Endometriumkarzinomrezidiv: Therapeutische Optionen – G

Endometriumkarzinomrezidiv
: Therapeutische Optionen
G. Häusler Epidemiologie
• 4.häufigstes Malignom der Frau in entwickelten
Ländern
• Ö 2009: Inzidenz - 11,7/100.000
(878 Neuerkrankungen)
Mortalitätsrate – 1,7/100.000
• 2 Typen:
•  Östrogen-abhängig – Typ I (80%)
•  Endometrioides Adenokarzinom, G1/2
•  Östrogen-unabhängig – Typ II (10-20%)
•  Endometrioides Adenokarzinom, G3; serös, klarzellig,
muzinös,...
Altersverteilung
20 bis34 Jahre– 1.5%
35 bis44 – 6.0%
45 bis54 – 19.0%
55 bis64 – 32.6
65 bis74 – 22.6%
75 bis84 – 13.5%
85 oder älter– 4.8%
Lebenszeitrisiko 2,6%
Median 61a
Risikofaktoren
• Östrogentherapie ohne Progesteron (RR 15)
• Tamoxifen nach dem 55. Lj. (RR 2,9)
• Endogener Östrogenüberschuss
•  Chronische Anovulation, Adipositas, frühe
Menarche, späte Menopause
• Alter
• Lynch Syndrom (Lebenszeitrisiko 27-71%)
Lynch Syndrom
HNPCC-heriditary nonpolyposis colorectal cancer
Autosomal dominante genetische Konstellation
Hohes Risiko für Karzinome im Colon,
Endometrium , Ovarien, Magen, Dünndarm, Leber,
Harnwegssystem, Hirn, und Haut
Einfluss auf Entstehung und Rezidiv?
Protektive Faktoren
•  Hormonale Kontrazeption (Östrogen-Proesteron)
-50% (Persistenz bis 20a nach dem Absetzen)
•  Hohes Alter bei der letzten Geburt -32% im Alter von
35-39a gegenüber <25a •  Nikotin
•  Körperliche Aktivität
•  Kaffee
•  Tee
•  Aspirin (nur bei BMI >=30kg/m²)
EM-Hyperplasie mit Atypien
•  In 17 – 52% bereits kleine Herde eines
Endometriumkarzinoms (Review, 6 Studien, 511 Pat.)
•  23-29% entwickeln ein Endometriumkarzinom
(>19a
Hysterektomie empfohlen
Stadienspezifische Primärtherapie (CCCGCU)
Chirurgisches Staging:
! Totale Hysterektomie und bilaterale
Adnexektomie
! Pelvine und paraaortale Lymphadenektomie
! FIGO
II: Radikale Hysterektomie
! serös-papilläre, klarzellige
Karzinomen: Omentektomie,
peritoneale PE‘s
! Organüberschreitung: Zytoreduktion
mit Ziel R0
Kontroverse - Lymphadenektomie
• Wichtigster Prognoseparameter
! 5-Jahres
Gesamtüberleben
! FIGO
I
! FIGO IIIC1
! FIGO IIIC2
90 %
75 %
38 %
Lymphadenektomie: ja – nein ?
Pro
• Keine adäquate Beurteilung durch Bildgebung
! Beeinflussung
der adjuvanten Therapie
Con
! Längere OP-Dauer
! Lymphödeme
in ca.10 %
! Überlebensvorteil
?
Therapeutische Rolle ?
! 2 RCTs - klinisch FIGO I, n=1851:
HE, BSO vs. HE, BSO + pelvine Lymphadenektomie
! ASTEC-Trial (Kitchener et al. Lancet 2009)
! Benedetti-Panici-Trial
(Benedetti Panici et al. JNCI 2008)
! Ergebnisse:
! Rezidiv-freies
/ Gesamtüberleben: kein Unterschied
! Morbidität:
! Höhere
Rate an systemischer Komplikationen und
Lymphödeme durch Lymphadenektomie
May et al. The Cochrane Collaboration 2010
Keine Lymphadenektomie bei FIGO I ?
Kritik an RCTs
! Einschluss
von „low-risk“ Pat.
