Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Während der Behandlung mit einem Antipsychotikum kann es mehrere Tage bis zu einigen Wochen
dauern, bis sich der klinische Zustand des Patienten bessert. Die Patienten sollten daher während
dieser Zeit engmaschig überwacht werden.
Psychose/Verhaltensstörungen bei Patienten mit Demenz:
Olanzapin ist für die Behandlung von Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Zusammenhang
mit einer Demenz nicht zugelassen und die Anwendung in dieser speziellen Patientengruppe wird
nicht empfohlen, da die Mortalität und das Risiko eines zerebrovaskulären Zwischenfalls erhöht ist. In
Placebo-kontrollierten Studien (über 6-12 Wochen) bei älteren Patienten (Durchschnittsalter 78
Jahre) mit Psychosen und/oder Verhaltensstörungen im Rahmen einer Demenz kam es bei mit
Olanzapin behandelten Patienten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten zu einer
Zunahme der Häufigkeit von Todesfällen um das 2-fache (3,5% bzw. 1,5%). Die höhere Inzidenz von
Todesfällen war nicht von der Olanzapin-Dosis (durchschnittliche tägliche Dosis 4,4 mg) oder der
Dauer der Behandlung abhängig. Risikofaktoren für eine höhere Sterblichkeit in dieser
Patientengruppe können Alter >65 Jahre, Dysphagie, Sedierung, Mangelernährung und
Dehydrierung, Erkrankungen der Lunge (z.B. Pneumonie mit oder ohne Aspiration) oder die
gleichzeitige Anwendung von Benzodiazepinen sein. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten war
unabhängig von diesen Risikofaktoren die Inzidenz für Todesfälle höher als bei mit Placebo
behandelten Patienten.
In denselben klinischen Prüfungen wurden unerwünschte zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B.
Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken), einschliesslich solcher mit tödlichem Verlauf
häufiger unter Olanzapin berichtet. Bei mit Olanzapin behandelten Patienten traten zerebrovaskuläre
Ereignisse 3-mal häufiger auf als bei mit Placebo behandelten Patienten (1,3% bzw. 0,4%). Bei allen
mit Olanzapin oder Placebo behandelten Patienten, bei denen es zu einem zerebrovaskulären
Ereignis kam, bestanden bereits vor der Behandlung Risikofaktoren. Als Risikofaktoren für ein
zerebrovaskuläres Ereignis im Zusammenhang mit einer Olanzapin-Behandlung wurden ein Alter >75
Jahre und eine Demenz vaskulärer oder gemischter Ursache identifiziert. Eine klinische Wirksamkeit
von Olanzapin wurde in diesen Studien nicht belegt.
Psychose bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung:
Die Anwendung von Olanzapin wird zur Behandlung von durch Arzneimittel mit dopaminerger
Wirkung ausgelösten Psychosen bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung nicht empfohlen. In
klinischen Prüfungen wurden unter Olanzapin sehr häufig und häufiger als unter Placebo eine
Verschlechterung der Parkinson-Symptome und Halluzinationen berichtet. Olanzapin war bei der
Behandlung der psychotischen Symptome nicht wirksamer als Placebo. In diesen Prüfungen war
vorausgesetzt, dass der Zustand der Patienten zu Beginn mit der niedrigsten wirksamen Dosis eines
Mittels gegen den Parkinson (Arzneimittel mit dopaminerger Wirkung) stabil ist und die Patienten
während der gesamten Studie mit der gleichen Dosis des gleichen Mittels gegen den Parkinson
behandelt werden. Die Olanzapin-Behandlung wurde mit 2,5 mg/Tag begonnen und entsprechend
der Beurteilung des Prüfarztes auf höchstens 15 mg/Tag titriert.
