aus Sicht der klinischen Wirksamkeit, Nutzen-Risiko

Tierarzneimittel im Fokus – Nutzen,
Risiken, Resistenzen
Klinische Wirksamkeit von
Tierarzneimitteln, Nutzen-Risiko
Abwägung für das Tier
BVL Symposium Herausforderungen 2014
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 1
Gesine Hahn
Bundesamt für Verbraucherschutz und
Lebensmittelsicherheit
Abteilung „Tierarzneimittel“
Referat 303
Veterinärmedizinische Prüfung von Tierarzneimitteln,
Umweltverträglichkeit
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 2
Therapeutischer Nutzen von Tierarzneimitteln
• Der direkte Nutzen eines Tierarzneimittels ergibt sich aus der
vorgesehenen Anwendung im oder am Tier zu therapeutischen
zootechnischen oder diagnostischen Zwecken und der vom pU
ausgelobten Wirkung
z.B.
Behandlung oder Verhütung von Krankheiten
Verbesserung der Lebensqualität
Steigerung der Lebenserwartung
Kontrolle enzootischer Zoonosen
Östrussynchronisation
Diagnostisches Hilfsmittel
Nicht immer ergibt sich aus der vorgesehenen Anwendung
eines Arzneimittels ein gesundheitlicher Nutzen für das Tier
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 3
Therapeutischer Nutzen von Tierarzneimitteln
• Zusätzliche Vorteile, die nicht in direktem Zusammenhang mit der
Indikation stehen sind z.B.
Verbesserte Palatabilität
Leicht anzuwenden/ verbesserte Compliance
Einmalige Anwendung mit lang anhaltender Wirkung
Reduziert die Notwendigkeit von Behandlungen mit Antibiotika
Aber: Zusätzliche Vorteile rechtfertigen für sich allein nicht den
Nutzen eines Tierarzneimittels.
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 4
Evaluierung der klinische Wirksamkeit
• Für jede Zieltierart, Indikation, und Verabreichungsweg
Pharmakologisches Wirkungsprofil (Wirkungsspektrum, Dosis(Konzentration-) Wirkungsbeziehung)
Bioverfügbarkeit
Resistenzentwicklung
Zieltierverträglichkeit
Wirksamkeitsstudien (Dosisfindungs-, Dosisbestätigungs- und
Feldstudien)
Studien zu anderen Eigenschaften, z.B. Palatabilität
(Anhang I, Titel I, Teil 4 der RL 2001/82/EC, wissenschaftliche Leitlinien)
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Bewertung der klinischen Wirksamkeit
• Bewertung der Studienergebnisse unter Berücksichtigung der
– Vollständigkeit der eingereichten Unterlagen
– Qualität (Stand der Wissenschaft, Guidelines) der Studien
und deren Zielsetzung im Vergleich zur vorgeschlagenen
Anwendung des Tierarzneimittels
– Relevanz der Ergebnisse in Bezug auf die vorgeschlagene
Anwendung
– Fehlende Informationen, Unklarheiten
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Welcher Nutzen für das Tier?
• Feststellung der Wirksamkeit in klinischen Studien:
– In wenigen Ausnahmen ist eine „Mindestwirksamkeit“
vorgegeben (Antiparasitika: 80-100%)
– Üblich ist der Vergleich mit einer Kontrollgruppe:
Standardtherapie (Referenzarzneimittel, non-inferiority, ist die
Regel)
Plazebo (superiority, mit Möglichkeit zum Aus- oder Umstieg,
nur bei bestimmten Tierarzneimitteln)
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Bewertung der Zieltierverträglichkeit
• Kenntnisse aus pharmakologisch-toxikologischen
Untersuchungen an Labortieren zur Charakterisierung des
Wirkungsprofils werden genutzt
• Experimentelle Studie am Zieltier mit Überdosierung und
Überschreitung der Anwendungsdauer
– Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen
– Dosis- (Konzentrations-) Wirkungs-Beziehung
– Verträglichkeitsbreite
• Feldstudien
Informationen in der Produktliteratur, um eine sichere
Anwendung beim Tier zu gewährleisten
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Nutzen-Risiko Abwägung
• Ein quantitative Abwägung, wie im Gesetzestext impliziert, ist nicht
möglich
• Es erfolgt eine Bewertung auf qualitativer Grundlage,
daher sind Fachwissen und Erfahrung essentiell
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 9
Nutzen-Risiko Abwägung für das Tier
• Im Rahmen der Nutzen-Risiko Abwägung können nur die klinische
Wirksamkeit und die Verträglichkeit direkt in ihrer wechselseitigen
Beziehung geprüft werden
• Abhängig von der Zweckbestimmung des Tierarzneimittels
• Tierarzneimittel mit therapeutischem Potenzial: Akzeptanz von
Nebenwirkungen (Häufigkeit und Schwere) für das Tier hängt ab
von der klinischen Bedeutung des therapeutischen Nutzens
• Ein Null-Risiko gibt es nicht
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 10
Nutzen-Risiko Abwägung für das Tier
• Zootechnika werden nicht primär zum Wohl der Tiere eingesetzt,
sondern zur Maximierung der Tierleistung und Optimierung des
Tiermanagements
Möglichst keine oder nur geringfügige Nebenwirkungen!
