Kompendium Internistische Onkologie Standards in - Beck-Shop

Kompendium Internistische Onkologie Standards in Diagnostik und
Therapie
Teil I: Epidemiologie, Tumorbiologie, Zytostatika, Prinzipien der Tumortherapie, Supportive Maßnahmen.
Teil II: Therapiekonzepte maligner Tumoren. Teil III: Indikationen und Therapiekonzepte Kurzversion.
Bearbeitet von
Hans-Joachim Schmoll, Klaus Höffken, Kurt Possinger
Neuausgabe 2005. Taschenbuch. CXIV, 6853 S. Paperback
ISBN 978 3 540 20657 6
Format (B x L): 12,7 x 19 cm
Weitere Fachgebiete > Medizin > Klinische und Innere Medizin
Zu Inhaltsverzeichnis
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Multiples Myelom
H. Ludwig, H.-J. Schmoll
Definition: Das multiple Myelom (MM) gehrt zu den malignen lymphoproliferativen Erkrankungen des B-Zell-Systems. Die frher gebruchliche
Bezeichnung „Plasmozytom“ sollte wegen des unterschiedlichen klinischen
Erscheinungsbildes und der meist unterschiedlichen Therapie nur fr das
solitre und das extramedullre Plasmozytom (s. Abschn. 8.3.1) benutzt
werden.
1 Epidemiologie
Häufigkeit: Circa 30/100 000 Personen > 25 Jahre haben ein multiples Mye-
lom; Verhltnis Mnner zu Frauen 55 zu 45%.
Inzidenz: 4/100 000 (Mnner und Frauen). Schwarze haben eine hhere In-
zidenz als Weie. Die Inzidenz zeigt tendenziellen Anstieg; die Mortalitt ist
bisher nur geringfgig gesunken.
Altersverteilung: Die Inzidenz ist altersabhngig, im 6. und 7. Lebensjahrzehnt ansteigend auf 9…10/100 000.
Ätiologie: Ionisierende Strahlen sind als wichtiger Risikofaktor bekannt
(Atombombenopfer, berufliche Strahlenexposition). Ein Zusammenhang
mit chronisch-entzndlichen Erkrankungen oder Exposition mit Schadstoffen wird diskutiert, gilt aber derzeit nicht als gesichert.
Genetische Prädisposition: nicht bekannt.
2 Histologie
2.1 Histologische Klassifikation
Zwischen morphologischem Differenzierungsgrad der Myelomzellen und
Prognose besteht eine enge Korrelation; Patienten mit reifzelligem Myelom
weisen eine gnstige und jene mit plasmoblastischen Myelomzellen eine
uerst ungnstige Prognose auf (Fritz et al. 1984; Bartl 1988); Neben
der morphologischen Differenzierung kommt auch der Infiltrationsdichte
und dem Verteilungsmuster (Abb. 1) der Tumorzellen prognostische Bedeutung zu (Bartl 1988).
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3166
II
Maligne Lymphome
Abb. 1. Formenkreis plasmazellulärer Neoplasien. (Nach Bartl et al. 1986)
EXT extramedulläres Plasmazytom, SOL solitäres Plasmazytom des Knochens, FOK multifokales
Myelom, DIF diffus-systemisches Myelom (Myelomatose), SAR plasmablastisches Sarkom, *Überlebenszeit ab Initialdiagnose
2.2 Pathogenese, Biologie und Molekularbiologie
Beim multiplen Myelom erfolgt die maligne Transformation auerhalb des
Knochenmarks in Keimfollikel von peripherem lymphatischem Gewebe.
Die in die Lymphknoten eintretenden B-Lymphozyten haben bereits das
Rearrangement (Ausschneidung bestimmter Gensequenzen und Neuanlagerung der fr die Antigenspezifitt verantwortlichen V-D-J-Gene) absolviert und werden durch Antigenstimulation zur Hypermutation (durch die
Klone mit hoher Antigenspezifitt selektioniert werden sollen) angeregt.
Danach erfolgt der „Isotyp-Switch“, also der Wechsel der variablen Sequenz
der konstanten Region einer IgM-Kette zur konstanten Region eines anderen Immunglobulin-Isotyps (IgA, IgG, IgD, IgE). Auf dieser Ebene drften
die entscheidenden genetischen Vernderungen erfolgen, die bei den seltenen IgM-Myelomen bereits frher im Rahmen der somatischen Hypermutation auftreten drften.
Bei den meisten Patienten (bis zu 80%) knnen reziproke Translokationen beobachtet werden, die dazu fhren, da ein Onkogen unter die Kon-
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Multiples Myelom
3167
trolle des Immunglobulin Enhancer-Gens auf Chromosom 14q31 kommt
(Kuehl u. Bergsagel 2002). Als hufige Translokationspartner wurden die
Chromosomen 4 (4p16.3; Fibroblast Growth Factor Receptor 3 und
MMSET), 6 (6p21; Cyclin D3), 11 (11q13; Bcl-1, Cyclin D1), 20 (20p11;
maf 8) und 16 (16q23; C-maf) identifiziert. In weniger als 5% der Flle
wurde 8q24 (c-myc) und noch seltener 18q21 (bcl-2), 11q23 (MLL-1) sowie
20q11 (maf B) als Partnerregion nachgewiesen. Im Rahmen des Krankheitsverlaufs erfolgen weitere Translokationen, die unter anderem zur Deregulation von c-myc fhren knnen. Ebenfalls spt auftretende Ereignisse sind
Mutationen von Ras und FGFR3, die deren Aktivierung bewirken knnen
und auf diese Weise zu einem aggressiveren Phnotyp fhren.
Die verschiedenen Translokationen korrelieren mit unterschiedlichen
klinischen Verlaufsformen und stellen somit definierte Krankheitsbilder
dar.
F
F
F
F
Patienten mit t(4;14) t(14;16) und/oder dem Verlust von 17p13 weisen
eine ungnstige und jene mit t(11;14) und t(6;14) eine gnstige Prognose auf (Fonseca et al. 2003).
Bei Patienten ohne nachweisbare Translokation bleibt der zugrundeliegende Transformationsmechanismus ungeklrt; sie zeigen eine intermedire Prognose.
Vorlufige Genexpressionsanalysen zeigen ebenfalls distinkte Genexpressionsmuster, die mit unterschiedlichen klinischen Verlaufsformen
assoziiert sind (Shaughnessy et al. 2003).
Mittels FISH nachgewiesene Deletion von Chromosom 13 finden sich
bei etwa 45% der Patienten und weisen auf eine kurze berlebenszeit
hin. Die Prognose von Patienten mit Deletion 13 ist noch ungnstiger,
wenn der Befund mittels Metaphasenzytogenetik nachweisbar ist.
Die Einnistung von Myelomzellen im Knochenmark wird durch Chemokine
wie Stroma-Derived Factor 1 (SDF-1), die an Chemokinrezeptoren der Myelomzellen binden und in weiterer Folge auch zur Expression von verschiedenen Adhsionsmoleklen (VLA4, ICAM1, LFA-1 VL-A4) fhren, gefrdert. Durch die enge Interaktion zwischen Tumor- und Stromazellen sowie
Bindegewebe (Abb. 2), werden vermehrt Wachstums- und Differenzierungsfaktoren (IL-6, IGF-1, VEGF, SDF-1, IL-10, IL-11, Oncostatin-M etc.) freigesetzt, die antiapoptotische Wirkung aufweisen und die Ausdifferenzierung
in Myelomzellen begnstigen. Myelomzellen selbst verfgen nur mehr ber
eine geringe Proliferationskapazitt, sie sind aber langlebiger als normale
Plasmazellen.
Die enge gegenseitige Beeinflussung zwischen Myelom- und Knochenmarkstromazellen fhrt auch zur vermehrten Freisetzung von Zytokinen,
die Osteoklasten aktivieren; insbesondere finden sich eine vermehrte Produktion (durch aktivierte T-Lymphozyten und Osteoblasten) von RANKL,
II
3168
II
Maligne Lymphome
Abb. 2. Die Interaktion von Myelomzellen mit Knochenmarkstromazellen und Fibronektin führt
zur Induktion zahlreicher Zytokine, die Überleben, Migration und Proliferation der Myelomzellen
stimulieren
dem strksten Osteoklastenaktivator, und eine Verminderung von OPG,
einem Inhibitor von RANKL. Des weiteren trgt MIP-1a (Macrophage
Inflammatory Protein-1a) als Chemotaxis- und Reifungsfaktor fr Osteoklasten sowie Interleukin-1b (IL-1b), Tumornekrosefaktor (TNF) und Interferon-c (IFN-c) zur Aktivierung der Osteoklasten bei. Die Produktion von
DKK1, einem Inhibitor der Osteoblastendifferenzierung, korreliert mit
dem Vorliegen osteolytischer Lsionen. Insgesamt wird durch diese Vernderungen das Gleichgewicht zwischen Knochenan- und -abbau zugunsten
einer Steigerung des Knochenabbaus verschoben, was letztlich zur Stammskelettosteoporose und zu den charakteristischen myelomspezifischen Knochenlsionen, die im konventionellen Rntgenbild … ohne den sonst blichen osteoplastischen Randsaum … wie „ausgestanzt“ erscheinen, fhrt.
3 Stadieneinteilung
Die Stadieneinteilung erfolgt nach der von Durie und Salmon (1975) beschriebenen Klassifikation, die auf rntgenologischen Daten und Laborbefunden basiert (Tabelle 1). Da die Beurteilung des Ausmaes des Knochenbefalls sowohl von der eingesetzten radiologischen Methode (konventionelle Radiographie oder MR) als auch von der subjektiven Interpretation
der Befunde abhngt, drfte das Durie-Salmon-System vom „International
Staging System“ abgelst werden. Dieses wurde anhand von klinischen und
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Multiples Myelom
3169
Tabelle 1. Stadieneinteilung (nach Durie u. Salmon 1975)
Stadium I
Erfüllung aller folgenden Kriterien:
*
*
*
*
*
Hb > 10 g/dl
Serumkalzium normal
keine röntgenologisch nachweisbaren Knochendestruktionen oder maximal
1 Herd
geringe Paraproteinkonzentration im Serum
– IgG < 5 g/dl
– IgA < 3 g/dl
Bence-Jones-Proteinausscheidung im Urin < 4 g/24 h
Stadium II
Patienten, die weder dem Stadium I noch dem Stadium III zugeordnet werden können
Stadium III
Erfüllung eines oder mehrerer der folgenden Kriterien:
*
*
*
*
*
Hb < 8,5 g/dl
Serumkalzium > 12 mg/dl
fortgeschrittene röntgenologisch nachweisbare Knochendestruktion
hohe Paraproteinkonzentrationen im Serum
– IgG > 7 g/dl
– IgA > 5 g/dl
Bence-Jones-Protein im Urin > 12 g/24 h
Zusatzbezeichnung:
Bei normaler Nierenfunktion oder einem Serumkreatinin < 2 mg/dl (< 176 mmol/l) wird die
Bezeichnung „A“ an das Stadium angefügt.
Bei eingeschränkter Nierenfunktion mit einem Serumkreatinin von > 2 mg/dl (> 176 mmol/l)
wird die Bezeichnung „B“ angefügt.
*
*
laborchemischen Daten von 11 179 Patienten entwickelt und basiert auf
zwei weitgehend verfgbaren bekannten Prognosefaktoren, nmlich Albumin und b2-Mikroglobulin. Vorteilhaft sind sowohl die ausschlieliche
Verwendung von objektiven Parametern und die Trennung in drei Gruppen
mit deutlich unterschiedlicher berlebenszeit und homogenerer Verteilung
der Patienten.
