785-Zur Verbesserung der Prognose des Pankreaskarzinoms ist ein

Zur Verbesserung der Prognose des Pankreaskarzinoms ist ein
Paradigmenwechsel notwendig
Das Pankreaskarzinom ist die vierhäufigste zum Tode führende Krebserkrankung. Da die
Symptome meistens erst im Spätstadium auftreten, wird die Erkrankung erst in einem
fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert. Die mittlere Überlebenszeit beträgt nur 2 bis 5
Monate. Trotz der Verbesserung der Diagnostik und der operativen Mortalität hat sich an
der 5-Jahres-Überlebensrate in den letzten 20 Jahren nichts geändert. Das mediane
Überleben für Patienten, die R0 reseziert werden, beträgt etwa 2 Jahre mit einem 5Jahresüberleben von 15 bis 20 %. Die schlechte Prognose nach Resektion liegt an der
bereits erfolgten Metastasierung bei nahezu allen Patienten.
Die chirurgische Resektion ist mit Ausnahme der w enigen heilbaren
Patienten mit einer palliativen Tumorreduktion gleich zu setzen. Im
fortgeschrittenen Krankheitsstadium ist Gemcitabine seit 1996 die
Standardtherapie mit einem mittleren Überleben von etw a 6
Monaten. Gemcitabine ist damit 5-FU geringfügig überlegen.
Verschiedenen Kombinationen von Gemcitabine und zytotoxische
Substanzen zeigten in Phase I und II vielversprechende Aktivität,
w iesen aber in nachfolgenden Phase III-Studien keine Vorteile
gegenüber alleiniger Gemcitabine-Gabe auf. Einige w enige
Kombinationen führten zu einer Verbesserung von Responseraten
und progressionsfreier Überlebenszeit, die sich jedoch nicht in eine
statistisch signifikante Gesamtüberlebenszeit übersetzen ließen.
Verschiedene neue zielgerichtet w irkende Substanzen zeigten in
Kombination keinen Benefit. Die einzige Ausnahme in den letzten 14
Jahren w ar Erlotinib, ein kleinmolekularer Inhibitor der EGFRezeptor Tyrosinkinase, mit einer geringen Verbesserung im Prof. Dr. med. Roland M.
Überleben gegenüber alleiniger Gemcitabine-Gabe.
Schmid Quelle: Deutsche
Krebsgesellschaft
Diese außerordentlich schlechte Bilanz macht einen Paradigmenw echsel notw endig. Die
komplexe Biologie des Pankreaskarzinoms macht es unw ahrscheinlich, dass neue
Therapieansätze mit den bisher verfolgten Strategien gefunden w erden.
1. Obw ohl unser W issen um die genetischen Ereignisse bei der Entstehung des
Pankreaskarzinoms in den letzten Jahren enorm zugenommen hat, w ird die Komplexität
der molekularen Zusammenhänge, die die Aggressivität des Pankreaskarzinoms
ausmachen, bislang nicht verstanden. Das Verständnis des Wechselspiels zw ischen
Schlüsselsignalw egen in Tumor und Stroma und dessen Bedeutung für die Initiation,
Progression und Tumoraufrechterhaltung ist unzureichend.
2. Die Entdeckung von Tumorstammzellen beim Pankreaskarzinom unterstreicht die
Heterogenität der Tumorzellpopulation. Nur Tumorstammzellen besitzen die Kapazität zur
Selbsterneuerung und können damit langfristig Tumorw achstum aufrechterhalten.
Tumorstammzellen zeichnen sich durch Resistenz gegenüber Standardtherapien aus,
eine mögliche Ursache für häufige Rezidive traditioneller Therapieverfahren. Daher
müssen neue zielgerichtete Therapiestrategien gegen Tumorstammzellen gerichtet sein.
Beim Pankreaskarzinom scheint der Hedgehog (Hh) Signalw eg in Tumorstammzellen
aktiviert zu sein. Die Kombination aus Hemmung des Hh-Signalw egs und
Standardchemotherapie reduziert Tumorinvasion und Metastasierung. Daraus ergeben
sich mögliche Zielstrukturen für neue effektive Therapieansätze.
3. In den letzten Jahren w urden genetisch definierte Mausmodelle entw ickelt, die die
humane
Erkrankung
klinisch, histopathologisch und
molekular beeindruckend
w iderspiegeln. Die Wertigkeit dieser Modellsysteme könnte für die präklinische
Validierung neuer Sustanzentw icklungen den bislang verw endeten transplantierten
Tumorzellenmodellen deutlich überlegen sein. So hemmt Gemcitabine Tumorw achstum in
verschiedenen transplantierten Pankreaskarzinommodellen, nicht jedoch in einem
genetisch definierten Pankreaskarzinommodell, das der W irksamkeit der Substanz bei
Patienten mit Pankreaskarzinom entspricht. Ursache der Therapieresistenz ist die geringe
Tumorperfusion und damit eine reduzierte Medikamentenaufnahme in den Tumor
aufgrund eines dysfunktionalen Gefäßsystems in den Mausmodellen entsprechend der
humanen Erkrankung.
4. Die VEGF- und VEGF-Rezeptor-inhibierende Therapie in Kombination mit Chemotherapie,
die für verschiedene solide Tumoren Eingang in die klinische Routine gefunden, ist für das
Pankreaskarzinom unw irksam. Mögliche Ursache ist die ausgeprägte desmoplastische
Reaktion. Der in den Pankreaskarzinomzellen aktivierte Hedgehoc-Signalw eg vermittelt
die Signale an das Stroma. Die Gabe eines synthetischen Hh-Inhibitor (IPI-926) bew irkt
eine Reduktion des Tumor-Stromas, eine Verbesserung der Tumorperfusion und dadurch
ein vermehrte Akkumulation von Gemcitabine-Metabolite in Pankreastumoren genetisch
definierter Mausmodelle. Diese neuen Daten zeigen Zielstrukturen für eine effektive antiStromatherapie auf.
5. Surrogat-Parameter, die einen Anti-Tumor-Effekt vorhersagen sind bislang für das
Pankreaskarzinom nicht bekannt. Ebenso w ie neue Therapiekonzepte in genetisch
definierten Mausmodellen erarbeitet w erden können, ist zu erw arten, dass in diesen
Modellen Prädiktoren für Therapie-Response bzw . Therapie-Resistenz erarbeitet w erden
können.
6. Aufgrund der Hypovaskularisierung und dysfunktionale Gefäßarchitektur und damit der
limitierten Aufnahme von Medikamenten in die Tumorzellen ist der Gew inn von
Biopsiematerial im Erkrankungsverlauf für klinische Studien von großer W ichtigkeit. Dies
erlaubt individuelle Informationen zu molekuaren Ereignissen im Tumor des jew eiligen
Patienten unter Therapie.
7. Durch die molekulare Analyse von Tumorvorstufen w ird es möglich sein, präventive
Therapieansätze für das Pankreaskarzinom zu entw ickeln. Dies ist von besonderer
Bedeutung für Angehörige von Pankreaskarzinomfamilien.
Aktualisiert Donnerstag, 25. Februar 2010
Schmid 1817 Mal gelesen
Autor: Statement Prof. Dr. med. Roland M.
Schließen