert. Mundtrockenheit, sedative Effekte und Müdigkeit, die typisch für TZA sind, fehlten weitgehend. Das Körpergewicht blieb auch nach einer Langzeitbehandlung mit hohen Dosen (1800 mg/Tag) [13] konstant und Sexualfunktionen schienen nicht beeinträchtigt zu sein. Eine Wechselwirkung mit Alkohol mit Konsequenzen für psychomotorische und mentale Leistung konnte auch nicht nachgewiesen werden [23]. Als seltene, schwere Nebenwirkung sollte bei Aufnahme grösserer Mengen (>1800 mg) von Hypericum-Extrakten über längere Zeit eine mögliche Photosensibilisierung berücksichtigt werden. Sie könnte bis hin zu phototoxischen Reaktionen im Sinne des Hypericismus führen [17, 24]. Symptome von Phototoxizität sind jedoch bei den empfohlenen therapeutischen Dosen nicht zu erwarten [25]. Als Vorsichtsmassnahme sollten dennoch lichtempfindliche Hauttypen / hellhäutige Personen Höhensonne, Solarien und ausgiebige Sonnenbäder während der Therapie mit Hypericum-Extrakten meiden. Hypericum-Extrakte sind auch bei Überdosie- PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 rungen mit dem Mehrfachen der empfohlenen therapeutischen Dosis (z.B. bei Suizidversuchen) untoxisch. Wegen der langen Halbwertszeit der Hypericine (24–48 Stunden) sollen die Patienten vorsichtshalber ungefähr eine Woche lang das UV-Licht meiden bzw. vom UV-Licht abgeschirmt werden. Wechselwirkungen Die kürzlich berichteten Fälle von unerwünschten Folgen einer Kombination von Johanniskraut-Extrakten mit Ciclosporin (Immunsuppression) [26], Kontrazeptiva [27] und Indinavir (HIV-Protease-Hemmer) [28], haben die Frage über die Sicherheit und Unbedenklichkeit der Behandlung mit Johanniskraut-Extrakten ins Zentrum des Interesses gerückt und zu einem aktuellen Thema gemacht. Inzwischen liegen experimentelle Befunde vor, welche eine potente und klinisch relevante Induktion von CYP2D6- und CYP3A4-Leberenzymen mit Hyperforin [29] sowie einigen anderen Wirkstoffen von Johanniskraut-Extrakten [30] nachgewiesen haben (Tab. 4). Zudem wurde gezeigt, dass die Extrakte auch das P-Glykoprotein (Pgp), das an der enteralen Absorption und Elimination von verschiedenen Arzneimitteln beteiligt ist [31], beeinflussen. Diese Befunde liefern auch die Erklärung für den Mechanismus der Wechselwirkung von Johanniskraut-Extrakten mit Medikamenten, welche durch gleiche Enzyme metabolisiert werden. Grundsätzlich: Die Folge einer Interaktion eines Arzneimittels (die entweder Hemmung oder Induktion sein kann) mit einem von den Enzymen der Cytochrom-P450-Familie ist der veränderte Metabolismus von denjenigen Arzneimitteln in der Komedikation, welche durch das gleiche Enzym abgebaut werden. Im Falle einer Hemmung verlangsamt sich der Abbau und die Elimination der Komedikation, was sich klinisch unter Umständen in einer erhöhten Toxizität niederschlagen kann. Im Gegenteil, die Induktion der enzymatischen Aktivität, wie z.B. mit Hypericum-Extrakten, beschleunigt den Abbau und die Elimination der Ko- 1152 medikation und vermindert damit die Blutspiegel der komedizierten Arzneimittel. Dies kann zur Abnahme der therapeutischen Wirkung führen mit entsprechenden Folgen für den Patienten. Durch die Kombination von Hypericum-Extrakten mit Digoxin (um 33%) [32], mit Cumarin-Präparaten (Antikoagulantien) [33] und wie kürzlich aufgezeigt auch mit dem