4 Prognose
Die mediane berlebenszeiten der drei Prognosegruppen liegen fr Stadium I des International Staging System bei 62, fr Stadium II bei 44
und fr Stadium III bei 29 Monaten (Tabelle 2 und Abb. 3).
Die prognostische Genauigkeit der traditionellen Parameter wie Krankheitsstadium, b2-Mikroglobulin (b2-M), CRP und Labelling-Index wird von
zytogenetischen Befunden bertroffen. Patienten mit einer mittels FISH
nachgewiesenen Deletion von 13q14, die bei etwa 45% nachzuweisen ist,
haben eine signifikant ungnstigere Prognose (Zojer et al. 2000). Das Er-
II
3170
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Maligne Lymphome
Tabelle 2. Internationales Staging System (früher: Internationaler Prognostischer
Index) (Greipp et al. 2003)
Medianes Überleben
(Monate)
Stadium I
b2M < 3,5
62
ALB 3,5
Stadium II
b2M < 3,5
44
ALB < 3,5
oder
b2M 3,5–5,5
Stadium III
b2M > 5,5
29
gebnis der FISH-Untersuchung erweist sich in multivariaten Analysen als
wichtigster unabhngiger prognostischer Faktor vor den konventionellen
Parametern. Durch die Kombination von FISH-Ergebnissen mit b2-Mikroglobulin lt sich eine noch hhere prognostische Voraussagekraft erreichen (Tabelle 3). Fr die klinische Praxis ergibt sich eine bergangsphase,
whrend deren zwar noch traditionelle Parameter wie b2-M, CRP und LDH,
jedoch zunehmend mehr zytogenetische Daten fr die Einschtzung der
Prognose herangezogen werden.
Abb. 3. International Prognostic Index (Greipp et al. 2005)
72
Multiples Myelom
3171
Tabelle 3. Prognose beim multiplen Myelom
Del 13
keine
und
b2-Mikroglobulin
(mg/l)
Überlebenszeit
(Median, Monate)
PCT1
PCT
HDT2
<4
102
< 2,5
ja
oder
>4
> 111
46
> 2,5
ja
und
>4
47
11
> 2,5
1
2
HDT
25
konventionelle Polychemotherapie (Königsberg et al. 2000)
Hochdosischemotherapie und autologe Transplantation (Facon et al. 2001)
Die konventionelle Zytogenetik ist nur bei einem Teil der Patienten aussagekrftig, da Myelomzellen in Kultur selten Metaphasen, die fr die Auswertung Voraussetzung sind, aufweisen. Wird damit eine Deletion von
Chromosom 13 nachgewiesen (bei 14% der Patienten), so ist dieser
Befund mit einer besonders ungnstigen Prognose verknpft. Auch hier
zeigte eine multivariate Analyse die berragende prognostische Bedeutung
der zytogenetisch nachgewiesenen Deletion von Chromosom 13 (Shaughnessey et al. 2003). Patienten mit Del 13 (zytogenetisch bestimmt) weisen in
Genprofilen, die mittels Microarray-Technik erstellt wurden, eine berexpression von Zellzyklusgenen auf. Es ist zu erwarten, da in Zukunft Genprofile fr die Beurteilung von Prognose und Therapieempfindlichkeit individueller Patienten herangezogen werden.
Myelomzellen sind meistens aneuploid. Eine jngst erfolgte Einteilung in
Patienten mit hyperdiploidem bzw. mit nicht-hyperdiploidem (inklusive:
hypo-, pseudo- und fast tetradiploidem) Chromosomensatz zeigte, da
letztgenannte Gruppe hufig eine Deletion 13, ein geringeres Ansprechen
auf Chemotherapie und eine schlechtere Prognose aufweist (Fonseca et
al. 2003). Different hierzu verhlt sich die Translokation t(11;14), die mit
einem nicht-hyperdiploiden Chromosomensatz und einer gnstigen Prognose verbunden ist.
Wie bei vielen anderen malignen Erkrankungen nimmt auch beim multiplen Myelom die berlebenszeit mit zunehmendem Lebensalter ab. Dies
ist nicht auf eine mit steigendem Alter aggressivere Tumorbiologie, sondern
auf die im hheren Alter zunehmende Multimorbiditt zurckzufhren.
II
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Maligne Lymphome
5 Diagnostik
Die Diagnose eines multiplen Myeloms im fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist in der Regel einfach. Im frhen Krankheitsstadium bzw. unter
bestimmten Bedingungen kann die Diagnosestellung jedoch schwierig und
zum gegebenen Zeitpunkt sogar unmglich sein. Die im Folgenden angefhrten Osserman-Kriterien (Osserman 1968) ermglichen nur eine grobe
Orientierung:
F
F
F
10% Plasmazellen im Knochenmark,
Nachweis monoklonalen Immunglobulins im Serum und/oder Urin,
Nachweis einer oder mehrerer Osteolysen und/oder einer generalisierten Osteoporose.
blicherweise wird das Vorliegen von zumindest zwei der angefhrten Kriterien zur Diagnose eines multiplen Myeloms gefordert. Allerdings mu bercksichtigt werden, da eine Infiltration des Knochenmarks mit bis zu 30%
Plasmazellen noch keine definitive diagnostische Zuordnung erlaubt, da
auch bei reaktiven und entzndlichen Prozessen Plasmazellvermehrungen
bis zu 30% und vereinzelt sogar darber beobachtet werden knnen. Monoklonale Immunglobuline werden auer bei malignen Plasmazelldyskrasien
auch bei MGUS (monoklonaler Gammopathie undefinierter Bedeutung) sowie reaktiv bei bestimmten Infektionen und anderen lymphoproliferativen
Erkrankungen gefunden. Hohe Serumkonzentrationen (IgG > 3,5 g/dl;
IgA > 2,0 g/dl) bzw. hohe 24-h-Leichtkettenproteinurie (> 1,0 g/24 h)
sind allerdings ein starker Hinweis fr maligne Verlaufsformen.
Liegt zustzlich zur Paraproteinmie und Plasmazellvermehrung im
Knochenmark eine durch die Plasmazellproliferation bedingte Organmanifestation, wie Nierenfunktionseinschrnkung, Hyperkalzmie, Anmie
oder Knochendestruktion vor, so scheint die Diagnose gesichert. Vor endgltiger Diagnosestellung mssen allerdings andere mgliche Ursachen fr
diese Vernderungen ausgeschlossen werden. 10…15% der Patienten mit
multiplem Myelom weisen zum Diagnosezeitpunkt nur eine Osteoporose
des Stammskeletts ohne osteolytische Skelettdestruktionen auf.
Die Diagnose des Leichtkettenmyeloms erfolgt gelegentlich erst mit Verzgerung, insbesondere wenn in der Serumelektropherese kein Paraprotein,
sondern nur eine normale Gammaglobulinfraktion oder eine Hypogammaglobulinmie erkennbar ist. ˜hnliches trifft fr Patienten mit „nicht-sekretorischem“ MM oder mit niedrig sekretorischem MM zu, weil bei diesen der
diagnostische Hinweis aus der Serumelektrophorese (mit Ausnahme einer
eventuellen Hypogammaglobulinmie) ebenfalls fehlt. Mit der neuerdings
mglichen Bestimmung von „freien“ Leichtketten werden aber auch bei
letztgenannten Patienten oft geringe Paraproteinmengen … entweder freie
j- oder freie k-Leichtketten … nachgewiesen.
72
Multiples Myelom
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Labor
Folgende Laboruntersuchungen sollen routinemig zur Diagnosestellung
und im Rahmen der Verlaufskontrolle des multiplen Myeloms durchgefhrt
werden:
F
F
F
F
Blutbild und Differentialblutbild, Laborchemie inkl. Kreatinin, BUN
(Blutharnstoff-Stickstoff), Harnsure, LDH, Elektrolyte mit Kalzium
und Phosphat, Gesamteiwei, b2-Mikroglobulin, CRP, Serumelektrophorese, Immunfixationselektrophorese, „freie“ Leichtketten, quantitative Immunglobulinbestimmung (immunologische Methoden fhren
zu einer flschlichen berbewertung der Paraproteinkonzentration!),
Kreatinin-Clearance, Urinstatus mit Bestimmung der 24-h-Proteinurie
und … falls gengend Eiwei ausgeschieden wird … Harnelektrophorese.
Zytogenetische Analysen: FISH, konventionelle Zytogenetik (und zuknftig wahrscheinlich Gen-Arrays).
Selten erforderlich sind Nachweis und Analyse von Kryoglobulinen.
Bei Verdacht auf Amyloidose des Typs AL ist eine Rektum-, Haut- oder
Mundschleimhautbiopsie bzw. eine Nierenbiopsie mit Spezialfrbung
erforderlich.
Apparative Diagnostik
F
F
F
F
F
F
Röntgenstatus des zentralen Skeletts: Schdel, HWS, BWS, LWS in 2 Ebenen, Beckenbersicht, kncherner Thorax, beide Schultern, beide Oberarme, beide Oberschenkel.
Die Kernspintomographie ist sensitiver als die Radiographie im Bereich
der Wirbelsule. Sie sollte daher bevorzugt und ganz besonders bei
negativem radiologischem Befund eingesetzt werden.
Die Computertomographie kann zur Abklrung von lokal begrenzten
Regionen, wie z.B. fraglicher Herde in einem oder wenigen Wirbelkrpern, herangezogen werden.
Eine Skelettszintigraphie ist nur zum Nachweis von pathologischen
Frakturen (Rippen, Wirbelkrper und lange Rhrenknochen), nicht
aber zur Darstellung rein osteoklastischer Lsionen sinnvoll, da diese
im Scan nicht erfat werden.
Bei neurologischer Symptomatik werden Kernspintomographie und/oder
Computertomographie der Wirbelsäule und des Spinalkanals durchgefhrt; eine Liquorpunktion ist nur in seltenen Fllen erforderlich.
Mit der Positronenemissionstomographie knnen gelegentlich Herde, die
mit konventionellen Methoden nicht nachweisbar sind, aufgedeckt
werden. Darber hinaus lassen sich vereinzelt in stabil erscheinenden
Osteolysen aktive Myelomherde darstellen.
II
3174
II
Maligne Lymphome
6 Charakteristika der Erkrankung und Krankheitsverlauf
Schmerzen, insbesondere im Bereich der mittleren und unteren Wirbelsule, Leistungsverlust, Mdigkeit und Schwche sowie bakterielle Infektionen
sind oft die ersten Krankheitssymptome, die zur Diagnose des multiplen
Myeloms fhren. Nicht selten erfolgt die Diagnosestellung aufgrund pltzlich auftretender massiver Knochenschmerzen, die auf eine Spontanfraktur
zurckgehen, bedingt durch die myelomspezifische Knochenlsion. Hufig
finden sich osteolytische Lsionen, kombiniert mit einer Osteoporose des
Stammskeletts. Oft fhren diese Knochenrarefizierungen zu Wirbeleinbrchen, aber auch zu pathologischen Frakturen von Rippen und anderen Skelettabschnitten. Allerdings lt sich bei 10…15% der Patienten zum Diagnosezeitpunkt nur eine Stammskelettosteoporose nachweisen. Jedoch wird die
Erkrankung heute hufiger als frher in einer asymptomatischen Phase entdeckt.
Asymptomatische Patienten im frhen Krankheitsstadium bedrfen keiner sofortigen Therapie, sondern knnen ohne negativen Einflu auf die
berlebenszeit bis zum Auftreten von Beschwerden bzw. bis zur Krankheitsprogression blo beobachtet werden.
