Neue Behandlungsoption für die Palliativtherapie des

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Ramucirumab
Neue Behandlungsoption für die Palliativtherapie des
Magenkarzinoms in der Zweitlinie
Die Behandlungsmöglichkeiten bei Magenkrebs hängen vom Tumorstadium und Patientenwunsch ab [3]. Da Magenkrebs im Frühstadium bei bis zu 80% der Patienten nur wenige
Symptome verursacht [3], wird der Tumor oft
erst dann festgestellt, wenn die Erkrankung
bereits fortgeschritten ist. Bei Patienten mit
lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem,
nicht resektablem Magenkarzinom ist neben
der Therapie mit Trastuzumab bei Her2-neu
positivem Magenkarzinom (in Kombination
mit Platin und Fluoropyrimidin) eine Polychemotherapie zurzeit die einzige verfügbare
Option für die Erstlinienbehandlung [3–5]. Im
Fall einer Tumorprogression, die im Verlauf
dieser palliativ intendierten Therapie fast
immer eintritt, sollte bei Patienten in gutem
Allgemeinzustand eine Zweitlinienchemotherapie begonnen werden [3].
Ramucirumab in Monotherapie
®Lilly
Onkologie
Abb. 1. Adenokarzinom des Magens nach Behandlung: Kapillargefäß (rotbraun) umgeben von noch lebenden Tumorzellen (grün) und nekrotischen Zonen
(graublau) mit bereits abgestorbenen Krebszellen.
EU-Zulassung für Ramucirumab
Mit der europaweiten Zulassung von Ramucirumab (CYRAMZA®) steht nun eine zielgerichtete Immuntherapie zur Verfügung: Der
monoklonale Immunglobulin IgG1-Antikörper kann sowohl allein als auch in Kombination mit Paclitaxel für die Zweitlinientherapie
von Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs eingesetzt werden.
Ausschlaggebend für die Zulassungsentscheidung der Europäischen Kommission vom
19.12.2014 waren die Daten aus den beiden
randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten Phase-III-Studien RAINBOW
[1] und REGARD [2]. In diesen konnte gezeigt werden, dass Patienten von einer Zweitlinientherapie mit Ramucirumab plus Paclitaxel oder Ramucirumab Monotherapie durch
eine signifikante Prognoseverbesserung profitieren können [1, 2].
Tab. 1. REGARD-Studie: Tumorregression in Abhängigkeit von der Therapie; modifiziert nach [2]
a
Ramucirumab
(n = 238)
Placebo
(n = 117)
p-Wert
1 (< 1%)
7 (3%)
0
3 (3%)
–
–
108 (45%)
24 (21%)
–
Progression
78 (33%)
63 (54%)
–
Nicht ermittelbar
44 (18%)
27 (23%)
–
Gesamtansprechen
Komplette Remission
Partielle Remission
Stabile Erkrankung
Ansprechrate
Krankheitskontrollrate*
8 (3%)
3 (3%)
116 (49%)
27 (23%)
0,76
< 0,0001
*Quote der Patienten mit vollständigem Ansprechen, Teilansprechen oder Stabilisierung der Erkrankung.
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In der internationalen multizentrischen Studie REGARD wurde geprüft, ob Patienten
mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des
Magens oder des gastroösophagealen Übergangs von einer Monotherapie mit Ramucirumab plus bestmöglicher supportiver Therapie (BSC = Best Supportive Care) einen
Überlebensvorteil erfahren können [2]. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie
war das Versagen einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Kombinationstherapie in
der Erstlinie.
Die 355 Studienteilnehmer erhielten im Verhältnis 2:1 randomisiert entweder Ramucirumab (8 mg/kg Körpergewicht intravenös
(i.v.) alle 2 Wochen; n = 238) oder Placebo
(n = 117), jeweils plus BSC. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS), zu
den sekundären Endpunkten zählten unter
anderem das progressionsfreie Überleben
(PFS), die Gesamtansprechrate (ORR) und die
Sicherheit.
Signifikanter Überlebensvorteil
Unter der Behandlung mit Ramucirumab plus
BSC verlängerte sich die Dauer des OS im
Vergleich zu Placebo plus BSC allein signifikant (5,2 vs. 3,8 Monate; Hazard Ratio (HR)
0,776; 95%-Konfidenzintervall (KI) 0,603–
0,998; p = 0,0473). Dieser Überlebensvorteil
blieb auch nach Überprüfung wichtiger prognostischer Faktoren wie dem PerformanceStatus, der Lokalisierung des Primärtumors
oder dem Vorliegen von Peritonealmetastasen
unverändert erhalten (multivariable HR 0,774;
95%-KI 0,605–0,991; p = 0,042).
