Biomarker

Leitthema
Gynäkologe 2013
DOI 10.1007/s00129-012-3130-6
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
M. Jentschke · P. Soergel · P. Hillemanns
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe, Medizinische Hochschule Hannover OE 6410, Hannover
Neue Biomarker in
der Prävention des
Zervixkarzinoms
Seit Einführung der Zervixkarzinomfrüherkennungsprogramme in den
1970er-Jahren sind Inzidenz und
Mortalität des Gebärmutterhalskrebses in den westlichen Ländern stetig zurückgegangen [1]. Über Jahrzehnte war die klassische zytologische Untersuchung von Zervixabstrichen der elementare Bestandteil dieser Früherkennungsuntersuchungen.
Bei suspekten Screeningbefunden
erfolgt die weitere Abklärung mittels kolposkopischer Untersuchung.
Schwerwiegende und therapiebedürftige Dysplasien (Pap IVa bzw. CIN
3 und darüber hinaus) wurden und
werden mithilfe der jährlich wiederholten Zytologie nur mit mäßig guter
Sensitivität, allerdings hoher Spezifität erkannt. In der großen Gruppe der
geringgradigen Zellveränderungen
stößt die reine lichtmikroskopische
Begutachtung des Pap-Abstriches
mitunter an gewisse Grenzen.
Vor allem die Bewertung einer niedriggradigen intraepithelialen Neoplasie (Pap
IIID bzw. CIN 1) hinsichtlich ihrer neoplastischen Potenz und somit eine Einschätzung über das Progressionsrisiko zu höhergradigen Dysplasien gelingt
häufig nur durch serielle Abstrichuntersuchungen. In dieser Situation kann die
Auswertung unterschiedlicher Biomarker
wertvolle Zusatzinformationen liefern,
um das biologische Verhalten der Vorläuferläsionen besser einschätzen zu können
und somit leichter entscheiden zu können, wann eine Patientin eine Kolposkopie erhalten sollte.
Humane Papillomvirus-DNA
und Genotypisierung
Die DNA von sogenannten Hochrisikotypen des humanen Papillomvirus (HRHPV), den Verursachern des Zervixkarzinoms, kann in nahezu allen Karzinomen und hochgradigen Vorläuferläsionen nachgewiesen werden [2]. Somit
kann der Nachweis einer HR-HPV Infektion als ein Biomarker in der Früherkennung dienen.
Nach der Zulassung durch die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA 2003
war der Hybrid Capture 2 Test (hc2; Qiagen, Hilden) fast zehn Jahre lang der Standardtest für den HPV-Nachweis in der klinischen Routine. Als Gruppentest weist er
13 HR-HPV-Typen nach (16, 18, 31, 33, 35,
39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, und 68). Dabei erfolgt keine Differenzierung der einzelnen
HPV-Genotypen. Das Ergebnis lautet entweder HR-HPV-positiv oder HR-HPVnegativ. Vorteil des hc2 ist neben seiner
Robustheit die langjährige und weitreichende klinische Erfahrung, Nachteil ist
unter anderem eine Kreuzreaktivität mit
anderen, meist Niedrigrisiko-HPV-Typen, was zu falsch-positiven Ergebnissen
führen kann [3].
In den letzten Jahren kamen zahlreiche neue HR-HPV-Testverfahren auf
den Markt, die auf einem DNA-Nachweis
mittels Polymerasekettenreaktion (PCR)
beruhen. Hierbei werden meist 14 HRHPV-Typen detektiert (31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 56, 58, 59, 66 und 68). Zudem besteht hier die Möglichkeit, einzelne HRHPV Genotypen gesondert zu bestimmen
(HPV Genotypisierung). In der Regel sind
dies HPV 16 und 18, bei manchen Anbietern auch weitere Typen. Nachteil der auf
einer PCR (Polymerasekettenreaktion)
beruhenden Verfahren ist in erster Linie
die geringere klinische Erfahrung, gerade
in diesem Bereich wurden viele Studien
durchgeführt ([3, 4, 5]; . Abb. 1).