Malignes neuroleptisches Syndrom (MNS): Seltene Fälle eines MNS wurden bei Patienten, die
Zyprexa erhielten, berichtet. MNS ist ein potentiell lebensbedrohlicher Zustand, der mit der
Einnahme von Neuroleptika zusammenhängt. Klinische Manifestationen eines MNS sind eine
Erhöhung der Körpertemperatur (Hyperthermie), Muskelrigidität, veränderter mentaler Status und
Anzeichen autonomer Instabilität (unregelmässiger Puls oder Blutdruck, Tachykardie, Schwitzen und
Herzrhythmusstörungen). Weitere Symptome können eine Erhöhung der Creatininphosphokinase,
Myoglobinurie (Rhabdomyolyse) und akutes Nierenversagen sein. In einem solchen Fall oder bei
unerklärlichem hohem Fieber ohne zusätzliche klinische Manifestationen von MNS müssen alle
Neuroleptika einschliesslich Olanzapin abgesetzt werden.
Hyperglykämie/Diabetes:
Bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit leicht erhöhten Blutglukosewerten
(nüchtern 100-126 mg/dl, nicht nüchtern 140–200 mg/dl) sollte die Verschreibung von Olanzapin
unter sorgfältiger Abwägung von Nutzen und Risiko erfolgen.
Hyperglykämien, manchmal ausgeprägt und gelegentlich von einer Ketoazidose oder einem
hyperosmolaren Koma begleitet, jedoch selten mit tödlichem Ausgang, sind bei Patienten während
der Behandlung mit atypischen Neuroleptika einschliesslich Zyprexa aufgetreten. Epidemiologische
Studien haben ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperglykämie-induzierten unerwünschten
Wirkungen während der Behandlung mit atypischen Neuroleptika aufgezeigt. Präzise
Risikoschätzungen für mit einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels zusammenhängende unerwünschte
Ereignisse bei Patienten, welche mit atypischen Antipsychotika behandelt werden, sind nicht
verfügbar.
Es wird empfohlen, die Blutzuckerspiegel bei allen Patienten, die mit atypischen Antipsychotika
(einschliesslich Olanzapin) behandelt werden, regelmässig zu kontrollieren, vor allem bei Patienten
mit Diabetes, Patienten mit Risikofaktoren für Diabetes (z.B. Adipositas, Diabetes in der
Familienanamnese), sowie bei allen Patienten, bei denen es zu Symptomen einer Hyperglykämie (z.B.
Polydipsie, Polyurie, Polyphagie, Schwäche) oder einer deutlichen Gewichtszunahme kommt. Das
Gewicht sollte regelmässig kontrolliert werden.
In manchen Fällen klingt die Hyperglykämie nach dem Absetzen des Neuroleptikums ab. Es gibt
jedoch auch Fälle, in denen eine Hyperglykämie anhalten kann und behandelt werden muss.
Hyperlipidämie
Unerwünschte Erhöhungen von Triglyzeriden, total Cholesterin und LDL Cholesterin wurden bei mit
Olanzapin behandelten Patienten beobachtet.
Veränderungen der Blutfettwerte sollten nach klinischen Gesichtspunkten überwacht werden.
In bis zu 12-wöchigen Studien mit Erwachsenen waren die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern
gemessenen Gesamtcholesterinspiegel, der LDL Cholesterinwerte und der Triglyceridwerte bei mit
Olanzapin behandelten Patienten grösser als bei Patienten, die Plazebo erhalten hatten.
Die durchschnittlichen Anstiege der nüchtern gemessenen Werte (Gesamtcholesterin, LDL
Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu Studienbeginn keine Anzeichen für
eine Fettstoffwechselstörung hatten.
Anticholinerge Wirkung
Die klinische Erfahrung mit Olanzapin bei Patienten mit Begleiterkrankungen ist begrenzt. Da Zyprexa
in vitro eine anticholinerge Wirkung hatte, sollte es Patienten mit symptomatischer
Prostatavergrösserung oder paralytischem Ileus nur mit Vorsicht verschrieben werden.