6.1 Differentialdiagnosen
Schwierig bis unmglich kann sich zu einem gegebenen Zeitpunkt die Differentialdiagnose zwischen multiplem Myelom im Stadium I und MGUS gestalten. Die in Tabelle 4 angefhrten Parameter untersttzen die Differentialdiagnose, wobei im Einzelfall die definitive Zuordnung eventuell erst
nach lngerer Verlaufsbeobachtung mglich wird.
6.1.1 Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
Als MGUS (frhere Bezeichnung: „benigne monoklonale Gammopathie“)
wird das Vorliegen eines Paraproteins im Serum in niedriger Konzentration
ohne exzessive Plasmazellvermehrung, ohne myelomtypische Knochenlsionen und ohne klinische Symptome bezeichnet. Die Inzidenz der
MGUS liegt bei 1% der ber 25jhrigen Bevlkerung und steigt mit zunehmendem Lebensalter an (3% bei ber 70jhrigen und 10% bei ber 90jhrigen). Die kumulative Wahrscheinlichkeit einer Transformation in ein multiples Myelom oder in eine andere maligne lymphoproliferative Erkrankung, wie z.B. Morbus Waldenstrm, primre Amyloidose, NHL etc., lag
in einer Langzeitstudie (Kyle et al. 2002) bei 12% nach 10 bzw. 25%
nach 20 Jahren.
72
3175
Multiples Myelom
Tabelle 4. Differentialdiagnose zwischen multiplem Myelom (MM), „smouldering“ MM (SMM) und
monoklonaler Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS)
> 30
SMM
30
MGUS
Serum-M-Protein [g/l]
MM
Serum-M-Proteinanstieg
+
0
0
Bence-Jones-Proteinurie
(+)
0*
Plasmazellinfiltration/Knochenmark [%]
++ bis 0
10
> 10 od. < 20%
< 10
Plasmazellmorphologie
Variabel
Marschalko, kleinzellig Marschalko
< 30
Plasmazellwachstumsmuster
Variabel
Interstitiell
Interstitiell
Plasmazell-Labelling-Index (PCLI) [%]
> 0,4
< 0,4
< 0,4
Osteolysen/Osteopenie
+++
0/(+)
0
b2-Mikroglobulin i.S. [mg/l]
> 2,3
< 2,3
< 2,3
Anämie
++ bis 0
0/(+)
0
Hyperkalzämie
+/0
0
0
Niereninsuffizienz
+/0
0
0
Extramedulläre Plasmazelltumoren
+/0
0
0
Sekundärer Immunglobulinmangel
+
+/0
0
*selten
6.1.2 Solitäres Plasmozytom
Dabei handelt es sich um einen solitren Plasmazelltumor, der vom Skelettsystem ausgeht und sich hufig im Bereich der Wirbelsule manifestiert.
Durch Kompression von Nervenstrngen knnen Schmerzen hervorgerufen
werden und Paresen bis zur Querschnittsymptomatik auftreten. Das mediane Manifestationsalter liegt bei etwa 55…60 Jahren, was deutlich jnger ist als
bei Patienten mit multiplem Myelom (Median 65 Jahre). Solange keine Dissemination des Tumors vorliegt, sind Patienten mit solitrem Plasmozytom
durch lokale Therapiemanahmen (chirurgische Resektion und/oder Strahlentherapie) potentiell heilbar.
6.1.3 Extramedulläres Plasmozytom
Hierbei handelt es sich um einen solitren Plasmazelltumor (medianes
Erkrankungsalter 55 Jahre), der extraossr meist in Schleimhuten entsteht
und keine Invasion in das Skelettsystem aufweist. Da diese Tumoren hufig
im HNO-Trakt angesiedelt sind, fhren sie frhzeitig zur Diagnose und
damit auch zur Therapie, die in erster Linie auf lokalen Manahmen,
wie chirurgischer Resektion oder Strahlentherapie, beruht. Da bei den
II
3176
II
Maligne Lymphome
meisten Patienten zum Therapiezeitpunkt keine Generalisierung vorliegt,
ist die Heilungsrate hoch.
6.1.4 Smouldering („schwelendes“) multiples Myelom
Als „smouldering“ multiples Myelom wird ein Krankheitsbild bezeichnet,
das den diagnostischen Kriterien des multiplen Myeloms entspricht, aber
ber lange Zeit (bis zu mehreren Jahren) stationr bleibt (Kyle et al. 2002).
Die Patienten sind in dieser Phase asymptomatisch und haben keine Hyperkalzmie, Niereninsuffizienz oder progrediente Knochenlsionen. Weiters
ist der Labelling-Index niedrig. Eine Chemotherapie ist in diesen Fllen
nicht indiziert.
6.1.5 Plasmazell-Leukämie
Eine Plasmazell-Leukmie liegt vor, wenn die Anzahl zirkulierender Plasmazellen 2000/ll bersteigt. Plasmazell-Leukmien knnen entweder
de novo … ohne vorher diagnostiziertes multiples Myelom … oder aus
einer vorbestehenden Plasmazelldyskrasie (vorwiegend aus einem MM)
entstehen. Zytogenetische Aberrationen, wie Deletionen von 13q (80%)
und am Chromosom 16 (80%) sowie multiple Kopien von 1q, werden
weit hufiger als beim multiplen Myelom gefunden (Gutierrez et al.
2001). Die berlebenszeit ist meist auf wenige Monate beschrnkt. Therapeutisch empfiehlt sich der Einsatz aggressiver Manahmen, umfangreiche
Studien liegen aber wegen der geringen Inzidenz nicht vor.
6.1.6 Multiples Myelom (MM)
Das Vollbild eines multiplen Myeloms besteht hufig aus disseminierten
Knochenlsionen und daraus resultierenden, zum Teil uerst heftigen,
nicht selten aber auch in Intensitt und Lokalisation wechselnden Schmerzen. Oft findet sich als Folgeerscheinung der myelombedingten Suppression
des normalen Knochenmarks eine Anmie und/oder erhhte Infektanflligkeit. Trotz groer Fortschritte auf dem Gebiet der supportiven Behandlung
und der Einfhrung der Hochdosistherapie mit autologer oder (seltener)
allogener Stammzelltransplantation bleibt die Erkrankung weiterhin unheilbar. Die mediane berlebenszeit von Patienten mit multiplem Myelom
liegt mit konventioneller Chemotherapie bei 3…4 Jahren und nach Hochdosistherapie bei 5…6 Jahren.
72
Multiples Myelom
3177
6.2 Krankheitsverlauf
Der Verlauf der Erkrankung ist einerseits vom Stadium der Erkrankung
zum Zeitpunkt der Diagnose und andererseits von den oben genannten
prognostischen Kriterien abhngig, so da Verlufe zwischen wenigen Wochen und Monaten bis zu mehr als 10 Jahre resultieren knnen. Die hufigste Todesursache von Patienten mit multiplem Myelom sind interkurrente bakterielle Infektionen, die aufgrund von Immunsuppression, Leukopenie und Beeintrchtigung verschiedener Organfunktionen oft nicht beherrschbar sind. Weiters kann es, bedingt durch die Leichtkettenproteinurie, zu einer tubulren Nephropathie mit Nierenfunktionseinschrnkung
bis zur Urmie kommen. Vermehrte ossre Kalziummobilisation und verminderte renale Kalziumexkretion sind die Ursachen fr eine Hyperkalzmie. Die mit der Krankheitsdauer oft zunehmenden Wirbeleinbrche fhren nicht selten zu schweren Deformierungen des knchernen Thorax, Abnahme der Krpergre und Beeintrchtigung von Herz-Kreislauf- und
Lungenfunktion. Bei einem Teil der Patienten stellen Amyloidablagerungen
in Herz, Nieren, Gefen und anderen Geweben und Organen eine weitere
Komplikation dar.
Zur Verlaufskontrolle sind die in Abschnitt 5 genannten Laborparameter,
Rntgenuntersuchungen und die Kernspintomographie geeignet. Bei etwa
5% der Patienten ergibt sich eine Diskrepanz zwischen Labor- und Rntgenbefunden (z.B. rntgenologisch nachgewiesene Krankheitsprogression
ohne gleichzeitigen Anstieg des Myelomproteins). Auf die wiederholte
Rntgenuntersuchung sollte daher nicht verzichtet werden; sie sollte in Abhngigkeit vom Krankheitsverlauf alle 6…12 Monate durchgefhrt werden.
7 Therapiestrategie
7.1 Übersicht
Konventionelle Chemotherapie, Dexamethason und in zunehmendem Mae
Thalidomid und Bortezomib sowie hochdosierte Chemotherapie oder in
bestimmten Fllen allogene Stammzelltransplantation stellen die wichtigsten Behandlungsmanahmen dar. Die Strahlentherapie eignet sich zur
lokalen Tumorkontrolle und Schmerzbehandlung. Zur supportiven Therapie stehen Bisphosphonate, nichtsteroidale antiinflammatorische Substanzen (NSAID), Opiode und Steroide zur Schmerzpalliation zur Verfgung.
Bluttransfusionen und die risikormere physiologische Substitution von
Erythropoietin werden zur Behandlung der Anmie, die Substitution mit
Immunglobulinen wird zur Therapie und Prophylaxe bei Patienten mit
symptomatischem sekundrem Antikrpermangelsyndrom eingesetzt. In
klinischen Studien werden neue Substanzen auf deren therapeutische
Wertigkeit untersucht, wobei der Proteasominhibitor Bortezomib und das
II
3178
II
Maligne Lymphome
Thalidomiderivat RevlimidJ betrchtliche Wirksamkeit haben, selbst bei
vielfach vorbehandelten Patienten. Bei pathologischen Frakturen langer
Rhrenknochen empfiehlt sich eine chirurgische Intervention mit Orthodese, und bei Wirbelkrperimpression kann eine Kypho- bzw. Vertebroplastie schmerzlindernd und stabilisierend sein.
Die wesentlichen Behandlungsgrundstze der medikamentsen Therapie
des multiplen Myeloms sind (Abb. 4):
F
F
„Smouldering“ Myelom: keine primre Therapieindikation, sondern
mittelfristige berwachung, Therapieeinleitung nur bei nachgewiesener Krankheitsprogression oder bei krankheitsbedingten Symptomen
(Knochenschmerzen, Anmie etc.), die meist den bergang in ein progressives multiples Myelom signalisieren. Frakturgefhrdete Osteolysen
werden bestrahlt (s. Abschn. 7.3).
Stadium I: Bei asymptomatischen Patienten mit stabilem Krankheitsbild
besteht keine Indikation fr eine konventionelle Chemotherapie. Regelmige Kontrollen der klinischen Situation des Patienten und die Bestimmung wesentlicher Laborparameter, wie M-Komponente, Nierenfunktion, Kalzium und Hmoglobin, sind jedoch erforderlich. Bei Auftreten von Krankheitsprogression bzw. krankheitsbedingter Symptome
mu die Behandlung eingeleitet werden. Ob eine frhzeitig eingeleitete
Hochdosistherapie mit Stammzelltransplantation im Stadium I Vorteile
erbringt, ist derzeit ungeklrt.
Abb. 4. Algorithmus zur Betreuung/Therapie von Patienten mit Plasmozytom oder multiplem
Myelom
72
F
F
F
F
Multiples Myelom
3179
Stadien II und III: Konventionelle Chemotherapie, entweder Melphalan/
Prednisolon als Standardtherapie oder eventuell Polychemotherapie mit
VAD, VMCP etc. wird bei ungnstiger Prognose und gutem Allgemeinzustand des Patienten empfohlen. Thalidomid-Dexamethason stellt eine
Alternative zur Erstlinien-Chemotherapie dar. Bei jngeren Patienten
(< 65 Jahre) fhrt die Hochdosistherapie zu einer signifikanten Verlngerung der berlebenszeit, wobei neuere Ergebnisse eine berlegenheit von 2 Zyklen versus 1 Zyklus Hochdosistherapie, insbesondere
bei Patienten, die auf die erste Transplantation ungengend ansprechen
(Attal et al. 2003).