Zytostatikum Irinotecan, welches beim Kolonkarzinom eingesetzt wird [34], wurde eine Senkung des Blutspiegels dieser Präparate nachgewiesen. Eine Wirkungsverminderung oraler Kontrazeptiva, mit Zwischenblutungen unter niedrigdosierten, sogenannten Mikropillen (Ethinylestradiol® 30 µg), ist möglich. Eine Interaktion von Hypericum-Extrakten mit anderen Arzneimitteln, die ebenfalls durch CYP3A4 metabolisiert sind, ist genauso voraussehbar. Eine Überwachung der Plasmaspiegel und gegebenenfalls Anpassung der Dosierung ist deswegen in der Kombination von JohanniskrautExtrakten und Medikamenten, welche auch mit P450-Enzymen interreagieren, angezeigt. In der Kombination mit oralen Antikoagulantien ist besonders zu Beginn und nach Absetzen einer Behandlung der Quick-Wert bzw. INRWert engmaschig zu kontrollieren. Von der Kombination von Johanniskraut-Extrakten mit Protease-Hemmern (Indinavir: Crixivan®) wird grundsätzlich abgeraten. Johanniskraut-Präparate gelten heute als Kontraindikation bei Transplantationspatienten, die mit Ciclosporin (Sandimmun®) behandelt werden [35]. Nach Schätzungen sind ungefähr 7% der Patienten, die Johanniskraut-Extrakte verwenden, Epilepsie-Patienten. Carbamazepin (CBZ), das häufig als Basis-Therapeutikum bei Epilepsie-Patienten gegeben wird, ist auch ein Induktor des CYP3A4-Enzyms, durch welches es zu CBZ-10,11-Epoxid metabolisiert wird. Eine weitere Induktion des Carbamazepin-Abbaus in der Kombination mit Hypericum-Extrakten konnte jedoch nicht festgestellt werden [36]. Die beschriebenen Wechselwirkungen von Johanniskraut-Extrakten, welche pharmakokinetischer Natur sind, sind weder spezifisch noch Tabelle 4. In-vito-ermittelte Wirkungsstärke (IC 50 in µM) von HP-Wirkstoffen auf humane Cytochrom-P450-Enzyme. Wirkstoff CYP1A2 CYP2C3 CYP 2C19 CYP2D6 CYP3A4 Hyperforin >100 4,4 31 1,6 2,3 Hypericin >100 3,4 37 8,5 8,7 Quercetin 7,5 47 >100 24 22 13,II8-Biapigenin 3,7 4,0 28 5,7 0,082 (modifiziert aus Scott, 2000 [30]) PRAXIS nur für diese Präparate-Klasse typisch, da fast alle Psychopharmaka mit Cytochrom-P450-Enzymen interreagieren. Sie betreffen auch nur relativ kleine, diagnostisch klar definierte Patientengruppen. Die unerwünschten Folgen sind vor allem zu befürchten, wenn die Patienten die Präparate als OTC-Medikation und ohne Rücksprache oder Information mit dem behandelnden Arzt oder Apotheker über längere Zeit einnehmen. Deshalb sind die HP-Präparate in der Schweiz neu in die Liste C aufgenommen worden. Die Interaktionen sind vermeidbar bzw. gut zu behandeln, wenn die Basismedikation und die Komedikation bekannt und angepasst sind. Neben den pharmakokinetischen Interaktionen ist eine mögliche, pharmakodynamische Interaktion von Johanniskraut-Extrakten mit SSRI-Antidepressiva zu beachten. Beide Präparate-Gruppen besitzen serotoninerge Eigenschaften und können in der Kombination zu Symptomen einer serotoninergen Überstimulierung führen. Wie bei allen synergistisch oder potenzierend wirkenden Kombinationen können auch hier durch Dosisanpassungen unerwünschte Wirkungen vermieden werden. Schlussfolgerungen Die Wirksamkeit von Johanniskraut-Extrakten bei leichten bis mittelschweren Depressionen ist heute wissenschaftlich gut belegt. Die globale Verträglichkeit in den Kurz- und Langzeitstudien zeichneten sich im Vergleich zu anderen