Leberfunktion
Vorübergehende, asymptomatische Erhöhungen der Leberaminotransferasen ALT (GPT) und AST
(GOT), wurden, besonders zu Beginn der Behandlung, häufig beobachtet. Bei Patienten mit erhöhten
ALT- und/oder AST-Werten, bei Patienten mit Anzeichen einer Leberfunktionseinschränkung, bei
Patienten mit vorbestehenden Erkrankungen, die mit einer eingeschränkten Leberfunktionsreserve
einhergehen und Patienten, die mit möglicherweise hepatotoxischen Arzneimitteln behandelt
werden, ist daher Vorsicht geboten.
Periodische Messung von Aminotransferasen wird bei solchen Patienten empfohlen.
Bei wiederholter Messung relevant erhöhter Aminotransferasewerte ist die Behandlung
abzubrechen.
In Fällen, in denen eine Hepatitis diagnostiziert wurde, muss die Olanzapin-Therapie beendet
werden.
Neutropenie
Wie bei anderen Neuroleptika ist Vorsicht angebracht bei Patienten mit niedrigen Leukozytenund/oder Neutrophilenwerten jeglicher Ursache, bei Patienten, die Arzneimittel erhalten von denen
bekannt ist, dass sie eine Neutropenie verursachen können, bei Patienten mit arzneimittelbedingter
Knochenmarksdepression/-toxizität in der Anamnese, bei Patienten mit Knochenmarksdepression
bedingt durch eine Begleiterkrankung, Strahlentherapie oder Chemotherapie und bei Patienten mit
hypereosinophilen Zuständen oder einer myeloproliferativen Erkrankung.
In seltenen Fällen, in welchen Patienten bei der Behandlung mit Clozapin Neutropenie entwickelt
hatten, wurde beim Wechsel von Clozapin- zu Olanzapin-Behandlung eine verlängerte Erholungszeit
von der Neutropenie beobachtet. Ausserdem sind nach Markteinführung sehr seltene Fälle von
Wiederauftreten einer Agranulozytose bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapininduzierter Agranulozytose berichtet worden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Wenn Olanzapin und Valproat gleichzeitig angewendet wurden, wurde häufig über Neutropenie
berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es liegen nur wenige Daten zur gleichzeitigen Behandlung mit Lithium und Valproat vor (siehe
«Eigenschaften/Wirkungen»). Eine pharmakokinetische Studie zur Kombination von Olanzapin und
Carbamazepin wurde durchgeführt
Absetzen der Behandlung
Wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde, wurden selten (>0,01% und <0.1%) akute Symptome wie
Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder Erbrechen berichtet. Wird die OlanzapinBehandlung beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduktion erwogen werden.
QT Intervall
Olanzapin weist ein geringes Potenzial für QTc-Verlängerungen und damit verbundene kardiale
Ereignisse auf. In klinischen Studien traten klinisch relevante QTc-Verlängerungen bei mit Olanzapin
behandelten Patienten gelegentlich auf (0.1% bis 1%), ohne dass signifikante Unterschiede im
Vergleich zu Placebo bestanden. Wie im Fall anderer Antipsychotika ist jedoch Vorsicht geboten,
wenn Olanzapin zusammen mit Arzneimitteln verordnet wird, die bekanntlich das QTc-Intervall
verlängern, insbesondere bei älteren Menschen, bei Patienten mit einem angeborenen langen QTSyndrom, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzhypertrophie, Hypokaliämie oder
Hypomagnesämie.
Thomboembolien
Sehr selten (<0,01%) wurde ein zeitlicher Zusammenhang zwischen einer Olanzapin Behandlung und
venösen Thromboembolien (VTE) berichtet. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen dem
Auftreten von VTE und einer Olanzapin Behandlung wurde nicht nachgewiesen.
Da jedoch Patienten mit Schizophrenie häufig Risikofaktoren für venöse Thromboembolien
entwickeln, sind alle möglichen Risikofaktoren für VTE, wie z.B. Immobilisation festzustellen und
entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.
Allgemeine Wirkungen auf das Zentralnervensystem
Da Olanzapin hauptsächlich auf das Zentralnervensystem wirkt, ist bei gleichzeitiger Einnahme von
anderen zentralnervös wirksamen Medikamenten und Alkohol Vorsicht angebracht. Da Olanzapin in
vitro einen Dopamin-Antagonismus zeigt, kann Olanzapin die Wirkung von direkten oder indirekten
Dopamin- Agonisten antagonisieren (siehe «Interaktionen»).