»
HPV 16 ist in der Regel der
Genotyp mit dem höchsten
onkogenen Potenzial
Zahlreiche retrospektive und einige prospektive Untersuchungen haben gezeigt,
dass es zwischen den verschiedenen HRHPV-Typen deutliche Unterschiede gibt
hinsichtlich des Potenzials, eine CIN oder
ein invasives Karzinom zu verursachen
(Übersicht in [6]). HPV 16 erwies sich in
den meisten Fällen als der Genotyp mit
dem höchsten onkogenen Potenzial unter
den HR-HPV-Typen ([2, 7, 8]; . Abb. 2).
Es kann nicht nur in den CIN 3 und Karzinomen in den meisten Fällen der HPVTyp 16 nachgewiesen werden, auch prospektiv führt HPV 16 nach einer Neuinfektion häufiger zur Entwicklung einer intraepithelialen Neoplasie als die anderen
HR-Typen [9, 10, 11].
Hinsichtlich der weiteren HR-HPVTypen ergeben die Untersuchungen kein
einheitliches Bild. Neben HPV 18, dem
nach HPV 16 die größte Bedeutung zukommt, scheinen vor allem HPV 31, 33
und 45 ein leicht erhöhtes Risiko innezuhaben. Die HPV Genotypisierung ermöglicht darüber hinaus auch die sichere Identifikation von Frauen mit persistierender Infektion, einem entscheidenden
Der Gynäkologe 2013 | 1
Leitthema
CIN2+
Cobas
Hybrid Capture 2
BD
APTIMA
100
95
95
90
90
Sensitivität (%)
Sensitivität (%)
100
85
RealTime PCR
80
75
70
PreTect-HPV-proofer
0
5
10
1- Spezifität (%)
APTIMA
85
80
RealTime PCR
75
Pre Tect-proofer
70
65
65
a
CIN3+
Hybrid Capture 2 CobasBD
15
20
0
5
b
10
1- Spezifität (%)
Kumulative Inzidenzrate (%)
20
15
10
5
0
4.5
15.0
27.0
39.0
51.0
63.0
75.0
Follow-up (Monate)
87.0
99.0
84
37
528
5551
89
35
547
5278
111.0 119.5
Fallzahl während eines Follow-up Intervalls
HPV16+
HPV18+
HC2+
HC2-
455
154
2211
17391
247
85
1208
9759
190
74
1016
8672
144
51
862
7813
125
43
755
7136
112
41
701
6479
94
36
600
5960
35
16
256
2621
3
1
17
156
Abb. 2 8 Kumulative Zehnjahresinzidenz von CIN 3+ bei 20.514 Frauen in Abhängigkeit vom HPVStatus zu Beginn der Studie. (Adaptiert nach [9]). HPV 16 positiv: ausgefüllte Kreise, HPV 18 positiv: leere Kreise, Positiv für andere HR-HPV-Typen mittels hc2: ausgefüllte Dreiecke, HR-HPV negativ: leere Dreiecke
Risikofaktor für die Entwicklung höhergradiger Veränderungen.
Für den klinischen Alltag kann dies
bedeuten, HPV 16-, eventuell auch HPV
18-positive Frauen früher kolposkopisch
zu kontrollieren und engmaschiger zu beobachten als bei den anderen HR-HPVTypen. Gleichwohl ist dabei nicht außer
Acht zu lassen, dass das langfristige Risiko für eine CIN 3+ auch bei erstmaligem Nachweis von HPV 16 je nach Studie
nur bei 20–25% liegt [9, 11, 12]. Ein nega-
2 | Der Gynäkologe 2013
tiver HR-HPV-Test bedeutet auf der anderen Seite eine sehr hohe Sicherheit; das
CIN 3+-Risiko nach 12 Jahren liegt bei nur
3,0% [11].
Immunzytochemischer
Nachweis von p16INK4a und Ki-67
Die onkogene Aktivität der HR-HPV
steht in engem Zusammenhang mit der
durch eine Infektion ausgelösten zellulären Überexpression des sogenannten In-
15
20
Abb. 1 9 Sensitivität und
Spezifität verschiedener
kommerzieller HPV-Testverfahren für die Erkennung
von CIN 2+ (A) und CIN 3+
(B); 95% Konfidenzintervalle. (Adaptiert nach [21])
hibitors der Cyclin-abhängigen Kinase
4, kurz p16INK4a (Übersicht in [13]). Diese Überexpression lässt sich in den dysplastischen, HR-HPV positiven Epithelzellen (CIN 1–3) durch immunhisto- bzw.