Antidepressiva durch eine geringe Anzahl von Therapieabbrüchen (um 1,5%) und eine geringe Häufigkeit (0,5–3%) von unerwünschten Quintessenz Johanniskraut-Extrakte sind wirksamer als Plazebo und haben eine vergleichbare Wirksamkeit wie andere Antidepressiva; sie sind gut verträglich. Relative Risiken hat eine Therapie mit Johanniskraut-Extrakten vor allem in der Selbst-Medikation und in einer unbeaufsichtigten Kombination mit anderen Medikamenten. In der Kombination von Hypericum-Extrakten mit Präparaten, welche von CYP3A4, einem Enzym aus der P450-Leberenzym-Familie, abgebaut werden (z.B. Ciclosporin, Antikoagulantien, Indinavir, Östrogene), könnte der therapeutische Effekt der Komedikation vermindert werden. Nach heutigem Stand des Wissens können die standardisierten Johanniskraut-Extrakte insgesamt als kostengünstige Antidepressiva mit einem positiven Benefit/Risiko-Verhältnis bezeichnet werden. Sie haben in der Behandlung von leichten bis mittelschweren Depressionen durchaus ihren Stellenwert als Alternative zu synthetischen Antidepressiva. Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1153 Effekten aus, die vergleichbar ist mit der Häufigkeit von solchen unter Plazebo-Behandlung. Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sich von den Nebenwirkungsprofilen von sowohl klassischen Trizyklika als auch neueren Antidepressiva durch Abwesenheit von jeglichen kardiotoxischen und kardiovaskulären Effekten, weitgehend fehlenden anticholinergen Effekten (Mundtrockenheit, Miktionsstörungen, Sedation), Sexualstörungen und Gewichtszunahme. Johanniskraut-Extrakte zeigen keine systemische Toxizität, auch nicht bei Überdosierung, und das Risiko der Phototoxizität in den üblichen therapeutischen Dosen ist gering. Die Risiken einer metabolischen Interaktion mit anderen Arzneimitteln, die nicht spezifisch sind für diese Präparate, betreffen diagnostisch klar definierte Gruppen von Patienten und können durch ein gezieltes Patienten-Management sowie eine Information und Beratung bei Risikopatienten grundsätzlich vermieden werden. Dosisanpassungen zu Beginn und bei Beendigung der Therapie mit Johanniskraut-Präparaten können erforderlich werden. Als absolut kontraindiziert gilt zurzeit nur die Kombination von Johanniskraut-Präparaten mit Ciclosporin (Immunosuppressiva). Im Anbetracht des Verhältnisses zwischen dem therapeutischen Nutzen und den Risiken, und nicht zuletzt den Kosten der Behandlung im Vergleich zu den explosiven Kosten der Behandlung mit neuen Antidepressiva [37], ist der Stellenwert von diesen Präparaten in der Therapie von behandlungsbedürftigen, leichten und mittelschweren depressiven Zuständen nicht zu vernachlässigen. Nach wie vor können sie als gute Alternative zu synthetischen Antidepressiva betrachtet werden. PRAXIS Schweiz Med Forum Nr. 48 27. November 2002 1154 Literatur 1 Müller WE, Singer A, Wonnemann M, Hafner U, Rolli M, Schäfer C. Hyperforin represents the neurotransmitter reuptake inhibiting constituent of hypericum extracts. Pharmacopsychiatry 1998;31 Suppl 1:16–21. 2 Müller WE, Singer A, Wonnemann M. Hyperforin – antidepressant activity by a novel mechanism of action. Pharmacopsychiatry 2001; 34 Suppl 1:98–102. 3 Langosch JM, Zhou XY, Heinen M, Chatterjee SS, Nöldner M, Walden J. 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