Krampfanfälle:
Olanzapin sollte bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen oder bei welchen die
Schwelle für Krampfanfälle herabgesetzt sein kann, vorsichtig angewendet werden. Gelegentlich
wurde über Krampfanfälle berichtet.
Spätdyskinesien:
In kontrollierten klinischen Prüfungen war die Anwendung von Zyprexa mit einer relativ geringen
Häufigkeit behandlungsbedingter Dyskinesien verbunden.
Das Risiko einer Spätdyskinesie nimmt jedoch während einer Langzeitbehandlung zu.
Wie mit anderen Antipsychotika, Patienten müssen regelmässig auf Dyskinesien und anderen
Bewegungsstörungen untersucht werden.
Wenn Anzeichen einer Spätdyskinesie bei einem mit Zyprexa behandelten Patienten auftreten, sollte
eine Dosisreduktion oder ein Absetzen des Arzneimittels erwogen werden.
Diese Symptome können sich zeitweilig verschlechtern oder auch erst nach Beendigung der
Behandlung auftreten.
Orthostatische Hypotonie
Gelegentlich wurde in klinischen Prüfungen mit Olanzapin bei älteren Patienten orthostatische
Hypotonie beobachtet. Wie für andere Neuroleptika wird empfohlen, bei Patienten über 65 Jahre
den Blutdruck in regelmässigen Abständen zu messen.
Plötzlicher Herztod
In einer retrospektiven Beobachtungsstudie zeigte sich bei Patienten unter atypischen Antipsychotika
(einschliesslich Olanzapin) oder typischen Antipsychotika ein vergleichbarer dosisabhängiger Anstieg
eines mutmasslichen plötzlichen Herztodes im Vergleich zu nicht mit Antipsychotika behandelten
Patienten (das Risiko war im Vergleich zu den unbehandelten Patienten annähernd zweifach erhöht).
Seit Markteinführung wurde plötzlicher Herztod unter Olanzapin sehr selten berichtet.
Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)
DRESS wurde unter Olanzapin-Exposition beobachtet. DRESS besteht aus einer Kombination von drei
oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Ausschlag oder exfoliative Dermatitis),
Eosinophilie, Fieber, Lymphadenopathie und ein oder mehrere systemische Komplikationen wie
Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und Perikarditis. Bei Verdacht auf DRESS ist Zyprexa
abzusetzen.
Laktose: Zyprexa Filmtabletten enthalten Laktose.
Phenylalanin: Zyprexa Velotab Schmelztabletten enthalten Aspartam, woraus Phenylalanin gebildet
wird.
Mannitol: Zyprexa Velotab Schmelztabletten enthalten Mannitol.
Natrium-methyl-para-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-para-hydroxybenzoat: Zyprexa Velotab
Schmelztabletten enthalten Natrium-methyl-para-hydroxybenzoat und Natrium-propyl-parahydroxybenzoat. Diese Konsevierungsmittel können bekannterweise Urticaria hervorrufen. Im
allgemeinen können verzögerte Reaktionen wie Kontaktdermatitis auftreten aber selten
Sofortreaktionen wie Bronchospasmus.
Interaktionen
Mögliche Wechselwirkungen, die Olanzapin beeinflussen
Da Olanzapin durch CYP 1A2 metabolisiert wird, beeinflussen Substanzen, die spezifisch dieses
Isoenzym induzieren oder hemmen, möglicherweise die Pharmakokinetik von Olanzapin.