Beispiel Östrussynchronisation bei Sauen
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 11
Nutzen-Risiko Abwägung
• Alle anderen Risken für den Menschen (Verbraucher, Anwender)
und für die Umwelt sind individuell zu betrachten
• Festlegung von Risikominderungsmaßnahmen sind ein wichtiger
Bestandteil
Risiken
Nutzen
Bestmögliche Wirksamkeit
Minimierung von Risiken
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 12
Nutzen-Risikoabwägung bei Generika
Verkürzter Ansatz:
Gleiche pharmazeutische Form
Gleiche quantitative Zusammensetzung der Wirkstoffe
Bioäquivalenznachweis (90% Konfidenzintervalle des
Quotienten der für die zu vergleichenden Kenngrößen
ermittelten Durchschnittswerte für das Test- und das
Referenzprodukt müssen innerhalb fest definierter
Grenzen liegen (80%-125%).
Gleiche Nutzen-Risiko Bewertung wie für das
Referenzpräparat
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 13
Antibiotika
Design von präklinischen und klinische Studien,
Charakterisierung des antimikrobiellen Wirkungsprofils
„maßgeschneiderte“ Therapie, Begründung der klinischen Indikation
EMA/ Focus group meeting mit Fachöffentlichkeit,
pharmazeutischer Industrie am 9. Dezember 2012 geplant
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 14
Fixe Kombinationen
Antiparasitika für Hund und Katze (3-4 Wirkstoffe):
-
-
Mischinfektionen Ektoparasiten + Nematoden +
Zestoden selten
Restriktive Anwendung nur nach Diagnosestellung
Hohes Risiko „off-label use“ (Bequemlichkeit)
Risiko schädlicher Wirkungen steigt mit Zahl der
Wirkstoffe
Hoher „Verbrauch“ von Versuchstieren (Hund, Katze)
Zulassung wenn Nutzen-Risiko Verhältnis positiv für
das Fertigprodukt
-
Eigenverantwortlichkeit des Unternehmers?
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 15
Onkologika
• Anders als beim Menschen steht beim Tier die Palliation im
Vordergrund - Tumorwachstum verlangsamen, Krankheitssymptome
lindern, Lebensdauer verlängern, Lebensqualität erhalten oder
verbessern
• Nutzen-Risiko-Abwägung:
–
–
–
–
–
Klinisch relevanter Effekt auf Tumorwachstum?
Überlebenszeit verlängert?
Deutliche Linderung krankheitsbedingter Symptome?
Lebensqualität erhalten oder verbessert?
Nebenwirkungen im Verhältnis zum therapeutischen Nutzen
akzeptabel?
Nutzen-Risiko-Verhältnis nur dann positiv, wenn die
Lebensqualität des Tieres durch die Behandlung erhalten bleibt
oder verbessert wird
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 16
Neue Therapien
• Phagentherapie als
Alternative zu Antibiotika
• Stammzelltherapie
• Rekombinante Proteine
• Monoklonale Antikörper
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 17
Harmonisierung in der EU
• Überwiegend EU (MR, DC) mit Beteiligung vieler EU MS und
zentrale Zulassungsverfahren
• Inkonsistente Bewertungen und Entscheidungen bleiben nicht aus
Kontinuierlicher fachlicher Dialog und Austausch von
Argumentationen essentiell, um zu konsistenten, tragfähigen
Bewertungen/ Entscheidungen zu gelangen (CMDv)
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 18
Partner und Aufgaben
• EMA
– CVMP: u.a. zentrale Zulassungsverfahren
– EWP: (Weiter-) Entwicklung von wissenschaftlichen Methoden
und Bewertungskriterien zum Nachweis der Wirksamkeit von
Tierarzneimitteln
– Scientific Advice
– Assessor Training
• VICH
– Fortsetzung der Harmonisierung von wissenschaftlichen
Methoden und Bewertungskriterien global
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 19
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
Gesine Hahn, BVL • 7. November 2013 • Seite 20