! Kleine Zahl entnommener LN (12 / 26)
! Fehlende Para-aortale Lymphadenektomie
! Heterogenität der adjuvanten Therapie
Internationale Guidelines empfehlen weiterhin
Lymphadenektomie bei FIGO I
Frage:
Para-aortale Lymphadenektomie?
• Prognostische Bedeutung:
•  Rezidiv-Rate: 64%
•  5-Jahres Überleben: 38%
•  90% Todesrate bei para-aortalem Rezidiv
! Wie
häufig?
! 1-3%
para-aortal ohne pelvin
! Bei pelvin LK-Meta >50% auch para-aortal
! 77% der para-aortalen LK-Meta kranial der A. mes. inf.
(46% nur kranial der AMI)
Mariani et al. Gynecol Oncol 2008, Abu-Rustum et al. Gynecol Oncol 2009,
Todo et al. SEPAL-study Lancet 2010
Frage:
Therapeutischer Nutzen ?
• SEPAL-Studie:
•  Retrospektiv, n=671: pelvin vs. pelvin + para-aortal
•  Verbesserung des 5-Jahres OS um 10.6% bei
intermediate- und high-risk Patientinnen
•  Kein Effekt bei low-risk Patientinnen
Todo et al. SEPAL-study Lancet 2010
Lymphadenektomie:
welche Patientinnen profitieren?
Generierung von Risikogruppen
• Low Risk
•  Endometrioid
•  G1, G2
•  MI < 50% (FIGO Ia)
•  Tumorgröße < 2cm
! Risiko
für LK-Meta < 1 %
! Keine Indikation für Lymphadenektomie
Querleu et al. Int J Gynecol Cancer 2011; Convery et al. Gynecol Oncol 2011;
Colombo et al. Ann Oncol 2011, Mariani et al. Am J Obstet Gynecol 2000
Lymphadenektomie:
welche Patientinnen profitieren?
• Intermediate Risk
•  Endometrioid
•  G1, G2, MI<50%, Tumorgröße > 2cm
•  G1, G2, MI>50% (FIGO Ib)
•  G3, MI<50% (FIGO Ia)
! Risiko
für LK-Meta 9.3 %
! Lymphadenektomie
sinnvoll ? Eher ja, evtl. nur
pelvin mit Gefrierschnitt, wenn positiv –
para-aortale Lymphadenektomie
Querleu et al. Int J Gynecol Cancer 2011; Convery et al. Gynecol Oncol 2011;
Colombo et al. Ann Oncol 2011, Mariani et al. Am J Obstet Gynecol 2000
Lymphadenektomie:
welche Patientinnen profitieren?
•  High Risk
•  Serös-papillär, klarzellig, Carzinosarkom
•  Endometrioid:
•  G3, MI > 50% (FIGO Ib)
•  Makroskopische Beteiligung der Zervix (FIGO II)
•  Beteiligung der Adnexe (FIGO IIIa)
! Risiko
für LK-Meta 29.6 %
! Pelvine
und para-aortale Lymphadenektomie
sinnvoll
Querleu et al. Int J Gynecol Cancer 2011; Convery et al. Gynecol Oncol 2011;
Colombo et al. Ann Oncol 2011, Mariani et al. Am J Obstet Gynecol 2000
Lymphadenektomie:
welche Patientinnen profitieren?