Induktion von CYP 1A2: Der Metabolismus von Olanzapin kann durch Rauchen (die Clearance ist bei
Nichtrauchern um 33% niedriger und die terminale Eliminationsshalbwertszeit um 21% im Vergleich
zu Rauchern verlängert) und Carbamazepin (die Clearance ist bei gleichzeitiger Gabe von
Carbamazepin um 44% erhöht und die terminale Eliminationshalbwertszeit um 20% verkürzt)
induziert werden. Die Kombinationstherapie mit Carbamazepin ist mit einer signifikanten Induktion
des Metabolismus von Olanzapin verbunden. Bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin wurde eine
Verminderung der Exposition um ca. 50% beobachtet. Es wird eine klinische Überwachung
empfohlen. Falls erforderlich, kann eine Erhöhung der Olanzapin-Dosis erwogen werden (siehe
«Dosierung/Anwendung»).
Hemmung von CYP 1A2: Für Fluvoxamin, einen spezifischen CYP 1A2 Hemmstoff, wurde eine
signifikante Hemmung des Olanzapin Metabolismus gezeigt. Die durchschnittliche Zunahme der
Olanzapin Cmax nach Fluvoxamin betrug bei weiblichen Nichtrauchern 54% und bei männlichen
Rauchern 77%. Die durchschnittliche Zunahme der Olanzapin AUC betrug 52% bzw. 108%. Bei
Patienten, die Fluvoxamin oder einen anderen CYP 1A2 Hemmer wie Ciprofloxacin anwenden, muss
eine niedrigere Anfangsdosis von Olanzapin in Betracht gezogen werden. Eine Reduzierung der
Olanzapin-Dosis muss in Betracht gezogen werden, wenn eine Behandlung mit einem CYP1A2
Hemmer begonnen wird.
Verminderte Bioverfügbarkeit: Aktivkohle vermindert die Bioverfügbarkeit von oralem Olanzapin um
50-60% und sollte mindestens zwei Stunden vor oder nach Olanzapin eingenommen werden.
Fluoxetin (ein CYP2D6 Hemmstoff), Einzeldosen von Antazida (Aluminium, Magnesium) oder
Cimetidin haben keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Olanzapin.
Möglicher Einfluss von Olanzapin auf andere Arzneimittel
Olanzapin kann die Wirkung von direkten und indirekten Dopamin-Agonisten abschwächen.
Die wichtigsten CYP450 Isoenzyme (z. B. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4) werden durch Olanzapin in vitro
nicht gehemmt. Deshalb ist hier keine besondere Wechselwirkung zu erwarten, was auch durch in
vivo Studien belegt wurde, in denen keine Hemmung des Metabolismus der folgenden Wirkstoffe
gefunden wurde: trizyklische Antidepressiva, (im Allgemeinen typisch für den CYP2D6 Weg), Warfarin
(CYP2C9), Theophyllin (CYP1A2) oder Diazepam (CYP3A4 und 2C19).
Olanzapin zeigte keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Lithium
oder Biperiden.
Der Einfluss von Phenytoin und Phenobarbital auf den Metabolismus von Olanzapin wurde nicht
untersucht.
Eine therapiebegleitende Kontrolle von Divalproex (Valproat) Plasmaspiegeln hat nicht gezeigt, dass
die Divalproex-Dosis angepasst werden muss, wenn eine gleichzeitige Behandlung mit oralem
Olanzapin begonnen wird.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die eine Hypotonie, Bradykardie,
Atemdepression oder Depression des Zentralnervensystems induzieren können oder Alkohol
eingenommen haben.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt. Es liegen keine
ausreichenden und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Die Patientinnen sollten
darauf hingewiesen werden, ihren Arzt zu unterrichten, wenn sie schwanger sind oder eine
Schwangerschaft während der Behandlung mit Olanzapin planen. Da die Erfahrung bei Menschen
begrenzt ist, darf Olanzapin in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies absolut
erforderlich ist.
Sehr selten gab es Spontanberichte über Zittern, Hypertonie, Lethargie und Schläfrigkeit bei Kindern,
deren Mütter während des 3. Trimenon der Schwangerschaft Olanzapin angewendet hatten.
Stillzeit: In einer Studie mit stillenden Frauen wurde Olanzapin in der Muttermilch ausgeschieden. Die
durchschnittliche vom Säugling aufgenommene Menge (mg/kg) wurde im Steady State mit ca. 1,8%
der mütterlichen Olanzapin Dosis bestimmt. Den Patientinnen sollte geraten werden, ihr Kind nicht
zu stillen, wenn sie Olanzapin einnehmen.