Remissionserhaltung: Eine Weiterfhrung der Chemotherapie nach Erreichen einer maximalen Remission fhrt zu marginaler Verlngerung
der progressionsfreien Phase, jedoch nicht zur Verlngerung der Gesamtberlebenszeit. Sowohl nach konventioneller Induktionstherapie
als auch nach Hochdosisbehandlung konnte eine signifikante, wenn
auch begrenzte Verlngerung der Remissionsdauer und der berlebenszeit durch eine Interferon-Remissionserhaltungstherapie nachgewiesen
werden.
In einer Studie konnte mit einer Prednison-Erhaltungstherapie (50 mg
p.o., jeden zweiten Tag) eine signifikante Verlngerung der berlebenszeit erreicht werden (Berenson et al. 2002).
Rezidiv: Nach lngerer Remissionsdauer (> 6 Monate) verspricht eine
neuerliche Behandlung mit dem Erstlinienprotokoll Erfolg, bei krzerer
Remissionsdauer werden VAD bzw. ein alternatives Polychemotherapieprotokoll, Thalidomid-Dexamethason oder die Monotherapie mit Dexamethason empfohlen.
Primäre Therapieresistenz: Besteht eine primre Resistenz auf die initiale Chemotherapie, so ist mit einer ungnstigen Prognose zu rechnen.
Es empfiehlt sich ein Therapiewechsel auf VAD, Bortezomib oder Thalidomid/Dexamethason bzw., falls dies der Allgemeinzustand zult,
eine Hochdosistherapie oder eine nicht-myeloablative allogene Transplantation. Bei auf medikamentse Therapien resistenten Patienten
kann eine Halbkrperbestrahlung erwogen werden.
In allen Situationen erforderlich:
F
F
Adäquate Schmerztherapie mit NSAID (bevorzugt, jedoch Vorsicht
bei Nierenschdigung) und … wenn ntig … mit Opioiden; Einsatz
von lokaler Strahlentherapie und Verabreichung von Bisphosphonaten
(letztere sind auch zur Prophylaxe gegen Hyperkalzmie empfohlen).
Wesentlich ist eine adquate Hydrierung und Diurese bei Patienten mit
Bence-Jones-Proteinurie zur Prvention und Therapie einer Niereninsuffizienz.
II
3180
F
F
F
II
Maligne Lymphome
Therapie des klinisch relevanten sekundären Antikörpermangels mit
parenteraler Immunglobulinsubstitution (siehe Abschn. 8.6.3).
Therapie der klinisch relevanten Anmie mittels Erythropoietin bzw.
Erythrozytentransfusionen (s. Abschn. 8.6.4).
Therapie des Hyperviskositätssyndroms durch adquate Chemotherapie
und bei Bedarf Plasmapherese.
7.2 Stellung der Chirurgie und Orthopädie
Chirurgische Manahmen werden bei Patienten mit extramedullrem
bzw. solitrem Plasmozytom in kurativer Absicht eingesetzt und kommen
als Notfallmanahme zur Rckenmarksdekompression bei Patienten mit
drohender Querschnittslhmung in Frage.
Eine orthopdische Intervention wird bei pathologischen Frakturen zur
Fixation bzw. zur Implantation von Endoprothesen notwendig. Die Einbringung von Knochenzement in frakturierte bzw. mit Osteolysen befallene
Wirbelkrper kann zu einer raschen Schmerzerleichterung und zur Stabilisierung (Vertebroplastik) bzw. Stabilisierung und Aufrichtung (Kyphoplastik) des Wirbelkrpers fhren. Aufwendige Operationen zur Prvention
von Wirbelkompressionen sind nur in seltenen Fllen sinnvoll, da sie meist
operativ aufwendig und oft nur von geringem Nutzen fr den Patienten
sind.
7.3 Stellung der Strahlentherapie
Das multiple Myelom zhlt zu den sehr strahlenempfindlichen Tumoren,
doch werden die Mglichkeiten der Strahlentherapie oft nicht entsprechend
ausgeschpft. Insbesondere bei Patienten mit schmerzhaftem und/oder
progredientem bzw. frakturgefhrdetem Befall des Achsenskeletts, aber
auch der langen Rhrenknochen ist eine frhzeitige lokale Strahlentherapie
indiziert. Die Strahlenbehandlung kann als Monotherapie oder kombiniert
mit Chemotherapie appliziert werden und Schmerzen innerhalb weniger
Tage deutlich bessern.
F
F
Beim extramedullären, aber auch beim solitären Plasmozytom stellt die
Strahlentherapie eine potentiell kurative Behandlung dar, vorausgesetzt,
es handelt sich zum Therapiezeitpunkt nicht um ein pseudosolitres
Plasmozytom, was durch langfristige Nachkontrollen zu sichern ist.
Beim extramedullren und etwas seltener beim solitren Plasmozytom
kann bei ausreichender Dosierung in der Mehrzahl der Flle mit einer
Heilung gerechnet werden.
Bei Patienten mit drohender Querschnittslsion aufgrund myelombedingter Kompression des Rckenmarks besteht … insbesondere
wenn keine chirurgische Mglichkeit zur Dekompression besteht …
eine dringende Indikation zur sofortigen Einleitung einer lokalen
72
F
Multiples Myelom
3181
Strahlentherapie. Bei rechtzeitiger Therapieeinleitung kann dadurch die
drohende Querschnittslhmung in der Regel abgewendet werden.
Auerdem knnen mittels Halbkörperbestrahlung bei zwei Drittel von
bereits chemotherapieresistenten Patienten eine deutliche, allerdings
nur passagere Besserung des subjektiven Befindens und bei etwa
30% eine objektive Tumorreggression erreicht werden.
7.4 Stellung der systemischen Therapie
7.4.1 Standardtherapie
Die Standardtherapie gilt fr Patienten, die keine Kandidaten fr eine Hochdosistherapie sind. Wirksam sind in erster Linie Alkylanzien wie Melphalan
und Cyclophosphamid sowie Doxorubicin, Etoposid, BCNU und Vincaalkaloide, mit einer Monoaktivitt von ca. 10…20%. Thalidomid und seine
Derivate sowie Bortezomib stellen eine neue, nicht zytotoxische Therapie
dar. Kortikosteroide entweder in Form einer Dexamethason-Monotherapie
oder in Kombination mit anderen Substanzen sind ein hochwirksamer und
wichtiger Bestandteil der Therapie.
Die intermittierende Chemotherapie mit Melphalan/Prednisolon (MP) ist
seit 30 Jahren die Standardtherapie; sie kann oral oder intravens erfolgen.
Bei 50…60% der Patienten lassen sich so Remissionen erzielen und mittlere
berlebenszeiten von 28…43 Monaten erreichen. Mit Polychemotherapie
kann eine hohe Remissionsrate, jedoch keine Verlngerung der berlebenszeit erreicht werden (Tabelle 5).
Da die Resorptionsrate von Melphalan betrchtlichen inter- und intraindividuellen Schwankungen unterliegt, sollte die orale Behandlung nadiradaptiert vorgenommen werden, das heit, die Dosis sollte entsprechend
Tabelle 5. Remissionsraten der wichtigsten beim multiplem Myelom wirksamen Substanzen (als
Monotherapie)
Autor
Substanz
Dosierung
Remissionsrate*
Korst et al. 1968
Cyclophosphamid
2 mg/kg, kontinuierlich
48%
Alexanian et al. 1969
Melphalan
(konventionell)
0,25 mg/kg/d 4,
Wh. 4–6 Wo.
32%
Alexanian et al. 1992
Dexamethason
intermitt./kont.
43%
Alberts et al. 1975
Doxorubicin
25–40 mg/m2
33%*
Richardson et al. 2003
Bortezomib
0,15 mg/m2, 2/Wo.
35%*
unvorbehandelte Patienten:
vorbehandelte Patienten:
* SWOG oder Chronic Leukemia-Myeloma Task Force
II
3182
II
Maligne Lymphome
dem Nadirwert der Leukozyten modifiziert werden. In der Praxis wird dabei
eine milde Granulozytopenie (etwa 1000…2000/ll) bzw. Thrombopenie
(etwa 100 000/ll) drei Wochen nach Therapieverabreichung angestrebt.
Bei Ausbleiben eines Therapieansprechens bzw. bei fehlender Myelosuppression sollte die Dosis um etwa 20% erhht werden. Die Therapiezyklen werden in 4- bis 6wchigen Intervallen appliziert. Von einigen Arbeitsgruppen wird die parenterale Verabreichung von Melphalan empfohlen, da dadurch die Probleme der schwankenden Resorptionsrate sowie jene
der Patienten-Compliance umgangen werden knnen. In diesem Falle ist
bei Patienten mit eingeschrnkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance
< 20 ml/min) eine Dosisreduktion um 25…50% notwendig, da Melphalan
teilweise renal eliminiert wird.
Cyclophosphamid weist beim multiplen Myelom ebenfalls eine gute Wirksamkeit auf und besitzt im Vergleich zu Melphalan eine geringere leukmogene Potenz, so da es alternativ zu Melphalan eingesetzt werden kann;
allerdings wurden mit Cyclophosphamid kaum kontrollierte Studien durchgefhrt.
Ribomustin, ein parenteral verabreichbares Derivat des Stickstoff-Losts
mit alkylierender Wirkung stellt eine Therapiealternative zu Melphalan
und Cyclophosphamid dar, die in Deutschland von mehreren Zentren bevorzugt wird. Durch die parenterale Applikation wird das Risiko einer
ungengenden enteralen Resorption vermieden und mglicherweise deswegen eine hhere Remissionsrate, jedoch keine Verbesserung der berlebenszeit erreicht.
Thalidomid wird zunehmend zur Erstlinientherapie herangezogen. Thalidomid wirkt auf Myelomzell-Linien proapoptotisch, hemmt die Angiogenese und reduziert die Produktion von IL-6 und VEGF in Stromazellen und
wichtige Wachstumsstimuli der Myelomzelle. Darber hinaus hemmt
Thalidomid die Adhsion von Myelomzellen an Stromazellen und weist
immunstimulierende Wirkung auf. In Kombination mit Dexamethason
werden in der Erstlinientherapie Remissionsraten bis 70% beobachtet
(Tabelle 6). Weitere Details, insbesondere Nebenwirkungen, werden unter
„Rezidivbehandlung“ besprochen, da Thalidomid in dieser Indikation besser untersucht ist.
Kortikosteroide aktivieren proapoptotische Mechanismen in Myelomzellen und entfalten einen direkten Antimyelomeffekt. Mit einer Dexamethason-Monotherapie knnen in der Erstlinientherapie bei 20…40%
der Patienten Remissionen erreicht werden (Alexanian et al. 1992). Die
Kombination obengenannter Zytostatika oder Substanzen mit Kortikosteroiden fhrt zu hheren Remissionsraten.
Kortikosteroide hemmen verschiedene Zytokine, die die Knochenresorption stimulieren und fhren dadurch sowie aufgrund ihres antiphlogistischen Effekts zur Schmerzlinderung. Weitere kortikoidspezifische positive
72
3183
Multiples Myelom
Tabelle 6. Therapie mit Thalidomid beim multiplen Myelom (nach Eleutherakis-Papaiakovou et al.
2004)
Autoren
Protokoll
Thalidomiddosis
(mg/Tag)
Kombination mit
Patienten
(N)
Remissionsrate (%)
unvorbehandelte Patienten:
Singhal et al.
800
–
84
25
Barlogie et al.
800
–
269
30
Schey et al.