• Ultra high Risk
•  Intra-peritoneale Ausbreitung
! Risiko
für LK-Meta 67,4 %
! Pelvine
und para-aortale Lymphadenektomie
sinnvoll, sofern eine R0-Resektion möglich ist
Querleu et al. Int J Gynecol Cancer 2011; Convery et al. Gynecol Oncol 2011;
Colombo et al. Ann Oncol 2011, Mariani et al. Am J Obstet Gynecol 2000
Adjuvante Strahlentherapie –
FIGO I & II
! 8
Studien, n=4273
• Adjuvante Strahlentherapie reduziert das Risiko
eines Lokalrezidivs, verlängert jedoch nicht das
Überleben
! Überlebensvorteil
für high-risk (G3, äusseres
Drittel MI) nicht ausgeschlossen
! Langzeit-Nebenwirkungen:
! Höhere
Rate an Harn- und Stuhlinkontinenz
! Verwendung von Einlagen: 43% vs 15%
Kong et al. The Cochrane Colaboration 2012
Adjuvante Strahlentherapie –
FIGO I & II
! PORTEC-2: Tele-
vs. Brachytherapie in
intermediate risk
! Kein
Unterschied bzgl. Rate an Fernrezidiven,
Rezidiv-freies oder Gesamtüberleben
! Nicht
signifikant höhere Rate an Lokalrezidiven nach
Brachytherapie (5,1% vs. 2,1%)
! Geringere Rate an NW (53,8% vs.12,6%)
Nout et al. Lancet 2010
Die Rolle der Chemotherapie
! Adjuvante
Chemotherapie verbessert das Rezidiv-freie
und Gesamtüberleben (HR 0.74; 95%CI 0.62-0.89) mit
oder ohne Strahlentherapie
! Adjuvante
Chemotherapie vermindert das Risiko eines
Rezidivs außerhalb des kleinen Beckens (HR 0.79;
95%CI 0.68-0.92)
! Möglicherweise
höhere Rate an Lokalrezidiven wenn
ohne Strahlentherapie (nicht signifikant)
Johnson et al. The Cochrane Collaboration 2012
Welche Chemotherapie ?
! 6
RCTs – Vergleich von KombinationsChemotherapie
! Das
optimale Chemotherpie-Schema ist noch unklar,
aber es könnte sich um Paclitaxel und ein Platin
handeln
! Laufende
Studien
! GOG109
!  PORTEC-3
!  GOG
249
!  GOG 258
Johnson et al. The Cochrane Collaboration 2012
Adjuvante Therapie –
Welche Patientinnen profitieren wovon ?
! Low
Risk
Observatio
! Endometrioid
! G1, G2
! MI
< 50% (FIGO Ia)
! Intermediate
Risk
! Endometrioid
! G1, G2, MI>50%
(FIGO
Ib)
! G3, MI<50% (FIGO Ia)
Brachytherapie
(evtl. Teletherapie)
wenn 2 Faktoren:
! Alter
> 60
! LVSI
! G3
! FIGO
Ib
Adjuvante Therapie –
Welche Patientinnen profitieren wovon ?
! High
Risk
• 
Organüberschreitung,
Fern- und LKN-Meta,
aggressiver Histologie)
! Serös-papillär, klarzellig
! Endometrioid, G3,
MI>50%
! FIGO II
! FIGO III / IV
Chemotherapie (bei
• 
• 
Brachytherapie
Teletherapie (bei
fehlendem LK-Staging,
Zervix-Mitbeteiligung,
LKN-Meta)
• 
Evtl. Kombination
von Chemo- und
Strahlentherapie
Nachsorge
! 50-70%
sind symptomatisch, 70-80% treten in den
ersten 3 Jahren auf
! 83%
Erkennung durch klinische Untersuchung,
Erfassen von Beschwerden
! Evtl. Vaginalsonographie
! Evtl. Zytologie
! Kein
(erkennt Rezidive in 4-13%)
(erkennt Rezidive in 0-4%)
hoher Stellenwert von CT (5-21%), C/P (0-14%),
Tumormarker CA 125 (15%)
Tjalma et al, Int J Gynecol Cancer 2004
Nachsorge – mögliches Schema
Jahr 1-3
Jahr 4-5
Jahr 6-10
Klinische Untersuchung,
evtl. inkl. Kolposkopie
3 Monate
6 Monate
12 Monate
Zytologie
6 Monate
6 Monate
12 Monate
Tumormarker (CA 125
falls prätherapeutisch
erhöht)
3-6 Monate
6 Monate
12 Monate
Vaginalsonographie
6 Monate
6 Monate
12 Monate
Mammographie und sono
12 Monate
CT, MRT, C/P
Bei Beschwerden
Nachsorge
! Keine
prospektive Studie über den Nutzen einer
routinemäßigen Nachsorge
! Eine
Meta-Analyse von 29 Studien zeigte keinen
Vorteil einer routinemäßigen Nachsorge inkl.
