Folie 1

Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Calcineurininhibitoren
zur topischen Anwendung:
Pimecrolimus und Tacrolimus
(Elidel®, Douglan® und Protopic®)
Ergebnisse der europäischen RisikoBewertungs-Verfahren
Bundesinstitut für Arzneimittel
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Anlass für die Risikobewertungsverfahren
• Einzelfallberichte über Malignome (Lymphome,
Hauttumoren) in Zusammenhang mit der
topischen Anwendung von Pimecrolimus/
Tacrolimus
• Ergebnisse von Tierstudien
• Wirkmechanismus der Calcineurininhibitoren
(Immunsuppression; Induktion von Lymphomen
bei systemischer Anwendung)
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Zeitlicher Ablauf
• April 2005: Einleitung der Risikobewertungsverfahren nach
Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 (Tacrolimus)
bzw. Artikel 31 der Richtlinie 2001/83/EG (Pimecrolimus)
• 23.03.2006: Abschluss der Sicherheitsbewertung bei der EMEA
• 29.03.2006: Entsprechende Veröffentlichung auf der BfArMhomepage
• ab 03.04.2006: Information der Ärzte (Rote-Hand-Brief für
Douglan®/Elidel®, Brief für Protopic®)
• 29.05.2006: Kommissionsentscheidung zu Pimecrolimus
• 12.06.2006: Kommissionsentscheidung zu Tacrolimus
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Ergebnisse Pimecrolimus I (Wirksamkeit)
• Wirksamkeit bei atopischer Dermatitis belegt, aber
offensichtlich schwächer wirksam als topische
Kortikosteroide
• unter Berücksichtigung des potentiellen Risikos:
second line Indikation
Abschnitt 4.1. (Anwendungsgebiete):
Behandlung von Patienten ab 2 Jahren mit leichtem bis
mittelschwerem atopischen Ekzem, wenn eine Behandlung mit
topischen Kortikosteroiden entweder nicht angebracht oder nicht
möglich ist, wie z.B. bei:
¾ Unverträglichkeit gegenüber top. Kortikosteroiden
¾ mangelnder Wirksamkeit von top. Kortikosteroiden
¾ Anwendung im Gesicht und Halsbereich, wo eine Langzeitanwendung
von top. Kortikosteroiden nicht empfehlenswert ist.
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Ergebnisse Pimecrolimus II (Risiko)
• 05/05: 31 Malignome (14 Lymhome, 10 Hauttumoren, 7
andere) bei ~ 5 Mio. beh. Patienten
• Lymphommuster nicht primär typisch für
Immunsuppression (EBV+ B-Zell-NHL)
• da häufig kutane Beteiligung: Möglichkeit der
Fehldiagnose bei Behandlungsbeginn
• Ein potentieller Zusammenhang der Entstehung von
Malignomen mit der Anwendung von Pimecrolimus
kann nicht ausgeschlossen werden.
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Ergebnisse Tacrolimus I (Wirksamkeit)
• weiterhin Zulassung mit second-line-Indikation:
Behandlung des mittelschweren bis schweren
Ekzems bei Erwachsenen (0,1%) bzw. Kindern
(ab 2 Jahren) und Erwachsenen (0,03%), die auf
herkömmliche Therapien wie z.B. topische
Kortikosteroide nicht ausreichend ansprechen
bzw. diese nicht vertragen (nur Erwachsene)
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Ergebnisse Tacrolimus II (Risiko)
• 75 Malignome bei ~ 4 Mio. Patienten-Jahren
(24 Lymphome (inkl. 8 kutane T-Zell Lymphome =
CTCL), 26 Hauttumoren, 25 andere)
• cave! Zahl der CTCL in klinischen Studien höher als zu
erwartende Spontan-Inzidenz - Fehldiagnose bei
Behandlungsbeginn?
• Ein Einfluss von Tacrolimus auf die Entwicklung bzw.
Progression von prämalignen bzw. malignen Läsionen
(insbes. CTCL) kann nicht ausgeschlossen werden.
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Schlussfolgerungen
• Weitere Daten zur Langzeitsicherheit sind erforderlich.
• Änderungen/Ergänzungen der Fachinformationen
(Indikationen, Anwendungsdauer, Warnhinweise,
Nebenwirkungen, Präklinik)
Unter den genannten Bedingungen wird das
Nutzen-Risiko-Verhältnis von PimecrolimusCreme/ Tacrolimus-Salbe weiterhin als günstig
bewertet.
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Änderungen der Fachinformationen I
Abschnitt 4.2. (Dosierung, Art und Dauer der Anwendung):
¾ Ärzte mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des
atopischen Ekzems
¾ Behandlung intermittierend, kurzzeitig und nicht kontinuierlich
¾ keine Anwendung bei Kindern unter 2 Jahren
Abschnitt 4.4. (Warnhinweise):
¾ Patienten mit Immunsuppression
¾ potentiell maligne oder prämaligne Hautläsionen
¾ längere systemische Anwendung von Calcineurininhibitoren wirkt
immunsuppressiv und erhöht das Risiko, Malignome zu entwickeln
¾ Einzellfallberichte über Malignome
¾ Lymphadenopathie bei Therapiebeginn abklären bzw. beobachten
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Änderungen der Fachinformationen II
Abschnitt 4.8. (Nebenwirkungen):
¾ Fälle von Tumoren nach Markteinführung
Abschnitt 5.3. (Präklinische Daten zur Sicherheit/
Kanzerogenität)
¾ Ergänzungen präklinischer Daten
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Weitere Auflagen
• Information der Fachkreise (und Patienten)
- indikationsgemäße Anwendung (nach vollendetem 2.
Lebensjahr!)
- Stimulierung von Spontanmeldungen
• Risk Management Plan
• Berufung eines unabhängigen Expertengremiums,
welches in halbjährlichen Abständen tagt
• periodische Sicherheitsberichte halbjährlich
• Fortführung/ Initiierung mehrerer Langzeitstudien zur
Untersuchung des Malignomrisikos