immunzytochemische Färbungen nachweisen. Studien haben gezeigt, dass eine
Kombination der p16INK4a Färbung mit
der üblichen HE(Hämatoxylin-Eosin)Färbung Qualität, Genauigkeit und Reproduzierbarkeit der histopathologischen
Beurteilung von Portiobiopsien deutlich
verbessern kann ([14], . Abb. 3). Auch
das Verhalten von CIN 1 lässt sich so besser vorhersagen: p16INK4a positive Läsionen schreiten häufig fort zu CIN 2 und 3,
während p16INK4a negative CIN 1 häufig
spontan ausheilen.
Der Einsatz der p16 INK4a-Färbung in
der Zytologie vereinfacht unter anderem
die Triage von Patientinnen mit leichtgradigen zytologischen Auffälligkeiten (Pap
IIw, Pap IIID; im Bethesda-System ASCUS und LSIL). In der PALMS-Studie
zeigte sich für derartige Fälle eine ähnliche Sensitivität für hochgradige CIN wie
mittels HR-HPV-Nachweis (90–95%),
jedoch eine deutlich höhere Spezifität
(65 vs. 38% bei ASC-US bzw. 40–50 vs.
19% bei LSIL; [15]). Die Bedeutung von
p16INK4a in der Zytologie hat vor allem
auch durch die Kombination mit dem
Nachweis des Proliferationsmarker Ki-67
(Dual-Stain-Verfahren, CINtec® PLUS,
Roche mtm laboratories, Heidelberg)
zugenommen. In der EEMAPS-Studie
(ähnlicher Ansatz wie PALMS) konnte
gezeigt werden, dass durch diese Kombination die Spezifität für CIN 2+ nochmals deutlich zunimmt (81% bei ASC-US
Zusammenfassung · Abstract
bzw. 68% bei LSIL). In einer zweiten Studie in Wolfsburg an Frauen mit unauffälliger Zytologie, doch positivem HR-HPVTest zeigte das Dual-Staining eine Sensitivität für CIN 2+ von 92% bei einer Spezifität von 82% [16].
HPV L1
Der Status einer HR-HPV Infektion lässt
sich auch mithilfe der verschiedenen Virusproteine beurteilen. Das Genom aller
HR-HPV besteht aus sechs frühen („early“) Genen E1−2 und E4–7, die eine Rolle bei der viralen Genexpression und -replikation spielen sowie aus zwei späten
(„late“) Genen L1 und 2, die wichtig für
die Bildung der Virushülle sind (Übersicht
in [17]). L1 oder E4 werden typischerweise während der reproduktiven Phase der
Virusinfektion in ausdifferenzierten Plattenepithelzellen gebildet (Übersicht in [13,
18]). L1, das wichtigste HPV-Hüllprotein
lässt sich ähnlich wie p16INK4a immuncytochemisch nachweisen (cytoactiv®, cytoimmun diagnostics, Pirmasens) und ist
beispielweise nur sehr selten bei hochgradigen Dysplasien nachweisbar (. Abb. 4),
findet sich jedoch häufig bei leichtgradigen Läsionen (. Abb. 5, [18]). Dementsprechend kommt es bei CIN 1 und 2 mit
nachweisbarem L1 häufiger zu einer Spontanremission als bei nicht nachweisbarem
L1 [18].
In einer jüngst veröffentlichten europäischen multizentrischen Studie [19] an
über 900 Frauen mit HR-HPV positiven
niedrig- und mittelgradigen Dysplasien
zeigte sich ebenfalls ein hochsignifikanter
Unterschied: L1-negative CIN 1 und 2 verschlechterten sich in 84% zu einer CIN 3
während L1-positive Patientinnen nur in
20% eine CIN 3 entwickelten. Durch eine
Triage von CIN 1 und 2 mittels L1-Bestimmung können auf der einen Seite Frauen
mit erhöhtem Progressionsrisiko identifiziert werden, die einer engeren Nachbeobachtung und eventuell einer früheren
Therapie bedürfen. Auf der anderen Seite kann womöglich eine Übertherapie von
weniger aggressiven CIN 1 und 2 verhindert werden.