600
–
69
28
Dimopoulos et al.
400
Dexamethason
44
55
Palumbo et al.
100
Dexamethason
120
60
Moehler et al.
400
Chemotherapie
56
64
Kropff et al.
400
Chemotherapie
60
64
Rajkumar et al.
800
–
31
33
Weber et al.
800
–
28
36
Weber et al.
400
Dexamethason
40
72
Rajkumar et al.
200
Dexamethason
50
64
Zervas et al.
200
VAD
39
74
vorbehandelte Patienten:
Auswirkungen betreffen die Verminderung der enteralen Kalziumresorption und die Stimmungsaufhellung. Allerdings kann es gerade bei hheren
Dosen zu betrchtlichen Nebenwirkungen kommen. Dennoch werden aufgrund der Vorteile Kortikoide hufig mit Zytostatika kombiniert.
Bortezomib gehrt zur Gruppe der Proteasominhibitoren und verfgt
ber ein pleiotropes Wirkungsspektrum. Bortezomib hemmt die Aktivierung von NF-jB und damit die Transkription wesentlicher fr berleben
und Progression der Myelomzellen verantwortlicher Gene sowie die Interaktion zwischen Myelom- und Stromazellen und damit indirekt auch die
Expression von proliferationsstimulierenden Zytokinen wie VEGF, bFGF,
IL-6, TNF und Adhsionsmoleklen. Insgesamt werden antiapoptotische
und proliferationsinduzierende Mechanismen unterdrckt und die Myelomzellen gegenber Chemo- und Strahlentherapie sensibilisiert. Durch
Kombination mit Dexamethason und Alkylanzien bzw. Anthrazyklinen
lt sich eine Wirkungssteigerung erreichen. Vorlufige Ergebnisse mit
einer Kombination von Bortezomib/Dexamethason/Adriamycin bei nicht
vorbehandelten Patienten zeigen eine mit anderen konventionellen Kombinationsprotokollen nicht erreichbare hohe Remissionsrate von 90%.
II
3184
II
Maligne Lymphome
7.4.2 Polychemotherapie
Eine groe Metaanalyse von 27 Studien mit insgesamt 6633 Patienten, in
denen MP mit einer Polychemotherapie verglichen wurde (Myeloma Trialists‘ Collaborative Group 1998) ergab eine signifikant hhere Remissionsrate fr die Polychemotherapie (60,0 vs. 53,4%), jedoch keinen berlebensvorteil (Tabelle 7).
Fr die hufig eingesetzte Kombinationschemotherapie VAD liegt kein
prospektiver Vergleich mit MP vor; ein prospektiver unizentrischer Vergleich VAD vs. Dexamethason-Monotherapie ergab ein um 15% erhhtes
Ansprechen fr VAD, jedoch keine Erhhung der Remissions- oder ber-
Tabelle 7. Ergebnisse der Kombinationschemotherapie vs. Melphalan/Prednisolon (MP) beim multiplen Myelom. (Nach Salmon u. Cassady 1997)
Autor
Protokoll
Pat.
(n)
Rem.-Rate
(%)
Überleben
(Monate)
Argentinien
(Benson et al.)
MeCCMVP
105
46
41
MP
129
38
39
MCBP
156
56
29
MCBPA
157
44
26
MP
146
47
33
CALGB
(Cooper et al.)
Kanada
(Cassuto et al.)
MCBP
116
47
31
MP
125
31
28
Dänemark
(Hansen et al.)
M2
31
45
21
VMP
32
73
30
MP
33
58
21
M2
134
74
31
MP
131
53
30
MOCCA
64
75
41
MP
66
54
45
M2
33
76
33
MP
34
67
33
BCP
186
49
36
MP
187
52
36
VMCP-VBAP
158
77
32
MP
146
64
37
ECOG
(Alexanian et al.)
Finnland
(Kildahl-Anderson et al.)
Norwegen
(Cohen et al.)
SECSG
(Palva et al.)
Italien
(Boccadoro et al.)
72
3185
Multiples Myelom
lebensrate (Alexanian et al. 1992). Auch mit VBAMDex konnte im Vergleich
zu MP keine Verbesserung der berlebensrate erreicht werden (Peest et al.
1995).
Melphalan/Prednisolon wird somit zum Teil noch als Standardtherapie
angesehen, obwohl gerade VAD als wenig stammzelltoxische Polychemotherapie von mehreren Gruppen fr die Erstlinienbehandlung herangezogen
wird.
7.4.3 Hochdosischemotherapie
Die Hochdosischemotherapie mit Melphalan 200 mg/m2 und Stammzellsupport gilt nach der ersten randomisierten Studie (Attal et al. 1996)
und weiteren Ergebnissen als Standardtherapie bei jngeren Patienten
(biologisches Alter < 65 Jahre), aber auch bei chronologisch lteren, die aufgrund ihrer guten biologischen Konstitution einer derartigen Belastung
ausgesetzt werden knnen (Tabelle 8). Damit knnen hohe Raten (20 bis
30%) an kompletter Remission und mediane berlebenszeiten von 5…6 Jahren erreicht werden. Bei einem kleinen Teil dieser Patienten knnen sogar
berlebenszeiten von > 10 Jahren beobachtet werden, wobei Patienten mit
ungnstigen Prognosefaktoren, insbesondere mit Del 13, von dieser Behandlung viel weniger als Patienten mit gnstiger Prognose profitieren.
Hervorzuheben ist, da fr diese Therapieform eine neue Definition fr
„komplette Remission“ erstellt wurde (s. Abschn. 10.2.3), die eine Reduktion der Knochenmarkplasmazellen auf < 5% und eine fehlende Nachweisbarkeit von Paraprotein in der Immunfixationselektrophorese erfordert
(BladØ et al. 1998). Dennoch findet man bei fast allen Patienten eine Persistenz des Tumorklons im Sinne einer „minimalen Resterkrankung“.
Tabelle 8. Ergebnisse der Hochdosistherapie (HDT) mit Stammzellsupport vs. standarddosierter
Kombinationschemotherapie (CC)
Autoren
Pat.
(n)
Protokoll
Rate an kompl.
Remission (%)
Progressionsfreies
Überl. (Mo.)
Überleben
(Monate)
IFM 90
(Attal et al.)
200
HDT
CC
38 (inkl. VGPR)
14 (inkl. VGPR)
28
18
57
44
IMAG 91
(Fermand et al.)
190
HDT
CC
?
?
24
19
55
50
PETHEMA
(Blade et al.)
164
HDT
CC
30
11
42
33
72
64
MRC VII
(Child et al.)
HDT
407
CC
44
8
31
31
54
42
II
3186
II
Maligne Lymphome
Gegenwrtig wird versucht, die Ergebnisse mit 1 Zyklus Hochdosistherapie durch 2 Zyklen Hochdosistherapie („Doppeltransplantation“)
oder durch weitere Therapieeskalation zu verbessern. Eine franzsische
Arbeitsgruppe (IFM) konnte durch eine Doppelhochdosistherapie mit
2 Melphalan 140 mg/m2 im Vergleich zu einem Zyklus mit Melphalan
140 mg/m2 (in jedem Therapiearm wurde auch eine TBI [total bone marrow
irradiation] mit 8 Gy durchgefhrt) nicht nur eine signifikante Verbesserung der Rate an kompletten Remissionen und der progressionsfreien berlebenszeit, sondern auch der Gesamtberlebenszeit erzielen (Abb. 5a und
5b). Die 7-Jahres-berlebensrate lag in der Patientengruppe mit 2 Zyklen
Hochdosistherapie bei 42%, dagegen in jener mit einem Zyklus Hochdosistherapie nur bei 21% (Attal et al. 2003). Allerdings konnte ein derartiger Vorteil nicht in allen bisher bekannt gewordenen Vergleichsstudien
„Doppel- versus Einfachhochdosistherapie“ gefunden werden; als mgliche
Erklrung wird die kurze Nachbeobachtungszeit in diesen Untersuchungen
angefhrt, da auch in der franzsischen Studie die berlebenskurven erst
nach drei Jahren auseinanderweichen.
Ein von Barlogie et al. (2001) verfolgtes Konzept sieht eine weitere Therapieeskalation sowohl vor als auch nach 2 Zyklen Hochdosistherapie vor.
In diesem Protokoll („Total Therapy II“) wird vor den 2 Zyklen Hochdosistherapie mit 2 Melphalan 200 mg/m2 eine Kombinationschemotherapie
mit VAD-DCEP-CAD-DCEP, mit oder ohne Thalidomid, und nach 2 Zyklen
Hochdosistherapie DCEP, mit oder ohne anschlieendes CAD, verabreicht.
Die bisher vorliegenden Ergebnisse zeigen, da diese weitere Dosiseskalation gegenber einem Zyklus Hochdosistherapie berlegen ist; allerdings
handelt es sich bisher nur um einen retrospektiven Vergleich.
7.4.4 Allogene konventionelle und allogene nicht myeloablative
Knochenmarktransplantation
Eine allogene Knochenmarktransplantation bietet prinzipiell die Chance
auf einen therapeutisch relevanten Graft-versus-Myelom-Effekt und somit
auf langfristige Tumorkontrolle, molekulare Remission und sogar Heilung.
Auch mit dieser Therapie werden die besten Resultate bei Patienten mit
gnstigen Prognosefaktoren erzielt. Bei Auftreten eines Rezidivs kann
die Verabreichung von Lymphozyten des Stammzellspenders (Donor Lymphocyte Infusion, DLI) zu einer neuerlichen Remission fhren. Insgesamt
ist die konventionelle allogene Transplantation bei Patienten mit multiplem
Myelom mit einer hohen transplantationsbedingten Mortalitt verbunden,
die zwar in den letzten Jahren deutlich reduziert werden konnte, aber immer
noch bei 20…40% liegt. Eine weitere Einschrnkung stellt die Altersbegrenzung von 50 Jahren dar, was einen Groteil der Patienten allein aus Altersgrnden von diesem Verfahren ausschliet.
72
Multiples Myelom
3187
II
Abb. 5a. Ereignisfreies Überleben bei Patienten mit 1 Zyklus bzw. 2 Zyklen Hochdosistherapie
(Harousseau u. Attal 2003)
Abb. 5b. Gesamtüberleben bei Patienten mit 1 Zyklus bzw. 2 Zyklen Hochdosistherapie (Harousseau
u. Attal 2003)
Aus obengenannten Grnden wird die allogene Transplantation mit nicht
myeloablativer Konditionierung immer mehr bevorzugt. Diese kann auch
bei lteren Patienten relativ sicher (transplantationsbedingte Frhmortalitt von 10…20%) durchgefhrt werden (Einsele et al. 2003) und drfte trotz
der mit der konventionellen Transplantation vergleichbaren Hufigkeit von
Graft-versus-Host-Reaktionen insgesamt zu besseren Ergebnissen fhren.
3188
II
Maligne Lymphome
Eine besondere Variante sieht ein sequentielles Vorgehen mit primrer autologer Transplantation zur Tumorreduktion, gefolgt von einer nicht myeloablativen allogenen Knochenmarktransplantation, vor. Dieses Konzept
wird gegenwrtig vor allem Patienten mit ungünstiger Prognose (Del 13
und/oder hohes b2-M) und gegenber konventioneller Therapie resistenten
Patienten angeboten und derzeit in prospektiv randomisierten Studien auf
seinen Stellenwert berprft.
8 Indikation zur Chemotherapie
8.1 Auswahl der Patienten
Grundstzlich sollte allen Patienten mit symptomatischem bzw. progredientem multiplem Myelom eine systemische Therapie offeriert werden. Fr die
Therapiewahl ist folgende Differenzierung erforderlich:
F
F
Patienten mit fortgeschrittenem Alter und erheblicher Komorbiditt vs.
jngere Patienten (< 65 Jahre) mit gutem Allgemeinzustand und normaler Organfunktion.