Das PFS war im Ramucirumab-Arm im Vergleich zu Placebo signifikant länger bzw. das
Risiko für eine Krankheitsprogression oder
den Tod um mehr als die Hälfte niedriger (2,1
vs. 1,3 Monate; HR 0,483; 95%-KI 0,376–
0,620; p < 0,0001). Die Krankheitskontrollrate (komplette und partielle Remissionen und
Krankheitsstabilisierung) erreichte unter der
Therapie mit dem Angiogenesehemmer 49%
und unter Placebo 23% (p < 0,0001; Tab. 1).
Mit 4,2 Monaten überstieg zudem die mediane Dauer der Krankheitskontrolle in der Ramucirumab-Gruppe die der Placebo-Gruppe
mit 2,9 Monaten signifikant (p = 0,036).
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Am 19.12.2014 hat die Europäische Kommission Ramucirumab (CYRAMZA®) in Kombination mit Paclitaxel für die Zweitlinientherapie bei erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder
des gastroösophagealen Übergangs zugelassen. Gleichzeitig wurde dem Angiogenesehemmer in dieser Indikation als Monotherapie die
Zulassung für Patienten erteilt, für die eine
Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet ist. Damit steht für die Palliativtherapie
in der Zweitlinie nun erstmals eine zugelassene
Antikörpertherapie zur Verfügung. Für die Zulassungsentscheidung relevant waren die Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden
und placebokontrollierten Phase-III-Studien
RAINBOW und REGARD, die für die Ramucirumab-haltige Therapie einen signifikanten
Überlebensvorteil belegen konnten [1, 2].
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Behandlungserfolg auch in der
Kombination mit Paclitaxel
In die internationale Multizentrenstudie
RAINBOW wurden 665 Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens
oder des gastroösophagealen Übergangs eingeschlossen, deren Erkrankung während einer
Erstlinientherapie oder innerhalb von 4 Monaten nach einer Erstlinientherapie mit einer
Platinverbindung plus Fluorpyrimidin mit
oder ohne Anthrazyklin fortgeschritten war
[1]. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder alle 4 Wochen eine Therapie mit Ramucirumab (8 mg/kg
Körpergewicht i.v. an den Tagen 1 und 15)
plus Paclitaxel (80 mg/m2 i.v. an den Tagen 1,
8 und 15; n = 330) oder wurden mit Paclitaxel
in der genannten Dosierung plus Placebo behandelt (n = 335).
Unter Ramucirumab/Paclitaxel wurde im
Vergleich zu Placebo/Paclitaxel eine signifikante Verlängerung des OS (9,6 vs. 7,4
Monate; HR 0,807; 95%-KI 0,678–0,962;
p = 0,017) erzielt. Eine signifikante Verlängerung wurde unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Kontrollgruppe auch
Gesamtansprechen
Ramucirumab plus
Paclitaxel (n = 330)
Komplette Remission
Partielle Remission
Stabile Erkrankung
Progression
Nicht ermittelbar oder nicht bestimmt
beim PFS erzielt (4,4 vs. 2,9 Monate; HR
0,635; 95%-KI 0,536–0,752; p < 0,0001).
Hohe Krankheitskontrollrate
Zudem erreichten unter Ramucirumab/
Paclitaxel signifikant mehr Patienten eine
Krankheitskontrolle als unter Placebo/Paclitaxel (n = 264 (80%) vs. n = 213 (64%);
p < 0,0001). Die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie war unter Ramucirumab/Paclitaxel mit 4,4 Monaten länger als
unter Placebo/Paclitaxel mit 2,8 Monaten.
Schließlich wurde im Ramucirumab/Paclitaxel-Arm bei 92 von 330 Patienten (28%)
eine signifikant bessere objektive Ansprechrate (komplette plus partielle Remissionen)
als im Placebo/Paclitaxel-Arm bei 54 von
335 Patienten (16%; p = 0,0001; Tab. 2)
erreicht.
Die Lebensqualität der Patienten wurde alle
6 Wochen mithilfe der standardisierten Fragebögen EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of
Cancer Quality-of-Life Questionnaire) und
EQ-5D-3L (EuroQoL five-dimension, threelevel health status questionnaire) erfasst und
erwies sich in beiden Studienarmen als vergleichbar [1].
Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 und
4 traten im Ramucirumab-Arm häufiger
auf als unter Placebo, darunter Neutropenie
(41 vs. 19%) und Leukopenie (17 vs. 7%).
RAINBOW ist die bislang größte Studie
für die Zweitlinientherapie des fortgeschrit-
1 (< 1%)
53 (16%)
159 (47%)
83 (25%)
39 (12%)
tenen Magenkarzinoms und zugleich die
erste Studie, die einen Überlebensvorteil mit
einem Anti-VEGFR-2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2)-Antikörper in
Kombination mit einer Chemotherapie zeigen konnte.
Fazit
• Beide Therapieregime sind für die palliative Zweitlinientherapie eine geeignete
neue Behandlungsoption.
• REGARD und RAINBOW bestätigen
den VEGFR-2-Signalweg als wichtiges
therapeutisches Angriffsziel bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom
des Magens oder des gastroösophagealen
Übergangs.
• Sowohl eine Ramucirumab-Monotherapie
als auch die Kombinationstherapie aus Ramucirumab und Paclitaxel können das OS
signifikant verlängern, was für Patienten
mit fortgeschrittenem Magenkarzinom von
großer klinischer Relevanz ist.
Dr. Dorothea Fricke, Magdeburg
Literatur
1
2
3
4
5
6
7
8
Wilke H et al.: Lancet Oncol 2014;15:1224–1235.
Fuchs CS et al.: Lancet 2014;383:31–39.
Moehler M et al.: Z Gastroenterol 2011;49:461–531.
Van Cutsem E et al.: Eur J Cancer 2008;44:182–194.
Okines A et al.: Ann Oncol 2010;21(suppl 5): v50–
v54.
Olsson AK et al.: Nat Rev Mol Cell Biol 2006;7:
359–371.
Spratlin J: Curr Oncol Rep 2011;13:97–102.
Shibuya M: BMB Rep 2008;41:278–286.
Impressum
Ramucirumab, ein anti-angiogener Wirkstoff
Ramucirumab ist ein humaner, monoklonaler Immunglobulin IgG1-Antikörper, der sich spezifisch gegen die extrazelluläre Domäne des VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)Rezeptors 2 richtet [6, 7].
Erhöhte VEGF-Spiegel sind in verschiedenen Tumoren mit einer schlechteren Prognose und
mit einer Chemotherapieresistenz assoziiert [7].
Für die Tumorangiogenese sind insbesondere die VEGF-Rezeptoren 1 und 2 relevant, der
VEGF-Rezeptor 2 gilt als wichtigster Mediator sowohl der physiologischen als auch der pathologischen Angiogenese [7, 8]. Durch seine Stimulierung werden darüber hinaus weitere
Faktoren gefördert, die das Tumorwachstum und die Metastasierung begünstigen [6]. Mit
der Hemmung der VEGF-Achse durch antiangiogene Wirkstoffe wie Ramucirumab soll eine
Rückbildung des Tumors erreicht werden.
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2 (< 1%)
90 (27%)
172 (52%)
43 (13%)
23 (7%)
Placebo plus
Paclitaxel (n = 335)
Ramucirumab
Neue Behandlungsoption für die
Palliativtherapie des Magenkarzinoms in
der Zweitlinie
PharmaForum in
ONCOLOGY RESEARCH AND TREATMENT 38 l 1–2 l 15
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Unerwünschte Ereignisse kamen in beiden
Behandlungsgruppen insgesamt ähnlich
häufig vor (94 vs. 88%), mit Ausnahme der
Hypertonie, die unter der Ramucirumab-Therapie öfter auftrat (16 vs. 8% unter Placebo).
Schwere Nebenwirkungen (Grad t 3) kamen
bei 57% der Patienten im Ramucirumab-Arm
und 58% der Patienten im Placebo-Arm vor.
REGARD ist die erste Phase-III-Studie, in
der bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom nach dem Versagen einer Kombinationschemotherapie in der Erstlinie eine
OS- und PFS-Verlängerung mit einem biologischen Wirkstoff in Monotherapie erreicht
werden konnte [2].
Tab. 2. RAINBOW-Studie: Gesamtansprechen; modifiziert nach [1]
DERAM00044
Vergleichsweise gut verträgliche
Therapie