Tumortherapie

2. Tumortherapie
Tumortherapie
Konventionelle anti-Tumor Therapien FOLIE 1
Ganzkörpertherapien: Chemotherapie, Radiotherapie
Lokale Therapien: Chirurgie, Chemotherapie, Radiotherapie, lokale Hitzetherapie
Moderne Wege FOLIE 2
Wenn man die Informationen nur aus den Medien sammelt, beruhigt man sich, dass endlich das sichere
Gegenmittel von Krebs entdeckt wurde. Das Problem ist, dass jede Monat solche Nachrichten
auftauchen, und so versteht man nicht, warum die weitere Forschung noch nötig, wenn das Rezept
einmal schon erhältlich ist. Die Lage ist, dass viele Forscher ihre Ergebnisse so verkaufen möchten, als
die endliche Lösung des Problems, und die Medien kaufen das. Wir sind aber noch sehr weit davon, alle
Arten von Krebs heilen zu können. Die Verwendung der konventionellen Therapien, Chirurgie,
Chemotherapie und Radiotherapie sind in den meisten Fällen uneffektiv. Deshalb geht die
Aufmerksamkeit während den letzten Jahren in die Richtung der alternativen Lösungen. Die Mehrheit
der unterschiedlichen anti-Tumor Therapien sind auf Viren basiert. Viren werden entweder als
Vektoren des Gentransfers, oder als onkolytische (tumorzerstörende) Agenten verwendet. Die Evolution
hat die Viren auf die Aufgabe vervollkommt, die Wirtszelle effizient infizieren zu können und abhängig
von der Strategie es zu zerstören oder in der Zelle zu stecken. Die Forscher nutzen diese Strategien aus,
und die Systeme werden meisstens mit genetischen Veränderungen vervollkommt.
1. Gentherapie der Tumoren FOLIE 2
1a. Stillen der Protoonkogene (silencing) Die früher verwendete Technik basierte auf die Einführung
von antisense RNAs. Das zu hohe Expression produzierende Protoonkogen wurde mit der Einführung
von komplementärer RNA gemildert. Heute versucht man die Aktivität der Protoonkogene lieber mit
der Verwendung von der mehr effizienten RNA-Interferenz zu vermindern. Um das zu verwirklichen,
führen wir mit Virusvektoren solche DNA in die Tumorzellen ein, die doppelsträngige RNA kodiert,
derer Sequenz komplementär mit dem stillzulegenden Gen ist.
1b. Einführung von proapoptotischen Genen Die Einführung des normalen p53 Gens in die
Tumorzellen, die ein fehlerhaftes p53 Gen enthalten, kann dabei helfen, dass die Zelle den
apoptotischen Weg (Selbstzerstörung) wählt.
1c. Selbstmordtherapie Basiert auf die Einführung des tk (Thymidin-Kinase) Gens aus Herpes simplex
Virus in die Tumorzellen. Das Thymidin-Kinase-Protein umwandelt das zugegebene Acyclovir
(Antiherpetikum) zu einem toxischen Produkt, welches den Zellzyklus abstellt.
1d. Einführung von immunmodulatorischen genen Wenn wir immunstimulierende Gene (Interleukine,
Tumornekrosefaktoren) in die Tumorzellen einführen, diese helfen die Erkennung und Zerstörung der
transformierten Zellen durch das Immunsystem.
1e. Einführung von Angiogenese-hemmenden Genen Wenn die Tumoren die Grösse einer Erbse
erreichen, sie brauchen eine selbstständige Blutversorgung. In den Tumoren treten solche Mutationen
auf, welche die Mikrokapillaren herbeiziehen. Wir kennen viele solche Faktoren, die die
Blutgefässbildung (Angiogenese) hemmen. Die Einführung von den Genen solcher Faktoren mit
Virusvektoren in die Tumorzellen hemmt die Bildung der Blutgefässe, und dadurch die
Nahrungsversorgung des Tumors.
Die neuen Ergebnisse der Krebsforschung weisen darauf hin, dass anstatt von individuellen Genen, die
Aktivität von kompletten Signalwegen modifiziert werden sollte, um eine effektive Tumortherapie
verwirklichen zu können.
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Boldogkői Zsolt©
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2. Tumortherapie
2. Onkolytische Virotherapie FOLIE 3
Die meissten Zellen der Körper sind in der G0-Phase oder in einem postmitotischen Zustand (deshalb
kann man zB. Chemotherapie verwenden). Wenn wir die Gene, die für die Synthese der DNA-Bausteine
(dNTPs) nötig sind, aus einem Virus (zB. Herpesvirus) herausschlagen, dann kann sich der Virus nicht
vermehren, da diese Gene in den nicht-teilenden Zellen nicht vorhanden sind. In den Tumorzellen steht
aber alles zur Verfügung, deshalb haben solche Viren eine selektive tumorzerstörende Fähigkeit.
3. Immuntherapie FOLIE 4-6
3a. Rekombinante Antikörpertherapie Die Abkürzung HER2 steht für „Human Epidermal Growth
Factor Receptor“ vom Typ 2. Der HER2-Rezeptor ist ein Protein, das auf den Zellen vieler menschlicher
Organe vorkommt. Normalerweise befinden sich zwei dieser Rezeptoren auf der Zellmembran einer
Brustzelle. Bei etwa 20-30% aller Frauen mit Brustkrebs ist der HER2-Rezeptor auf den
Brustkrebszellen jedoch überexprimiert. D.h. auf der Zelloberfläche befinden sich etwa 10 bis 100 mal
so viele dieser Rezeptoren. Durch das Andocken von Wachstumsfaktor-Molekülen an den HER2Rezeptor wird ein Signal, das die Zellteilung auslöst, an den Zellkern gesendet. Bei einer
Überexprimierung der Rezeptoren wird dieses Signal folglich zu häufig übertragen und es kommt zu
einer
beschleunigten
Tumorzellteilung.