Solitres Plasmozytom (medullr oder extramedullr) vs. multiples
Myelom.
8.2 Zeitpunkt des Therapiebeginns
F
F
F
Bei asymptomatischen Patienten im frhen Krankheitsstadium fhrt die
frhzeitige Einleitung einer konventionellen Chemotherapie nicht zu
einer Verlngerung der berlebenszeit, so da mit dem Beginn der
Chemotherapie bis zum Auftreten von Symptomen bzw. bis zur Krankheitsprogression zugewartet werden kann.
Eine abwartende Haltung empfiehlt sich auch bei Patienten mit „smouldering“ Myelom.
Inwieweit dieses Konzept auch fr die Hochdosistherapie gilt, kann
derzeit nicht beantwortet werden. Regressionsanalysen zeigen, da
mit dieser Therapie (wie allerdings mit konventioneller Behandlung
auch) die besten Ergebnisse bei Patienten mit geringer Tumormasse
und gnstigen Prognosefaktoren erzielt werden. Ob dies nur auf eine
vorgetuschte Lebensverlngerung durch die vorzeitig eingeleitete
Therapie oder tatschlich auf eine bessere Antitumorwirkung zurckgefhrt werden kann, ist derzeit ungeklrt.
72
Multiples Myelom
3189
8.3 Wahl der Therapie
8.3.1 Extramedulläres Plasmozytom, solitäres Plasmozytom
Beim extramedullren (Weichteile) bzw. solitren Plasmozytomen (Skelett)
kann entweder
F
F
F
der Tumor chirurgisch reseziert oder
eine alleinige lokale Strahlenbehandlung durchgefhrt werden.
Besteht nach einer durchgefhrten Operation Verdacht auf inkomplette
Resektion, sollte unbedingt eine additive Strahlentherapie angefgt
werden, nicht aber bei R0-Resektion.
8.3.2 Systemische Behandlung des multiplen Myeloms
Die Entscheidung zwischen konventioneller Chemotherapie und Hochdosisbehandlung hngt von patientenspezifischen Faktoren wie Alter,
Prognose, Allgemeinzustand und persnlicher Einstellung ab (Abb. 6):
F
F
F
F
Bei jüngeren Patienten (biologisches Altern < 65 Jahre) gilt die Hochdosistherapie als Standardbehandlung.
Ältere Patienten und jüngere Patienten, die aufgrund von Polymorbidität
nicht fr eine Transplantation geeignet sind, werden konventionell behandelt.
Ältere Patienten mit günstigen Prognosefaktoren (b2-Mikroglobulin
< 3,5 g/dl, keine Deletion 13q) ohne gravierende myelombedingte Symptome bzw. drohende Komplikationen:
… Dexamethason-Monotherapie.
Bei rasch progredientem Krankheitsbild und/oder myelombedingten
Organkomplikationen wie Niereninsuffizienz, Querschnittssymptomatik, Hyperkalzmie, massiven Schmerzen:
… VAD, VMCP,
… Thalidomid/Melphalan (oder andere Chemotherapie)/ Dexamethason
(optional, da sehr wirksam, aber derzeit noch nicht Standard),
… Bortezomib/Dexamethason ( weiteres Zytostatikum, z. B. Cyclophosphamid; (noch nicht Standard, aber hochwirksam).
Für Patienten, die nicht den oben genannten Kategorien entsprechen:
… Melphalan/Prednison,
… Thalidomid/Dexamethason (derzeit noch nicht Standard, aber hochwirksam).
II
3190
II
Maligne Lymphome
Abb. 6. Algorithmus zur Primärtherapie des multiplen Myeloms
8.4 Therapiedauer
8.4.1 Konventionelle Chemotherapie
F
F
F
Langsames Ansprechen auf konventionelle Chemotherapie ist ein prognostisch gnstiges Zeichen. Die Frage, ob ein individueller Patient auf die
Therapie anspricht, kann daher manchmal erst nach 2…4 Zyklen beantwortet werden. Allerdings drfte durch die Bestimmung von freien Leichtketten eine frhere Beurteilung eines Therapieansprechens mglich werden.
Bei Patienten, die auf die konventionelle Behandlung ansprechen, wird
die Chemotherapie bis zum Erreichen einer maximalen Remission
durchgefhrt und danach noch mit 2…4 Zyklen zur Konsolidierung fortgefhrt (Gesamttherapiedauer in der Regel maximal ein Jahr). Versuche,
die berlebenszeit durch Fortsetzung der Chemotherapie in der Remissionsphase als Erhaltungsbehandlung zu verlngern, haben zur Verlngerung der Remissionsdauer, nicht aber der berlebenszeit gefhrt.
Patienten, die auf die Erstbehandlung nicht ansprechen, sollten auf
ein „Zweitlinienprotokoll“ (z.B. VAD, Thalidomid/Dexamethason etc.)
umgestellt werden. Bei jngeren, gegenber konventioneller Chemo-
72
Multiples Myelom
3191
therapie resistenten Patienten kann, bei entsprechendem Allgemeinzustand und Vorliegen von gengend Stammzellen (oder der Mglichkeit
ihrer Gewinnung), auch eine Hochdosistherapie erwogen werden.
8.4.2 Hochdosistherapie
blicherweise werden nach 2…4 Zyklen konventioneller Chemotherapie
Stammzellen nach einer Mobilisierungschemotherapie z.B. mit Cyclophosphamid 3…6 g/m2 oder IEV (Ifosfamid/Epirubicin/Etoposid) gewonnen
und danach die Hochdosistherapie mit Stammzellreinfusion eingeleitet.
Neuere Studien untersuchen die Wertigkeit multipler mittelhochdosierter
Chemotherapien (s. Abb. 6).
8.5 Modifikationen der Standarddosis
Bei eingeschrnkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 20 ml/min)
sollte beim ersten Zyklus die Melphalandosis um 25…50% reduziert werden,
da 10…13% der Substanz unverndert renal ausgeschieden werden. Im
weiteren sollte bei konventionell dosiertem Melphalan die Festlegung der
individuellen Dosis aufgrund des 2…3 Wochen nach Therapiebeginn zu beobachtenden Nadirs der Leukozyten („nadiradaptiert“) erfolgen. Bei Ausbleiben einer Leukozytendepletion sollte eine Steigerung bzw., bei zu ausgeprgter Leukopenie, eine Reduktion der Dosis vorgenommen werden.
Hervorzuheben ist die groe inter- und auch intraindividuelle Variabilitt
der enteralen Resorption von Melphalan (25…90%!), weswegen einige Therapiezentren die parenterale Applikation bevorzugen.
Fr die Kombinationstherapie sollten entsprechend dem Protokoll komplexe Dosisanpassungen vorgenommen werden.
8.6 Begleittherapie
8.6.1 Hyperkalzämiesyndrom
Die Symptome der Hyperkalzmie reichen von Durstgefhl, Polyurie,
Mdigkeit, neuromuskulrer Schwche und Obstipation ber Verwirrtheit
bis zu ventrikulren Arrhythmien und Koma. Sie hngen naturgem vom
Schweregrad der metabolischen Entgleisung ab.
Die Behandlung beruht in erster Linie auf:
F Flssigkeitszufuhr (2000…4000 ml NaCl),
F In schweren Fllen ZV-Katheter und Flssigkeitszufuhr nach ZVD,
F Bisphosphonatinfusion (4 mg Zoledronat oder 1500 mg Clodronat
oder 90 mg Pamidronat),
F Furosemid 40…200 mg/Tag (cave: Dehydradation, daher am besten
unter ZVD-Kontrolle),
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3192
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II
Maligne Lymphome
Kaliumsubstitution, falls erforderlich,
Falls rascheste Kalziumsenkung notwendig ist, Calcitonin i.v. verabreichen (wirkt innerhalb weniger Stunden),
Prednisolon wirkt zeitverzgert (hemmt die Freisetzung osteoklastenaktivierender Zytokine und reduziert die enterale Kalziumresorption).
8.6.2 Inhibition der Osteoklasie mit Bisphosphonaten (Prophylaxe)
Die myelombedingten Skelettdestruktionen, wie Osteolysen, pathologische
Frakturen und Stammskelettosteoporose, sind zu einem betrchtlichen Teil
durch eine vermehrte Produktion von RANKL (Ligand des Rezeptoraktivators von Nuclear Factor-jB), der die Differenzierung von mononukleren
Zellen in Osteoklasten und deren Proliferation stimuliert und deren berlebenszeit verlngert, und von einer Verminderung von OPG (Osteoprotegerin) bedingt. OPG wirkt als Inhibitor von RANKL. Darber hinaus
kommt es im Rahmen der intensiven Interaktion von Myelomzellen mit
Knochenmarkstromazellen zur vermehrten Produktion verschiedener anderer osteoklastenaktivierender Zytokine wie IL-1b, IL-6, TNF, Interferon-c und MIP1-a (Macrophage Inflammatory Peptide 1-a). MIP1-a ist
ein krzlich identifizierter potenter osteoklastenaktivierender Faktor, der
direkt an Osteoklasten bindet und die Adhsion von Myelomzellen an
Stromazellen reduziert; er ist bei 70% der Patienten erhht.
Bisphosphonate hemmen die gesteigerte Osteoklastenaktivitt und beeinflussen mglicherweise auch die Tumor-Stroma-Interaktion. Insgesamt
fhrt dies zu einer Verlangsamung der Progression der Skelettlsionen mit
einer Reduktion von Wirbelkrperfrakturen und Skelettschmerzen. Eine
Verlngerung der berlebenszeit konnte allerdings mit Ausnahme von
zwei Subgruppenanalysen nicht beobachtet werden. Dennoch werden aufgrund der positiven Effekte Bisphosphonate von der ASCO (Berensen et al.
2002) zur routinemäßigen Prophylaxe von Skelettmanifestationen empfohlen (Zoledronat 4 mg oder Pamidronat 90 mg, alle 4 Wo. p.inf., bzw.
Clodronat 1600 mg tgl. p.o.).
8.6.3 Sekundäres Antikörpermangelsyndrom
Beim multiplen Myelom bedingt der maligne Klon eine Suppression der
Proliferation und Differenzierung der polyklonalen B-Zell-Populationen
und fhrt dadurch bei etwa 80% der Patienten zu einer substantiellen Reduktion der polyklonalen Immunglobulinproduktion, die zur erhhten
Infektanflligkeit dieser Patienten beitrgt. Bei einem Teil der Patienten verursacht dieser sekundre Antikrpermangel mit verminderter Primrreaktion auf bakterielle und andere Antigene eine besondere Hufung
von bakteriellen Infektionen im Respirations- und Harntrakt oder auch
eine Sepsis. Fr diese Flle empfiehlt sich die regelmige prophylaktische
72
Multiples Myelom
3193
intravenöse Verabreichung von Immunglobulinpräparaten (Chapel et al.
1994), z.B. 20 g IgG p.inf. alle 3…4 Wochen.
Eine i.v. IgG-Substitution eines nur numerisch festgestellten Immunglobulinmangels ohne klinisches Korrelat ist nicht indiziert.
8.6.4 Korrektur der Anämie
Bei ca. 20% der Patienten findet sich zum Diagnosezeitpunkt eine ausgeprgte Anmie (Hb < 8 g/dl), die auf eine ungnstige Prognose hinweist.