Bildgebung verglichen mit einer
symptomorientierten Nachsorge
! Dient
der Erkennung des Lokalrezidivs und als
psycho-onkologische Hilfestellung
Kew et al, Int J Gynecol Cancer 2005
Rezidiv
Rezidiv-Risiko in Stadien I und II ca. 15%
! 17%
isoliertes Rezidiv
der Vagina
! 32%
! 51%
Potentiell heilbar
(3-Jahres Überleben 73%)
Beckenrezidiv
Eher palliativ
Fernmetastasen
(3-Jahres Überleben
8-14%)
Rezidiv-Therapie
Isoliertes Rezidiv der Vagina:
Keine adjuvante Strahlentherapie
! Chirurgische Resektion +/- adjuvante RT
! Alleinige RT: 5-Jahres Überleben 53-75%, Response 87%
! + Chemotherapie (GOG 238, Cisplatin)?
Adjuvante Strahlentherapie
! Chirurgische Resektion: 3-Jahres Überleben 43%
(Exenteration optional, Datenlage schlecht)
! Stereotaktische Strahlentherapie (Fallserien: Response 96%)
! Chemotherapie
Rezidiv-Therapie
Beckenrezidiv, intraabdominelle und Fern-Metastasen:
Keine Adjuvante Strahlenthreapie
! Strahlentherapie, falls
nicht möglich dann
! Chirurgische Resektion +
! Chemotherapie
Adjuvante Strahlentherapie
! Chirurgische Resektion (wenn möglich) +
! Chemotherapie
! Hormontherapie
Hormonelle Therapie
! Ansprechrate
! Effektiver
15 - 30%
bei G1/2 Tumoren und Expression von ER
und PR
! Therapie-Möglichkeiten:
! Megestrol Acetat
(160 mg/d für 3 Wo) – Tamoxifen
(40mg/d für 3 Wo) – ORR 27%, medianes OS 14 mo
! Medroxyprogesteron Acetat
! Tamoxifen
– ORR 10-46%
(200mg/die) – ORR 15-20%
Second-Line Therapie
•  Pronose schlecht (OS<1a)
•  Dauer des behandlungsfreien Intervalls sagt nichts über das
Ansprechen auf die folgende Chemotherapie aus
•  Dauer des behandlungsfreien Intervalls pos. mit Überleben bei
Folgetherapie assoziiert
•  Stable disease am ehesten zu erwarten
•  Monotherapie vertretbar (Doxorubicin, Paclitaxel)
Third-Line Therapie
•  Abhängig vom Zustand und Behandlungswunsch der Patientin
•  Chemotherapie wie bei Second-Line
•  Endokrine Therapie
•  Palliative Care
Neue Therapie-Ansätze
! Bevacizumab: GOG-Phase
! N=52, Persistenz
! ORR
II Studie (Aghajanian et al, JCO 2011)
oder Rezidiv, 1oder 2 vorhergehende CHT
13,5%; PFS 4,2 Monate; OS 10,5 Monate
! Temsirolimus
(mTOR-Inhibitor): NCIC-Phase II Studie
(Oza et al, JCO 2011)
! N=27, FIGO
! ORR
IV oder Rezidiv
7%, Stable disease 44%
! GOG
86P – laufende randomisierte Phase II Studie
(Carbo/Tax + Bev vs. Carbo/Tax + Tems vs. Carbo/Ixapebilone
+ Bev)
Neue Therapie-Ansätze
•  Angiokinase Inhibitoren
Brivanip (30% PFS nach 6 Monaten)
Nintedanip (22% event-free-survival nach 6 Monaten)
HER2-directed-agents
Zusammenfassung
•  Rezidivtherapie abhängig von: der Primärtherapie Zustand der Pa<en<n Wunsch der Pa<en<n •  Prognose abhängig von: Lokalisa<on und Ausdehnung des Rezidives Adjuvanter Bestrahlung ja/nein Dauer des behandlungsfreien Intervalles