Wehen und Geburt: Bei Ratten wurde der Geburtsvorgang durch Olanzapin nicht beeinflusst. Der
Einfluss von Olanzapin auf Wehen und Geburtsvorgang beim Menschen ist nicht bekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von
Maschinen
Da Olanzapin Somnolenz und Schwindel verursachen kann, sollte der Patient vor dem Bedienen von
Maschinen einschliesslich Automobilen gewarnt werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die am häufigsten (≥1% der Patienten) berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der
Anwendung von Olanzapin in klinischen Prüfungen waren Schläfrigkeit, Gewichtszunahme,
Eosinophilie, erhöhte Prolaktin-, Cholesterin-, Glukose- und Triglyceridspiegel (siehe «Warnhinweise
und Vorsichtsmassnahmen»). Glukosurie, Zunahme des Appetits, Schwindel, Akathisie,
Parkinsonismus, Leukopenie, Neutropenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Dyskinesie, orthostatische Hypotonie, anticholinerge Effekte, vorübergehende asymptomatische
Erhöhungen von Leberaminotransferasen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»),
Ausschlag, Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Arthralgie, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe
Gamma-Glutamyltransferase Werte, hohe Harnsäure Werte, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte und
Ödeme.
Die folgende Liste führt Nebenwirkungen und Ergebnisse klinisch-chemischer Untersuchungen auf,
beruhend auf Spontanberichten und klinischen Prüfungen.
Störungen des Blut und Lymphsystems
Häufig (1-10%): Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie.
Selten (0,01-0,1%): Thrombozytopenie (siehe Anmerkung 7 weiter unten).
Störungen des Immunsystems
Gelegentlich (0,1-1%): Allergische Reaktion (z.B. anaphylaktoide Reaktion, Angioödem, Juckreiz oder
Nesselsucht).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig (>10%): Gewichtszunahme (siehe Anmerkung 1 weiter unten).
Häufig (1-10%): Zunahme des Appetits, erhöhte Glukosespiegel (siehe Anmerkung 2 weiter unten).
Erhöhte Triglyceridspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 4 weiter unten und «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Erhöhte Cholesterinspiegel (siehe Anmerkungen 3 und 5
weiter unten und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Hyperlipidämie»). Glukosurie.
Gelegentlich (0,1-1%): Auftreten oder Verschlechterung eines Diabetes, gelegentlich assoziiert mit
Ketoacidose oder Koma, einschliesslich einiger fataler Fälle (siehe auch «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Selten (0,01-0,1%): Hypothermie.
Störungen des Nervensystems
Sehr häufig (>10%): Schläfrigkeit (17.6%). Bei Patienten mit Parkinsonscher Erkrankung wurden eine
Verschlechterung der Parkinson Symptome und Halluzinationen häufiger berichtet.
Häufig (1-10%): Schwindelgefühl, Akathisie, Parkinsonismus, Dyskinesie (siehe Anmerkung 6 weiter
unten).
Gelegentlich (0,1-1%): Krampfanfälle, wobei in den meisten dieser Fälle wenn Krampfanfälle in der
Anamnese oder Risikofaktoren für Krampfanfälle berichtet wurden. Dystonie (einschliesslich
Blickkrämpfen), tardive Dyskinesie, Amnesie.
Selten (0,01-0,1%): malignes neuroleptisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Absetzsymptome: akute Symptome wie Schwitzen, Schlaflosigkeit, Zittern, Angst, Übelkeit oder
Erbrechen wurden berichtet, wenn Olanzapin plötzlich abgesetzt wurde. Wird die Behandlung mit
Olanzapin beendet, sollte eine schrittweise Dosisreduzierung in Betracht gezogen werden.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich (0,1-1%): Nasenbluten.