Bei Patienten, die auf die Chemotherapie ansprechen, normalisiert sich
auch die Anmie, whrend bei chemotherapieresistenten Patienten die Anmie bestehen bleibt und hufig verstrkt substitutionsbedrftig wird. Fr
diese Situation sowie fr Patienten mit lang andauernder Erkrankung und
chronischer myelomassoziierter Anmie steht als Alternative zu Bluttransfusionen die Behandlung mit Erythropoietin zur Verfgung. Mit rekombinantem Erythropoietin kann die chronische myelomassoziierte Anmie bei
ca. 70…80% der betroffenen Patienten normalisiert werden (Ludwig et al.
1990).
8.7 Erhaltungstherapie
Bemhungen, die Remissionsdauer und Gesamtberlebenszeit mittels
Interferontherapie zu verbessern, erbrachten initial uneinheitliche, wenn
auch mehrheitlich positive Resultate (Mandelli et al. 1990; sterborg et
al. 1993). Letztlich wurden die vorliegenden Studienergebnisse mit Interferon-a in zwei voneinander unabhngigen Metaanalysen analysiert, die
beide einen signifikanten, wenn auch limitierten Vorteil in bezug auf Remissionsdauer und die berlebenszeit (6 Monate) erbrachten (Fritz u. Ludwig
2000; Myeloma Trialists‘ Collaborative Group 2001).
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Somit sollte die Option einer Remissionserhaltungstherapie mit Interferon-a (z.B. 3 Mio. Einheiten, 3/Wo.) und die damit eventuell verbundenen Nebenwirkungen bei Patienten mit gutem Allgemeinzustand und
insbesondere bei jenen nach Hochdosistherapie erwogen werden.
Eine Alternative dazu stellt die intermittierende Behandlung mit Prednison (50 mg jeden 2. Tag p.o.) dar (Berenson et al. 2002).
9 Rezidivtherapie
9.1 Progression nach initialer Remission
Patienten, deren Erkrankung nach Erreichen einer Remission und lngerer
Remissionsdauer (> 6 Monate) und therapiefreiem Intervall rezidiviert,
knnen mit grerer Wahrscheinlichkeit (etwa 60%) durch den neuerlichen
II
3194
II
Maligne Lymphome
Einsatz der primär erfolgreichen Erstlinientherapie in eine neuerliche Remission gebracht werden. Entsprechend dem biologischen Prinzip maligner
Erkrankungen verkrzt sich die Dauer der Remission mit zunehmender
Hufigkeit der Remission. Kommt es im Rahmen der Erstlinientherapie
nur zu einem passageren oder ungengenden Therapieerfolg, so empfiehlt
sich der Einsatz einer Zweitlinientherapie.
9.2 Zweitlinien- und Rezidivtherapie
Die Wahl der Zweitlinientherapie hngt von der verwendeten Vortherapie
ab.
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Bei Patienten, die initial mit Melphalan/Prednisolon oder einem hnlichen Protokoll ohne hochdosiertes Dexamethason behandelt wurden,
lt sich mit einer Monotherapie mit Dexamethason bei 20% der Flle
eine Remission erreichen.
VAD fhrt als Zweitlinienprotokoll nach z. B. MP bei 20…40% zu Remissionen und wird daher hufig eingesetzt. Da fr die Verabreichung des
VAD-Originalprotokolls ein zentralvenser Zugang erforderlich ist,
wurden mehrere Therapievarianten entwickelt, die anstelle des kontinuierlichen Doxorubicins andere im Bolus oder oral verabreichbare Zytostatika wie Idarubicin (VID), Mitoxantron (VND), liposomales Doxorubicin (LDDV) oder Vinorelbin (VD) einsetzen. Auerdem wurde
auch fr VAD eine Bolusvariante beschrieben, die die Bolusverabreichung von Vincristin am Tag 1 und von Doxorubicin an Tag 1…4 vorsieht.
Insgesamt fhren diese Analogprotokolle zu einem hheren Patientenkomfort, jedoch nicht zu besseren Therapieergebnissen.
Thalidomid/Dexamethason fhrt bei 30…40% vorbehandelter Patienten
zur Remission. Einige Patienten profitieren bereits von geringen Thalidomiddosen (50 mg, p.o. abends), whrend bei Patienten mit ungnstiger Prognose hhere Dosen (bis zu 600 mg) zu besseren Resultaten fhren. Thalidomidbedingte Nebenwirkungen wie Neuropathie, Obstipation, Mdigkeit und Herzrhythmusstrungen knnen dosis- bzw. sogar
therapielimitierend sein. Wird Thalidomid mit Dexamethason kombiniert, so steigt die Ansprechrate, aber auch die Rate an Thromboembolien, so da insbesondere bei Patienten mit einem entsprechenden Risikoprofil eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin
durchgefhrt werden sollte.
Bortezomib wird derzeit viermal in viertgigen Intervallen (Tag 1, 4, 8,
11), gefolgt von einer 10tgigen Pause, mittels einer intravensen Injektion verabreicht. Bisherige Daten zeigen eine Remissionsrate von 35%
und eine klinische Stabilisierung bei zustzlich 20% der Patienten.
Durch Kombination mit Dexamethason und Zytostatika kann die Remissionsrate weiter erhht werden. Dosislimitierende Nebenwirkungen
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Multiples Myelom
3195
sind Neuropathie und Thrombopenie, allerdings nur bei weniger als
10% der Patienten (Richardson et al. 2003).
DCEP (Dexamethason, Cyclophosphamid, Epirubicin und Cisplatin),
eine ebenfalls ber 4 Tage ber einen zentralen Zugang kontinuierlich
zu verabreichende Therapie, zhlt zu den besonders wirksamen Kombinationsprotokollen.
Weitere hufig verwendete Kombinationsprotokolle sind: VBAP, VMCP,
EDAP, DT-PACE.
Eine Hochdosistherapie mit Melphalan nach initial konventioneller Chemotherapie stellt eine wirksame Zweitlinientherapie dar, die, verglichen
mit einer initial durchgefhrten Hochdosistherapie mit Melphalan, vergleichbare berlebenszeiten ermglicht; allerdings ist die TWISTT (Zeit
ohne Symptome von seiten der Tumorerkrankung oder der Therapie)
unter Erstlinien-Hochdosistherapie lnger und somit die Lebensqualitt
whrend dieser Krankheitsphase besser (Fermand et al. 1998).
Die nicht myeloablative allogene Transplantation kann auch bei lteren
Patienten bei Vorhandensein eines HLA-kompatiblen verwandten oder
nichtverwandten Stammzellspenders durchgefhrt werden und erffnet
selbst bei auf konventionelle Manahmen resistenten Patienten noch die
Chance auf langdauernde Tumorkontrolle.
Wie oben erwhnt, kann durch eine Halbkörperstrahlentherapie bei
etwa 60% chemoresistenter Patienten eine Besserung ihrer subjektiven
Symptomatik und bei etwa einem Drittel eine objektive Tumorregression erreicht werden.
9.3 Primär resistente oder sekundär refraktäre Patienten
9.3.1 Allgemeine Therapiestrategie
Patienten, die auf die Primrtherapie resistent sind, knnen unter der Erstlinienbehandlung entweder einen stabilen oder einen weiter progredienten
Krankheitsverlauf aufweisen. Erstgenannte Gruppe spricht oft auf eine
Zweitlinienbehandlung, z.B. mit VAD, Thalidomid/Dexamethason oder
Hochdosistherapie, an, whrend Patienten mit unter Erstlinientherapie
progredienter Erkrankung nur selten und meist nur kurzfristig auf eine
Zweitlinienbehandlung ansprechen und eine schlechte Prognose aufweisen.
9.3.2 Neue Substanzen
Lenalidomid (RevlimidJ) gehrt zur Gruppe der ImiDs (immunomodulatory drugs), hat pleiotrope Wirkung auf die Produktion verschiedener
Zytokine, hemmt VEG, bFGF, NF-jB und die DNS-Synthese in Myelomzellen und wirkt auf diese proapoptotisch. Auerdem hemmt die Substanz
die Anbindung von Myelomzellen an Stromazellen sowie die Angiogenese.
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II
Maligne Lymphome
RevlimidJ wird oral appliziert und fhrt bei etwa der Hlfte mehrfach vorbehandelter Patienten zu einer signifikanten Tumorreduktion.
ActimidJ zhlt ebenfalls zu den oral applizierbaren ImiDs mit hoher
Wirkung.
Arsentrioxid induziert die Bildung von Sauerstoffradikalen, von Caspase
9 und eines Inhibitorproteins einer Cyclin(p21)-abhngigen Kinase, fhrt
zur Schdigung von Mitochondrien, interferiert mit der Myelom-StromaInteraktion, schdigt Endothelzellen und hemmt die Produktion von
VEGF und damit die Angiogenese. Unklar ist, welcher dieser Effekte fr
die klinische Wirkung verantwortlich ist. Durch gleichzeitige Verabreichung von Ascorbinsure wird die intrazellulre Konzentration von Glutathion reduziert und damit die Arsenwirkung verstrkt. Eine Kombination
mit Dexamethason und Zytostatika fhrt zur Erhhung der Effizienz. Insgesamt wurden in den bisher vorliegenden Phase-II-Studien bei etwa 30%
mehrfach vorbehandelter Patienten Remissionen beobachtet.
Tipifarnib (ZarnestraJ) ist ein Inhibitor der Farnesyltransferase und
knnte daher besonders bei Patienten mit Ras-Mutationen und konstitutiver Aktivierung der Farnesyltransferase Wirkung entfalten. Erste Ergebnisse zeigten bei 64% umfangreich vorbehandelter Patienten eine Stabilisierung ihrer zuvor progredienten Erkrankung.
Weitere, derzeit in klinischer Prfung stehende Substanzen sind Inhibitoren des Heat Shock Protein 90 (HSP 90) und der Histondeacetylase
(HDAC). Desipeptid, ein Inhibitor der HDAC, induziert sowohl in Zell-Linien als auch in nativen Myelomzellen die Apoptose. Suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA) ist ein weiterer HDAC-Inhibitor in klinischer Testung.
Bevacizumab als Inhibitor des lslichen VEGF ist eine potentielle Therapieoption, die z. Z. in Studien geprft wird.
10 Maßnahmen zur Therapiekontrolle
10.1 Verlaufsuntersuchungen
Zur Therapiekontrolle werden alle erforderlichen klinischen, klinischchemischen und bildgebenden Verfahren eingesetzt. Da bei 5…10% der
Patienten diskrepante Ergebnisse zwischen klinisch-chemischen und rntgenologischen Untersuchungen auftreten (z.B. fortschreitende Osteolysen
trotz unvernderter M-Komponente im Serum), sind regelmige Rntgenkontrollen alle 6…12 Monate empfehlenswert, ebenso wie Untersuchungen
der klinisch-chemischen Parameter, insbesondere des M-Gradienten im
Serum und/oder Urin alle 6…8 Wochen sowie der freien Leichtketten. Bei
Nierenbeteiligung (Myelomniere, AL-Amyloidose), aber auch vor Therapie
mit Zolendronat ist regelmig die Nierenfunktion zu überprüfen (Kreatinin- und Harnstoffwerte, Kreatinin-Clearance).
72
Multiples Myelom
3197
10.2 Definition von Progression und Remission
10.2.1 Progression
Kriterien einer Krankheitsprogression sind die in aufeinanderfolgenden Bestimmungen nachweisbare Zunahme des M-Gradienten um > 25%, das Auftreten neuer bzw. die Vergrerung bekannter Osteolysen und/oder eine
Zunahme der myelombedingten Osteopenie, weiterhin das Auftreten einer
hmatopoetischen Insuffizienz mit Anmie und/oder Leukopenie bzw.