Der Stellenwert des L1-Nachweises in
der Screeningsituation ist gering, denn ein
positiver L1-Test schließt eine hochgradige Läsion nicht aus [13].
Gynäkologe 2013 · [jvn]:[afp]–[alp] DOI 10.1007/s00129-012-3130-6
© Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013
M. Jentschke · P. Soergel · P. Hillemanns
Neue Biomarker in der Prävention des Zervixkarzinoms
Zusammenfassung
Die Zervixkarzinomfrüherkennungsuntersuchung hat sich während der vergangenen
Jahrzehnte bewährt und hat dazu beigetragen, die Inzidenz der invasiven Erkrankung in
den westlichen Ländern deutlich zu senken.
In der jüngeren Vergangenheit hat es einige Innovationen in diesem Bereich gegeben,
welche die Betreuung von Frauen mit auffälligen Screeningbefunden erleichtern können.
Vor allem bei geringergradigen Veränderungen (Pap IIw, Pap IIID, CIN 1 oder HPV-Nachweis bei unauffälliger Zytologie), deren Verlauf bisher nur durch serielle Untersuchungen beurteilt werden konnte, lässt sich durch
verschiedene Biomarker direkt zum Zeitpunkt der Erstdiagnose der klinische Verlauf
abschätzen. Biomarker, die mit einem erhöh-
ten Risiko für einen Progress geringradiger
Dysplasien einhergehen, sind u. a. die HPVGenotypen 16 und 18 oder der immunzytochemische Marker p16INK4a/Ki-67. Der Nachweis von HPV L1 hingegen bedeutet eher ein
niedrigeres Progressionsrisiko. Ein Biomarker, der möglicherweise in Zukunft eine Rolle
spielen wird, ist der Nachweis von Hypermethylierungen der Wirtszell-DNA und der HPVDNA, die mit einem erhöhten Risiko einhergehen. In der Routine spielt dieses Verfahren
noch keine Rolle.
Schlüsselwörter
Humane Papillomaviren · Genotypisierung ·
Zytologie · Zervikale intraepitheliale
Neoplasie · Maligne Tumoren
New biomarkers for prevention of cervical cancer
Abstract
The cervical cancer screening has helped to
reduce the incidence of this invasive disease
in western countries over the last decade. In
the recent past there have been several innovations that can improve the management
of women with suspicious screening results.
Especially in the case of low grade dysplasia, several biomarkers can help to assess the
oncogenic potential of preinvasive lesions
at the time of the first diagnosis. Biomarkers
that correlate with a higher oncogenic potential are human papillomavirus (HPV) genotypes 16 and 18 or the immunocytochemi-
DNA-Methylierung
Die Methylierung von DNA-Abschnitten ist ein wichtiger Bestandteil der epigenetisch gesteuerten Expression und Abschaltung von Genen oder der strukturellen Integrität des Genoms (Übersicht in
[13]). Die Methylierung findet meist an
Cytosin-Guanin-Basenpaaren statt, die
durch die Phosphodiesterbrücke verbunden sind (CpG-Dinukleotide). Die normale Methylierung spielt eine wichtige Rolle in der normalen menschlichen
Entwicklung, eine Fehlregulierung kann
schwerwiegende Folgen haben, z. B. eine
maligne Transformation von Zellen. Diese Vorgänge finden auch in HPV-infizierten Epithelzellen statt. Dort können HPV-
cal marker p16INK4a/Ki 67. However, HPV L1
can also be found in lesions with lower oncogenic potential. Another technique that may
be relevant in the future is hypermethylation
of host cell DNA or HPV DNA which is also a
marker for a higher oncogenic potential. This
procedure is not yet incorporated into routine practice.
Keywords
Human papillomavirus · Genotyping ·
Cytology · Cervical intraepithelial neoplasia ·
Malignant tumors
induzierte DNA-Methylierungen die Abschaltung verschiedener Tumorsupressorgene bewirken und so eine maligne Entartung begünstigen. Diese Methylierungen
lassen sich mittels sehr sensitiver und spezifischer Verfahren, z. B. spezieller PCR,
bereits viele Jahre vor Entstehung eines
invasiven Zervixkarzinoms nachweisen.