Funktionsstörungen des Herzens
Gelegentlich (0,1-1%): Bradykardie, QTc-Verlängerung (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Selten (0,01-0,1%): ventrikuläre Tachykardie/Fibrillation, plötzlicher Tod (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig (>10%): Orthostatische Hypotonie (20.7%).
Selten (0,01-0,1%): Thromboembolie (einschliesslich Lungenembolie und tiefe Venenthrombose)
(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig (1-10%): Leichte, vorübergehende anticholinerge Effekte einschliesslich Verstopfung und
Mundtrockenheit.
Gelegentlich (0,1-1%): Blähungen.
Selten (0,01-0,1%): Pankreatitis.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig (1-10%): Vorübergehende Erhöhungen von Leberaminotransferasen (ALT, AST), besonders zu
Beginn der Behandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Selten (0.01-0.1%): Hepatitis (einschliesslich einer hepatozellulären oder cholestatischen
Leberschädigung oder einer Mischform).
Sehr selten (<0,01%): Gelbsucht.
Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der
Knochen
Häufig (1-10%): Arthralgie.
Selten (0.01-0.1%): Rhabdomyolyse.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig (1-10%): Ausschlag.
Gelegentlich (0,1-1%): Lichtüberempfindlichkeitsreaktionen, Alopezie.
Sehr selten (<0.01%): Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug
Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) (siehe «Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen»).
Funktionsstörungen der Nieren und der ableitenden Harnwege
Gelegentlich (0,1-1%): Harninkontinenz, Harnverhalt, Schwierigkeiten beim Wasserlassen.
Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane und der Brust
Selten (0.01-0.1%): Priapismus.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig (1-10%): Asthenie, Ödeme, Müdigkeit, Pyrexie.
Untersuchungen
Sehr häufig (>10%): Erhöhte Plasmaprolaktinspiegel (30.3%) (siehe Anmerkung 8 weiter unten).
Häufig (1-10%): Erhöhung der alkalischen Phosphatase, hohe Kreatin-Phosphokinase Werte, hohe
Gamma-Glutamyltransferase Werte (GGT) (U/l), hohe Harnsäure Werte (µmol/l).
Gelegentlich (0,1-1%): Erhöhung des Gesamtbilirubins.
1
In allen Kategorien der zu Studienbeginn ermittelten Body-Mass-Index-Gruppen (BMI-Gruppen)
wurde eine klinisch signifikante Gewichtszunahme beobachtet.
Gewichtszunahme bei kurzfristiger Behandlung (mittlere Dauer 47 Tage)
Sehr häufig: Bei 22,2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥7% beobachtet.
Häufig: Bei 4,2% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥15% beobachtet.
Gelegentlich: Bei 0,8% der Patienten wurde eine Gewichtszunahme ≥25% beobachtet.
Gewichtszunahme bei langfristiger Behandlung (mindestens 48 Wochen)
Sehr häufig: 64,4% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 7%; 31,7% der Patienten mit
Gewichtszunahme von mehr als 15%; 12,3% der Patienten mit Gewichtszunahme von mehr als 25%.
2
beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5.56 mmol/l) auf hoch (≥7
mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Glukosewerte von leicht erhöht (≥5.56 mmol/l
bis <7 mmol/l) auf hoch (≥7 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.
3
Durchschnittliche Anstiege der nüchtern gemessenen Fettstoffwechselparameter
(Gesamtcholesterin, LDL Cholesterin und Triglyceride) waren grösser bei Patienten, die zu
Studienbeginn keine Anzeichen einer Fettstoffwechselstörung hatten.
4
beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<1.69 mmol/l) auf hoch (≥2.26
mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Triglyceridwerte von leicht erhöht (≥1.69 mmol/l
bis <2.26 mmol/l) auf hoch (≥2.26 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.
5
beobachteter Anstieg der nüchtern gemessenen Werte von normal (<5.17 mmol/l) auf hoch (≥6.2
mmol/l). Veränderungen der nüchtern gemessenen Gesamtcholesterinspiegel von leicht erhöht
(≥5.17 mmol/l bis <6.2 mmol/l) auf hoch (≥6.2 mmol/l) wurden sehr häufig beobachtet.