HER2-Antikörper
binden
anstelle
der
Wachstumsfaktormoleküle an den HER2-Rezeptor. Dadurch wird die Übertragung von
Wachstumssignalen vom HER2-Rezeptor an den Zellkern gehemmt. Der effektivste dieser Antikörper
ist der Anti-HER2-Antikörper. Er bindet selektiv an den HER2-Rezeptor und ummantelt die Krebszelle.
Dies hemmt nicht nur die Zellteilung, sondern kann sogar zum Absterben der Krebszelle führen. Dieser
IgG-Antikörper wird in der Maus produziert, in dieser Form kann es aber nicht verwendet werden, weil
die IgG-Moleküle von dem Immunsystem als fremde Proteine erkannt und zerstört werden. Die Lösung
war die Herstellung von einem „humanisierten“ Antikörper, so dass die Teile des Mausantikörpers, die
HER2 erkennen, in ein menschliches IgG-Molekül eingebaut wurden. Das Ergebnis war Herceptin
(produziert von der Firma Genentech). Dieser rekombinante Antikörper wird von dem Immunsystem
des Patienten nicht angegriffen und bleibt im Blutkreislauf etwa einen Monat lang. Herceptin scheint
besonders wirksam zu sein, wenn es in Kombination mit Chemotherapie verwendet wird. Wie Herceptin
zur Tumorregression führt, ist noch nicht völlig geklärt.
3b. Andere Antikörpertherapien Antikörper können mit Toxinen gekoppelt, oder mit Radioisotopen
markiert werden, welche die Tumorzellen selektiv töten können. Eine andere Technik ist die
Herstellung von einem bispezifischen Antikörper mit der Fusion von Hybridomen. Der so hergestellte
Antikörper erkennt die Tumorzelle mit dem einen Arm und eine T-Zelle mit dem anderen Arm.
3c. Krebsvakzinen repräsentieren eine Art der immuntherapischen Verfahren. Krebsvakzinen werden
für therapeutische Zwecke gegen Tumoren oder Tumor-verursachende Viren eingesetzt. Diese Technik
ist heute noch in der experimentellen (also prä-klinischen) Phase. Es gibt zwei Arten von
Krebsvakzinen: (1) prophylaktische (vorbeugende) Vakzinen, mit denen gesunde Menschen
behandelt werden (der Virus ist anwesend, hat aber noch kein Krebs ausgelöst), um die Entwicklung der
Krankheit zu verhindern. Diese Therapie ist meisstens auf Krebs-verursachende Viren (zB. HPV)
gerichtet. (2) Mit therapeutischen Vakzinen werden Krebskranke behandelt. Bei der Herstellung
der Vakzinen werden für die Immunisierung Krebszellen, in den Krebszellen exprimierte Moleküle, oder
Krebs-verursachende Viren verwendet. Die herkömmlichen prophylaktischen Vakzinen verteidigen
gesunde Menschen vor der Infektion, die therapeutischen Vakzinen dagegen verteidigen Krebskranke,
derer Immunsystem von der vorigen Behandlungen abgeschwächt wurde.
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Boldogkői Zsolt©
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4. Pharmakotherapie FOLIE 7
Gleevec: Die Firma Novartis hat Bibliotheken von chemischen Stoffen für kleine Moleküle
durchgesucht, welche Proteinkinasen hemmen können. Ein Molekül wurde gefunden, welches mehrere
Kinasen schwach hemmen konnte. Man hat versucht, mit der Addition von unterschiedlichen
chemischen Gruppen diese Aktivität zu verstärkern. Ein entwickeltes Molekül, Gleevec hemmte BCRALB bei niedrigen Konzentrationen und verhinderte in vitro das Wachstum von Tumorzellen.
Interessanterweise hat Gleevec wenig Effekt an andere Kinasen. Die Ursache dafür ist folgendes: zwar
die meissten Kinasen weisen eine sehr ähnliche Struktur in ihrem aktiven Zustand auf, die Strukturen
des inaktiven Zustands sind viel mehr variabel. Gleevec bindet spezifisch die inaktive Form von BRCABL und hält es in ihrem inaktiven Zustand fest.
EGFR-hemmende Stoffe: das ErbBI Gen (gehört zur EGFR Familie – epidermaler
Wachstumsfaktorrezeptor), ist in 30% der Brustkrebskranken amplifiziert (ist in mehreren Kopien
anwesend). Die Überexpression des ErbBI Gens in transgenischen Mäusen führt zum Brustkrebs, was
zeigt, dass dieses Gen ein Ursachefaktor der Krebsentstehung ist. Mehrere Drogen mit niedrigem
Molekülgewicht hemmen die Tyrosin-Kinase Aktivität von EGFR.
Andere Antitumordrogen werden zB. für die Hemmung der Angiogenese verwendet. Es wurde
entdeckt, dass Aspirin das Risiko von Dickdarmadenom und Brustkrebs vermindert; der im
Hintergrund stehender Mechanismus ist aber heute nocht nicht verstanden.
Der moderne Weg der Pharmakotherapie ist die Auslenkung von der Chemotherapie in die Richtung
der Chemoprevention.
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