Viele Gene wurde bereits auf diese Weise
untersucht und zeigten eine Assoziation
mit dem Zervixkarzinom. Insgesamt liefern die bisherigen Studien jedoch noch
kein einheitliches Bild.
Neben der DNA der infizierten Epithelzellen wurde auch die HPV-DNA auf
Methylierungen untersucht, vor allem
HPV-16-DNA. Mehrere Studien geben
Hinweise auf eine mögliche Assoziation
Der Gynäkologe 2013 | 3
Leitthema
Abb. 3 9 CIN 3 nach
immunhistochemischer Färbung von
p16INK4a. (Mit freundl.
Genehmigung: Dr. B.
Soudah, Institut für Pathologie, Medizinische
Hochschule Hannover)
größeren Studien bestätigen, wäre in Zukunft mit dem Nachweis von Hypermethylierungen im HPV-16-Genom möglicherweise eine Triage von Frauen mit auffälligen Screeningbefunden möglich.
Fazit für die Praxis
Abb. 4 8 Geringe immunzytochemische Anfärbung von HPV L1 bei hochgradiger Dysplasie. (Mit freundl. Genehmigung cytoimmun diagnostics, Pirmasens)
Abb. 5 8 Starke immunzytochemische Anfärbung von HPV L1 bei geringgradiger Dysplasie. (Mit freundl. Genehmigung cytoimmun diagnostics, Pirmasens)
zwischen Hypermethylierungen in den
L1-, L2-, E2- und E4-Regionen des HPV16-Genoms und hochgradiger CIN bzw.
invasivem Zervixkarzinom (Übersicht in
[13, 17]). Sollten sich diese Ergebnisse in
4 | Der Gynäkologe 2013
Für die Triage von Frauen mit auffälligen
Screeningbefunden in der Zervixkarzinomfrüherkennung, die nicht einer sofortigen Therapie bedürfen (Pap IIw, Pap
IIID, CIN 1 und 2), stehen zahlreiche Biomarker zur Verfügung, mit deren Hilfe Frauen mit erhöhtem Risiko für einen
Krankheitsprogress identifiziert werden
können. Daraus kann sich eine Entscheidungshilfe für die Indikationsstellung zur
Kolposkopie ergeben.
FHPV 16 birgt ein deutlich höheres Risiko als die übrigen HR-HPV-Typen;
mithilfe der HPV-Genotypisierung lassen sich HPV-16-Infektionen detektieren.
FDer immunzytochemische Nachweis
von p16INK4a und Ki-67 (Dual-Staining-Methode), der direkt an zytologischen Abstrichen erfolgen kann,
geht ebenfalls mit einem erhöhten Risiko einher.
FDas HPV-Hüllprotein L1, das sich
ebenfalls immunzytochemisch nachweisen lässt, findet sich vor allem
in Läsionen mit niedrigerem Risiko;
Frauen mit höherem Progressionsrisiko sind also L1-negativ.
FNoch in der Studienphase befindet sich der Nachweis von Methylierung der Wirtszell-DNA und der HPVDNA; dies könnte künftig eine wei-
tere Möglichkeit sein, Frauen mit erhöhtem Risiko zu identifizieren.
FDer Stellenwert aller genannten Verfahren für die Zervixkarzinomfrüherkennung wird ausführlich untersucht
im Rahmen der Erstellung der S3Leitlinie „Prävention des Zervixkarzinoms“ (http://www.awmf.org/leitlinien/detail/anmeldung/1/ll/015-027OL.
html; [20]), mit deren Veröffentlichung 2014 zu rechnen ist.
Korrespondenzadresse
Dr. M. Jentschke
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe,
Medizinische Hochschule Hannover OE 6410
Carl-Neuberg-Str. 1, 30625 Hannover
[email protected]
Danksagung. Wir danken Herrn Dr. B. Soudah vom
Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover, der uns . Abb. 3 freundlicherweise zur Verfügung gestellt hat.
Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor
weist für sich und seine Koautoren auf folgende Beziehung/en hin: P. Hillemanns gibt folgende Interessenskonflikte an: Vortragshonorare von Abbott, Qiagen,
Roche. P. Soergel gibt keine Konflikte an. M. Jentschke
hat Vortragshonorar und Reisekostenerstattung erhalten von Abbott, Wiesbaden.
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