Thrombopenie sowie die Entwicklung einer Hyperkalzmie. Das Auftreten
bzw. die Verschlechterung einer Nierenfunktionseinschrnkung signalisiert
oft eine Progression, jedoch mssen nicht myelombedingte Komplikationen, wie Infektionen oder Toxizitt von Medikamenten (cave: NSAID),
als Ursache fr die Funktionseinschrnkung ausgeschlossen werden.
10.2.2 Remissionskriterien unter konventioneller Therapie
In den mit konventioneller Chemotherapie durchgefhrten Studien wurden
aufgrund der hufig nur begrenzten Tumorreduktion weniger strikte Remissionskriterien zur Anwendung gebracht. Eine Reduktion der SerumM-Komponente um > 50% wurde von der Chronic Leukemia-Myeloma
Task Force und eine Verminderung um > 75% von der SWOG (South
West Oncology Group) als komplette Remission definiert. Eine Korrelation
zwischen derart definierter Remission und berlebenszeit wurde nur in
wenigen Studien gefunden. Bemerkenswerterweise treten nach rasch erfolgender Tumorreduktion Rezidive frher als bei langsam induzierter Remission auf.
Eine Plateauphase wird durch eine erfolgreiche Chemotherapie bei etwa
50% der Patienten herbeigefhrt, wobei die vor Behandlung progrediente
Tumorzellpopulation stark reduziert und in eine zytokinetisch stabile Phase
bergefhrt wird. Definitionsgem mu diese Phase zumindest drei
Monate anhalten; eventuelle Schwankungen der M-Komponente drfen
25% des Werts zu Beginn der Plateauphase nicht berschreiten. Die Plateauphase geht mit einer Normalisierung bzw. dem Fehlen wesentlicher klinischer Beschwerden einher und kann Monate bis wenige Jahre andauern.
10.2.3 Remissionskriterien unter Hochdosistherapie mit Transplantation
Da nach Hochdosistherapie „komplette Remissionen“ mit vlligem Verschwinden der Serum- und/oder Harn-M-Komponente hufiger beobachtet
werden, wurden neue Remissionskriterien fr die Bewertung von Patienten
nach Transplantation etabliert (BladØ et al. 1998), die nun auch teilweise fr
die Remissionsbeurteilung nach konventioneller Therapie herangezogen
werden. Patienten, die den Kriterien einer kompletten Remission entsprechen, weisen eine lngere berlebenszeit auf.
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Maligne Lymphome
Komplette Remission: negative Immunfixation (negative Serum-/Harnelektrophorese ist nicht ausreichend) sowohl im Serum als auch im
Harn zumindest ber 6 Wochen und < 5% Plasmazellen im Knochenmark. Keine Progression der Knochenlsionen.
Partielle Remission: Verminderung der M-Komponente um > 50% im
Serum und > 90% der 24-h-Leichtkettenproteinurie (oder auf < 200
mg/24 h) zumindest ber 6 Wochen. Verkleinerung von Weichteilplasmozytomen um > 50%, keine Progression von Knochenmanifestationen.
Minimale Remission: 25…49% Reduktion der M-Komponente. 50…89%
Reduktion der 24-h-Leichtkettenproteinurie. 25…49% Reduktion der
Plasmazellinfiltration im Knochenmark. 25…49% Reduktion eines
Weichteilplasmozytoms. Alle Vernderungen ber zumindest 6 Wochen
nachweisbar. Keine Progression von Skelettmanifestationen.
Keine Veränderung: Es werden weder die Kriterien einer Remission
noch jene einer Progression erfllt.
Plateauphase: stabile Werte (< 25% Schwankungsbreite) nach Erreichen
einer Remission ber zumindest 3 Monate nachweisbar.
Rezidiv nach kompletter Remission: Wieder Nachweisbarkeit eines Paraproteins (Serum oder Harn) in der Immunfixation zumindest durch eine
zweite Untersuchung besttigt. Mehr als 5% Plasmazellinfiltration im
Knochenmark. Progression von Skelettmanifestationen. Auftreten einer
myelombedingten Hyperkalzmie.
Progression: Erhhung der M-Komponente um > 25% (zumindest 0,5 g/
dl). Erhhung der 24-h-Leichkettenparaproteinurie um > 25% (zumindest 200 mg/24 h), Vermehrung der Plasmazellinfiltration im Knochenmark > 25%. Alle Vernderungen zumindest zu zwei differenten Zeitpunkten festgestellt. Progression von Skelettmanifestationen. Vergrerung von Weichteilplasmozytomen. Auftreten einer myelombedingten
Hyperkalzmie.
11 Besondere Hinweise
European Myeloma Network. Eine Initiative europischer Myelomexperten
zur Verbesserung der Forschung, Behandlung und Information von Patienten mit multiplem Myelom. www.EUMNE.org.
International Myeloma Foundation. Internationale Organisation zur Information und Untersttzung von Patienten sowie Frderung der wissenschaftlichen Forschung. www.myeloma.org.
Myeloma Research Foundation. Internationale Organisation zur Information und Untersttzung von Patienten sowie Frderung der wissenschaftlichen Forschung. www.multiplemyeloma.org.
72
Multiples Myelom
3199
Deutsche Studiengruppe multiples Myelom: Leiter: Prof. Dr. Hermann Einsele, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Klinikstr. 6…8, 97070 Wrzburg.
[email protected]
Intergroupe Francophone du Myelome. Studiengruppe, die innovative
Therapiekonzepte in kurzer Zeit auf ihre klinische Wertigkeit berprft.
Prof. Michele Attal, Centre Hospitalier Universitaire Purpan, Place du Dr
Baylac, 31059 Toulouse, Frankreich
Central European Myeloma Study Group. Studiengruppe in Mitteleuropa
mit Zentren in Deutschland, Schweiz, Ungarn, Slowenien, Slowakei,
Kroatien und Tschechien: Prof. Dr. H. Ludwig, I. Med. Abteilung mit
Onkologie, Wilhelminenspital, Montleartstrae 37, A-1171 Wien. heinz.
[email protected]
Süddeutsche Hämoblastosegruppe (SHG) e.V. Europische Knochenmarkstransplantationsgruppe. Prof. Dr. H. Goldschmidt. Med. Klinik und Poliklinik V, Universittsklinik Heidelberg, Hospitalstr. 3, 69115 Heidelberg
12 Therapieschemata
12.1 Induktionstherapie
Dexamethason-Monotherapie
Dexamethason
20 mg/m2
Dex p.o.
(Alexanian 1992)
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11,
12, 17, 18, 19, 20
Wiederholung Tag 35
Melphalan/Prednisolon p.o.
MP p.o.
(Alexanian 1969)
Melphalan
0,25 mg/kg
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4
Prednisolon
2 mg/kg
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4
Wiederholung Tag (29–)43, d. h. alle (4–)6 Wochen
Zur besseren Resorption: morgendliche Melphalaneinnahme auf nüchternen Magen!
Dosissteigerung: Wegen unsicherer intestinaler Melphalanresorption sollte die Melphalandosis
gesteigert werden, wenn der Leukozytennadir > 1500/ll und/oder der Thrombozytennadir
> 100 000/ll liegt; ggf. i.v. Gabe!
II
3200
II
Maligne Lymphome
Melphalan/Prednisolon i.v.
MP i.v.
(Peest 1990)
Melphalan
15 mg/m2
i.v.
Prednisolon
60 mg/m2
p.o.
Bolus
Tag 1
Tag 1, 2, 3, 4
Wiederholung Tag 29–43, d.h. alle 4–6 Wochen
Dosisadaptation bei Kreatinin-Clearance < 20 ml/min: 50% Dosisreduktion von Melphalan
Thalidomid/Dexamethason
Thal/Dex
(Weber 2003)
Thalidomid
100–200 mg
(Dosissteigerung
auf max. 400 mg)
Dexamethason
20 mg/m2
täglich Fortlaufend
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11,
12, 17, 18, 19, 20
Wiederholung Tag 30
Thalidomid/Melphalan/Prednison
Thalidomid
100 mg
2
Melphalan
4 mg/m
Prednison
40 mg/m2
T/M/P
(Palumbo 2004)
p.o.
täglich fortlaufend
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
Wiederholung Tag 29
Bortezomib
Bortezomib
Bortezomib Mono
(Richardson 2003)
1,3 mg/m2
i.v.
Bolus
Tag 1, 4, 8, 11
Wiederholung Tag 22
Bortezomib/Dexamethason
Bo/Dex
(Jagannath 2004)
Bortezomib
1,3 mg/m2
i.v.
Dexamethason
20 mg
p.o.
Wiederholung Tag 22
Bolus
Tag 1, 4, 8, 11
Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,
12
72
3201
Multiples Myelom
12.2 Weitere Therapieschemata
Vincristin/BCNU/Adriamycin/Melphalan/Dexamethason
2
VBAMDex
(Peest 1990)
Vincristin
1 mg/m
i.v.
Bolus
Tag 1, 15, 29, 43
BCNU
40 mg/m2
i.v.
Bolus
Tag 1
Adriamycin
15 mg/m2
i.v.
Bolus
Tag 1, 15, 29, 43
Melphalan
7 mg/m2
i.v.
Bolus
Tag 1, 15, 29, 43
i.v.
15-min-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4, 15, 16,
17, 18, 29, 30, 31, 32,
43, 44, 45, 46
Dexamethason
25 mg/m
2
Wiederholung Tag 57, d.h. alle 8 Wochen; maximal 2 mg Vincristin
Cave: Pneumocystis-carinii-Prophylaxe erforderlich
Vincristin/Adriamycin/Dexamethason
VAD
(Barlogie 1984*)
Vincristin
0,5 mg
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Adriamycin
9 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Dexamethason
40 mg
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11,
12, 17, 18, 19, 20
Wiederholung Tag 36
ab 2. Zyklus Dexamethason nur Tag 1–4, 17–20
* Angaben zur Dosierung und Intervall von Dr. Barlogie autorisiert.
Dexamethason/Cisplatin/Doxorubicin/CTX/Etoposid/Thalidomid
DT PACE
(Barlogie 2001)
Dexamethason
40 mg
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Cisplatin
10 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Doxorubicin
9 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Cyclophosphamid
400 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
i.v.
24-h-Infusion
Etoposid
40 mg/m
Thalidomid
400 mg
Wiederholung Tag 29
2
p.o.
Tag 1, 2, 3, 4
täglich
II
3202
II
Maligne Lymphome
Dexamethason/Cisplatin/Etoposid/Cyclosphosphamid
DCEP
(Barlogie 2001)
Dexamethason
40 mg
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Cisplatin
15 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
Etoposid
30 mg/m2
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
i.v.
24-h-Infusion
Tag 1, 2, 3, 4
i.v.
Bolus
Tag 1, 2, 3, 4
Cyclophosphamid
300 mg/m
2
Wiederholung Tag 29
Mittelhoch dosiertes Cyclophosphamid
Cyclophosphamid
600 mg/m2
(Lenhard 1984)
Wiederholung Tag 29
Literatur
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cell myeloma. Radiother Oncol 20:111…116
Alexanian R, Haut A, Khan AU et al (1969) Treatment for multiple myeloma. Combination chemotherapy with different melphalan dose regimens. JAMA 208:1680…
1685
Alexanian R, Dimopoulos MA, Delasalle K, Barlogie B (1992) Primary dexamethasone treatment of multiple myeloma. Blood 80:887…890
Alberts DS, Salmon SE (1975) Adriamycin (NSC-123127) in the treatment of alkylator-resistant multiple myeloma: a pilot study. Cancer Chemother Rep 59:345…350
Alsina M, Fonseca R, Wilson EF et al (2004) Farnesyltransferase inhibitor tipifarnib is
well tolerated, induces stabilization of disease, and inhibits farnesylation and oncogenic/tumor survival pathways in patients with advanced multiple myeloma.
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737
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