6
In klinischen Studien war die Häufigkeit von Parkinsonismus und Dystonie bei mit Olanzapin
behandelten Patienten nicht signifikant unterschiedlich im Vergleich zu Placebo. Bei mit Olanzapin
behandelten Patienten war die Häufigkeit von Parkinsonismus, Akathisie und Dystonie geringer als
bei denen, die titrierte Dosen Haloperidol erhielten. Da keine genauen Informationen über
individuelle akute oder späte extrapyramidale Bewegungsstörungen in der Anamnese vorliegen,
kann zur Zeit nicht geschlossen werden, dass Olanzapin weniger Spätdyskinesien oder spät
auftretende extrapyramidale Bewegungsstörungen verursacht.
7
Nach der Markteinführung wurden sehr seltene Fälle von Wiederauftreten von Agranulozytose in
Patienten mit einer Vorgeschichte von Clozapin-induzierter Agranuloytose während der Behandlung
mit Olanzapin berichtet.
8
In klinischen Studien über einen Zeitraum von bis zu 12 Wochen traten bei mehr als 30% der mit
Olanzapin behandelten Patienten erhöhte Prolaktin-Konzentrationen auf; in der Regel waren dies bei
der Mehrzahl der Patienten leichte Erhöhungen. Möglicherweise damit zusammenhängende, die
Brust oder die Menstruation betreffende klinische Befunde (z.B. Amenorrhoe, Gynäkomastie,
Galaktorrhoe und Brustvergrösserung) traten gelegentlich auf.
Möglicherweise im Zusammenhang stehende, die Sexualfunktion betreffende unerwünschte
Ereignisse (z.B. erektile Dysfunktion und verminderte Libido) wurden häufig beobachtet.
Langzeitgabe (mindestens 48 Wochen)
Der Anteil der Patienten mit unerwünschten, klinisch signifikanten Veränderungen folgender
Parameter nahm mit der Zeit zu: Gewichtszunahme, Glukose, Gesamt/LDL/HDL-Cholesterin oder
Triglyceride. Bei erwachsenen Patienten, die 9-12 Monate lang behandelt wurden, nahm nach 4-6
Monaten das Ausmass der Zunahme der mittleren Blutglukose-Werte ab.
Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientenpopulationen
In klinischen Prüfungen bei älteren Patienten mit Demenz war die Behandlung mit Olanzapin im
Vergleich zu Placebo mit einer höheren Inzidenz an Todesfällen und zerebrovaskulären Ereignissen
und kognitiven Einschränkungen verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Sehr häufige (>10%) unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Olanzapin
in dieser Patientengruppe waren abnormer Gang und Stürze. Pneumonie und Harninkontinenz
wurden häufig (1-10%) beobachtet.
In einer klinischen Prüfung bei Patienten mit bipolarer Manie betrug bei einer gleichzeitigen
Behandlung mit Valproat und Olanzapin die Häufigkeit einer Neutropenie 4,1%. Bei gleichzeitiger
Gabe von Olanzapin und Lithium oder Valproat kam es, im Vergleich zu Lithium oder Valproat allein,
häufiger (>10%) zu Zittern, Mundtrockenheit, grösserem Appetit und Gewichtszunahme.
Gelegentlich wurden Sprachstörungen berichtet. Während einer Behandlung mit Olanzapin in
Kombination mit Lithium oder Divalproex kam es bei 17,4% der Patienten während der
Akutbehandlung (bis zu 6 Wochen) zu einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7% gegenüber dem
Ausgangswert. Die maximale relative Gewichtszunahme in dieser Patientengruppe war 19,6%. Die
Langzeitbehandlung mit Olanzapin (bis zu 12 Monate) zur Phasenprophylaxe bei Patienten mit
bipolaren Störungen war bei 39,9% der Patienten mit einer Zunahme des Körpergewichts von ≥7%
gegenüber dem Ausgangswert verbunden. Die maximale relative Gewichtszunahme für Patienten
unter Langzeit-Olanzapin-Behandlung war 56,3%.